Toxina Botulínica
Dr. Jefferson Becker
Programa de Educação Continuada do Serviço
de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS
Módulos IV e V
Definição:
• Toxina botulínica é composta por proteínas
produzidas pela bactéria anaeróbia Clostridium
botulinum;
• É a mais potente toxina conhecida;
• A bactéria C. botulinum produz sete diferentes
subtipos de toxina.
Subtipos:
• Sorotipos existentes: A, B, C, D, E, F e G
 Botulismo: A, B, E e F
 Uso clínico: A e B
 Uso clínico experimental: C, E e F
• Todas as neurotoxinas inibem a liberação de
acetilcolina na fenda sináptica, porém agem
em proteínas intracelulares distintas, exibindo
efeitos com duração e potencias diferentes.
Histórico:
Histórico:
• Os registros mais antigos sobre botulismo datam da
Idade Média e do Império Romano;
• 1817: Kerner descreve que o botulismo é atribuído a
ingestão da toxina botulínica e sugere que a mesma
pode ser utilizada no tratamento de certas patologias;
• 1870: Müller introduz o termo “botulismo”;
• 1895: van Ermengem isola o Bacillus botulinus;
• 1920: Sommer tenta, pela primeira vez, purificar a
toxina tipo A;
Histórico:
• 2.ª Guerra Mundial: Identificado os subtipos B, C, D e
E;
• 1949: Burgen, Dickens e Zatman demonstram que a
toxina tipo A bloqueia a liberação de acetilcolina na
junção neuromuscular;
• 1950: Brooks sugere aplicação clínica da toxina em
músculos hiperativos;
• 1973: Scott inicia pesquisa em animais;
• 1977: Scott injeta o primeiro paciente com estrabismo;
Histórico:
• 1980: Scott publica o primeiro ensaio clínico sobre a
utilização da toxina botulínica em pacientes estrábicos;
• 1984: FDA aprova o uso da toxina A em casos
oftalmológicos (Oculinum ®);
• 1989: FDA aprova uso em casos neurológicos (Botox®);
• 1991: Liberação da droga no Reino Unido (Dysport®);
• 2001: Licenciado uso da toxina B nos EUA e na Europa
(NeuroBloc/MYOBLOC®).
Estrutura:
As toxinas são polipeptídeos de cadeia dupla
(cadeias leve e pesada) ligadas por uma ponte
dissulfídrica:
- Cadeia pesada: porções carboxiterminal e
aminoterminal
- Cadeia leve
Estrutura:
Mecanismos de Ação:
Cadeia pesada:
Porção carboxiterminal:
- ligação pré-sináptica seletiva e irreversível;
- receptores específicos (sialoglicoproteínas) para
cada subtipo;
Porção aminoterminal:
- internalização com gasto de energia
Mecanismos de Ação:
Ligação
Mecanismos de Ação:
Endocitose Ativa
Mecanismos de Ação:
Cadeia leve:
- quebra da ponte dissulfídrica com liberação
da cadeia leve para o citosol;
- bloqueio da liberação de acetilcolina (ação
protease zinco-dependente):
SNAP-25: subtipos A, D, E
VAMP: subtipos B, D, F, G
Sintaxina: subtipo C
Mecanismos de Ação:
Bloqueio Neuromuscular
Mecanismos de Ação:
Rebrotamento Axonal
de Paiva A, et al. Proceedings of the National Academy of Science USA 1999; 96: 3200-3205
Mecanismos de Ação:
Efeitos Pré-sinápticos:
- bloqueia a liberação de Ach ( 50-63%);
- estimula o rebrotamento neuronal e a formação de
novas junções neuromusculares.
Efeitos Pós-sinápticos:
- diminui a quantidade de enzimas do metabolismo
energético muscular;
- induz atrofia e alterações musculares reversíveis.
Mecanismos de Ação:
Efeitos Autonômicos:
- bloqueio das fibras pré-gangliônicas;
- bloqueio de algumas fibras pós-ganglionares
simpáticas e de todas as parassimpáticas.
Outros possíveis efeitos:
- modificação da aferência periférica, resultando em
uma reorganização central secundária;
- inibição das fibras intrafusais “”.
Indicações:
Distonias Focais: blefaroespasmo, distonia cervical,
cãibra do escrivão, disfonia espasmódica, distonia
oromandibular, distonia axial;
Tremores: distônico da cabeça, essencial, palatal;
Espasmo hemifacial
Espasticidade
Oftalmológica: estrabismo, paralisia do VI nervo
craniano, nistagmo, ptose palpebral;
Indicações:
Desordens secretórias: hiperidrose focal, sialorréia,
hiperlacrimação;
Urológicas: dissinergia detrusor-esfíncter, bexiga
hiperrefléxica, vaginismo;
Gastrointestinal: fissura anal, acalásia, constipação,
anismo, disfunção do esfíncter de Oddi;
Dor: cefaléia, dor miofascial, fibromialgia;
Outras: tics, bruxismo, mioquimia.
Indicações:
Indicações
Primeira escolha:
blefaroespasmo
cãibra do escrivão
disfonia espasmódica
Segunda escolha:
distonia cervical (?)
espasmo hemifacial (?)
espasticidade
Experimental:
hiperidrose / sialorréia
cefaléia tensional
dor miofascial
Contraindicações:
• Gestantes;
• Distúrbios da coagulação ou em uso de drogas
anticoagulantes;
• Patologias neuromusculares com déficit de
força (miopatias, doenças do neurônio motor
ou da placa mioneural).
Fármacos disponíveis:
TOXINA TIPO A
• Botox® 100 m.u.
• Dysport® 500 m.u.
• Prosigne® 100 m.u.
TOXINA TIPO B:
• NeuroBloc/MYOBLOC® 2.500, 5.000 e 10.000 m.u.
Custos:
Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53S57.
- Grupo 1: apenas fisioterapia; Grupo 2: baclofeno +
fisioterapia; Grupo 3: toxina botulínica + fisioterapia;
- Custo anual:
 grupo 1: DM 25.596,00
 grupo 2: DM 24.378,00 (- DM 1.218,00)
 grupo 3: DM 27.097,00 (+ DM 1.501,00)
Custos:
Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53S57.
Custos:
Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53S57.
- Custo necessário para melhorar 1 ponto na escala
modificada de Ashworth:
 grupo 1: DM 495.267,00 (~10x)
 grupo 2: DM 136.067,00 (~3x)
 grupo 3: DM 50.344,00
Custos:
Houltram J et al. Eur J Neurol 2001, 8(suppl 5): S194S202.
- Grupo 1: toxina botulínica; Grupo 2: uso de órteses
seriadas;
- Custo direto anual:
 grupo 1: $AUD 595,00 (+ $AUD 160,00) e
$AUD 1045,00 (+ $AUD 175,00)
 grupo 2: $AUD 435,00 e $AUD 870,00
Custos:
Houltram J et al. Eur J Neurol 2001, 8(suppl 5): S194S202.
- Maior aderência e satisfação com o uso da toxina
botulínica;
- Custo adicionais não incluídos na análise:
 maior necessidade de visitas no grupo “órtese”:
até 4 a mais;
 custo da viagem até centro terciário;
 lucros cessantes.
Espasticidades:
• O grau de resposta independe da etiologia;
• Contraturas fixas e quadro de espasticidade
generalizada severa limitam a resposta ao
tratamento.
Tratamento para
Espasticidade:
Objetivos: manter ou recuperar amplitude de
movimento, com o intuito de prevenir ou reduzir
contratura e maximizar a mobilidade funcional.
• Fisioterapia
• Órteses seriadas
• Medicação oral
• Baclofeno intratecal (“bomba de baclofeno”)
• Cirurgia: ortopédica, rizotomia dorsal seletiva
• Bloqueio neuromuscular: toxina botulínica, fenol
Rodda J & Graham HK. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):98-108
Gormley ME et al. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):127-135
Flett PJ et al. J Paediatr Child Health 1999;35:71-77
Tratamento para
Espasticidade:
Baker R et al. Dev Med Child Neurol 2002, 44: 666675
N = 125
Grupos: Placebo (n=31), Dysport® 10U/Kg (n=36),
Dysport® 20U/Kg (n=28), Dysport® 30U/Kg (n=30)
Seguimento: reavaliação 4 e 16 sem. após aplicação
Avaliação: goniometria, GMFM, resposta subjetiva
(pais) e reações adversas
Conclusões: melhora significativa com duração até 16
semanas e com poucos efeitos colaterais (2-3%)
Tratamento para
Espasticidade:
Flett PJ et al. J Paediatr Child Health 1999;35:71-77
N = 20
Grupos: Botox® 4-8U/Kg e órteses seriadas
Avaliação: Ashworth modificado, goniometria, GMFM,
Physical Rating Scale, Global Score Scale, análise de
vídeo, Escala de satisfação paterna no 2.°, 4.° e 6.°
meses após aplicação
Conclusões: resposta similar, porém com maior
satisfação e preferência no grupo da Toxina Botulínica.
Toxina botulínica:
Indicação: resposta
inadequada ao
tratamento clínico conservador (diazepam,
dantrolene, baclofeno e tizanidina);
Fisioterapia
associado ou
removíveis.
simultânea é essencial,
não ao uso de órteses
Toxina Botulínica:
Objetivos:
- auxiliar a atingir ou manter desenvolvimento motor
apropriado;
- evitar contraturas fixas e torções ósseas;
- facilitar cuidados;
- aliviar dor;
- melhorar a postura;
- recuperar e/ou manter função;
- melhorar resposta ao tratamento cirúrgico.
Seleção dos músculos:
• A seleção inicial dos músculos é baseado em achados
clínicos e, eventualmente, pela eletromiografia.
• Critérios de seleção:
- músculos dolorosos e/ou hipertrofiados;
- análise biomecânica da postura e do movimento;
- pesquisa da musculatura agonista;
- limitações e distonia em espelho;
- registro eletromiográfico.
Seleção dos músculos:
Seleção dos músculos:
Seleção dos músculos:
Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:234-238
Seleção dos músculos:
Padrões comuns de espasticidade nos
Membros Inferiores:
– Eqüinismo (com ou sem inversão)
– Flexão dos dedos
– Extensão do hálux
– Hiperadução do quadril
– Espasmos flexores proximais (dolorosos)
Seleção dos músculos:
Espasticidade: MEMBROS INFERIORES
Seleção dos músculos:
Espasticidade: pé caído (hemiplegia tipo 1)
- muito raro;
- não apresenta espasticidade nem contraturas;
- tratamento proposto:
 órtese “tornozelo-pé”
 toxina botulínica: NÃO
 cirurgia ortopédica: NÃO
Seleção dos músculos:
Espasticidade: eqüinismo verdadeiro
Seleção dos músculos:
Espasticidade: eqüinismo verdadeiro
- padrão mais comum em crianças hemiplégicas;
- tratamento proposto:
 órtese “tornozelo-pé”
 toxina botulínica: gastrocnêmio e sóleo
 cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de
Aquiles apenas se houver contratura fixa
 Tratamento de escolha: toxina botulínica com ou
sem uso associado de órtese.
Seleção dos músculos:
Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho
projetado” (hemiplegia tipo 3)
- Tratamento proposto:
 órteses visando manter a integridade do sistema
“flexão-plantar extensão-joelho”
 toxina botulínica: gastrocnêmio, sóleo e ísquios
 cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de
Aquiles e dos tendões dos ísquios, combinado com
técnicas de transferência muscular.
Seleção dos músculos:
Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho
projetado” + rotação da pelve + flexão, adução e
rotação interna do quadril (hemiplegia tipo 4)
Seleção dos músculos:
Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho
projetado” + rotação da pelve + flexão, adução e
rotação interna do quadril (hemiplegia tipo 4)
- Tratamento proposto:
 órteses (“flexão-plantar extensão-joelho”)
 toxina botulínica:
gastrocnêmio, sóleo, ísquios,
adutores e flexores do quadril
 cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de
Aquiles e dos tendões dos ísquios, adutores do quadril e do
ílio-psoas, combinado com osteotomia para rotação interna.
Seleção dos músculos:
Espasticidade: MEMBROS INFERIORES
Seleção dos músculos:
Espasticidade: eqüinismo aparente
Seleção dos músculos:
Espasticidade: eqüinismo aparente
- Tratamento proposto:
• órteses ( “flexão-plantar extensão-joelho”)
• toxina botulínica: ísquios e ílio-psoas;
NÃO injetar gastrocnêmio e sóleo
• cirurgia ortopédica: procedimento extenso,
visando resolver todos os encurtamentos e
deformidades ósseas.
Seleção dos músculos:
• Espasticidade: “crouch gait”
Rodda J & Graham HK. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):98-108
Seleção dos músculos:
Espasticidade: “crouch gait”
- principal causa de “crouch gait”: iatrogenia
- tratamento difícil
- Tratamento proposto:
• órteses ( “flexão-plantar extensão-joelho”)
• toxina botulínica: ísquios e ílio-psoas
• cirurgia ortopédica: procedimento extenso,
visando resolver todos os encurtamentos,
deformidades ósseas e instabilidades articulares.
Seleção dos músculos:
Padrões comuns de espasticidade nos
Membros Superiores:
– Adução do ombro
– Flexão do cotovelo, punho e dedos
– Pronação do antebraço
– “Fisting”
– Polegar incluso
Seleção dos músculos:
Espasticidade: MEMBROS SUPERIORES
Yang TF et al. Am J Phys Med Rehabil 2003;82:284-289
Fehlings D et al. J Pediatr 2000;137:331-337
Doses:
Doses a serem utilizadas vão depender da
musculatura e da formulação selecionadas:
• tamanho do músculo
• droga escolhida:
- Botox ® e Prosigne ®: até 400 m.u.
- Dysport ®: até 1.200 m.u.
- Myobloc/NeuroBloc ®: até 15.000 m.u.
Aplicação:
Direta
Guiada por eletromiografia ou por estimulação
elétrica:
- seleção dos músculos
- aplicação da toxina botulínica
Van Gerpen JA, et al. Muscle Nerve 23:1752-1756, 2000
Comella CL. et al. Neurology 42:878-882, 1992
Wissel J. et al. In: Handbook of botulinum toxin treatment, 1995
Eletromiografia: aplicação
Vantagens:
• identificação mais correta dos músculos a
serem injetados;
• melhora a resposta à aplicação da toxina;
• auxilia a diminuir a quantidade de toxina
utilizada.
Comella CL. et al. Neurology 42:878-882, 1992
Brans JWM. Et al. J Neurol 242:529-534, 1995
Reações Adversas:
•
•
•
•
•
•
•
Fraqueza excessiva
Disfagia
Sintomas gripais
Diplopia
Reações alérgicas
Fadiga muscular
Prurido generalizado
•
•
•
•
•
Hematoma
Dor local
Boca seca (toxina tipo-B)
Amiotrofia neurálgica
Disfunção do controle
esfincteriano vesical
• Botulismo
Reações adversas:
- são observadas entre 5 e 17% das aplicações;
- em geral, leves ou moderadas;
- relacionadas a dose total aplicada;
- reações mais comuns: fraqueza excessiva, dor,
fadiga, febre, “rash” cutâneo, incontinência
urinária;
- rarissimamente, os pacientes desistem de novas
aplicações em decorrência dessas reações.
Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:234-238
Mohamed AK et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:791-792
Reações adversas:
Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:234-238
Indução de Anticorpos:
A presença de anticorpos não significa, necessariamente,
a perda da eficácia da droga;
Pacientes resistentes a uma formulação podem não ser
resistentes as demais;
Estratégias:
- aumento do intervalo entre as doses
- uso de menor dose possível
- evitar doses de reforço
 Preferível obter menor resposta que induzir resistência!
Indução de Anticorpos:
Teste do extensor curto dos dedos
Toxina Botulínica: