Asma não eosinofílica
Luiz Eduardo Mendes Campos
Ambulatório de Pneumologia
Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG
Asma e os diferentes fenótipos
Clínica
Etiologia
Função Pulmonar
Asma leve
Asma alérgica (IgE)
Asma moderada
Asma não alérgica
Asma com OFA
reversível
Asma com OCFA
Asma grave
Asma quase fatal
Asma da infância
Asma do adolescente
Asma do adulto
Asma do idoso
Asma do
obeso
Asma do
Fumante
Asma
ocupacional
Asma /co-morbidades
RNS
RGE
Disfunção laríngea
gravidez
S. de hiperventilação
Patologia
Asma eosinofílica
Asma não eosinofílica
Asma neutrofílica
Asma leucotrienos (+)
Asma leucotrienos (-)
Asma com
remodelamento
Asma não eosinofílica
Qual a prevalência?
1- 5-10%
2- 10-20%
3- 20-30%
4- 40-50%
Nem toda asma é eosinofílica
Asma leve
(n=51)
Asma grave
(n=56)
Sem usar CI
CI (~1650mcg)
eos. ≤1%
eos. >1%
eos. ≤1,9%
eos. >1,9%
N=15
(29%)
N=36
(71%)
N=33
(59%)
N=23
(41%)
Godon et al; ERJ 2002
Gibson et al; Chest 2001
Asma não eosinofílica:
asmático fumante
Asma leve
não fumante
Asma leve
fumante
Sadio
não fumante
Sadio
fumante
Neut 106/ml 3,2
(0,8-7)
9,1*
(6,9-17,8)
3,0
(0,5-9,3)
3,6
(1,4-9,8)
Eos %
3,6*
(0,8-6,3)
0,4
(0-1)
0
(0-0)
0
(0-2)
IL-8 pg/ml
660
(486-1045)
945*
(701-2482)
561
(78-1090)
1310†
(770-3300)
ECP g/L
129
(35-604)
93
(45-309)
18
(12-48)
70
(50-90)
* Asmático fumante vs não fumante
† Sadio fumante vs não fumante
Chalmers et al; Chest 2001
Inflamação na asma grave
Neutrófilos (%)
MPO (mg/ml)
controle
Leve
Mod.
Grave
IL-8 (mg/ml)
controle
Leve
Mod. Grave
Asma grave
↑ Neut; IL-8; MPO
controle
leve
Mod Grave
Jatakanon et al; AJRCCM 1999
Asma não eosinofílica:
infecção virótica (resfriado comum)
Parâmetro
Fase aguda
(d4)
Convalescença
(d21)
Neutrófilo
Eosinófilo
IL-8
ECP
Escarro induzido
Pizzichini et al; AJRCCM 1998
Crise quase fatal: neutrofilia e
eosinofilia Qiu et al; Thorax 2007
80
70
n/mm2
60
neutrófilo
eosinófilo
epitélio
Sub-epitélio
50
40
30
20
10
0
epitélio
Sub-epitélio
Crise quase fatal
Asma estável
Nem toda asma é eosinofílica (adultos)
Autor
N
Turner et al 1995
34
Pizzichini et al 1996
Grupo de asma
estudado
% eos
Pto de corte
% Asma
Não Eos.
Leve
4
53
19
Estável
2
42
Pavord et al 1999
23
26
Leve
Gravidade variável
3
3
49
12
Jatakanon et al 1999
55
Gravidade variável
2
40
Lemière et al 1999
6
Gravidade variável
2
67
Berlyne et al 1999
84
Gravidade variável
2
48
De la Fuente et al 1999
38
Gravidade variável
2
66
Wenzel et al 1999
34
Grave córtico-dep.
Biópsia
brônquica
41
Wark et al 2000
32
Gravidade variável
2,75
66
Gibson et al 2001
56
Gravidade variável
2
59
Ottonelli et al 2001
26
Estável em CI
2
38
Fahy et al 2001
56
Mod-grave
2
41
Nem toda asma é eosinofílica (adultos)
Autor
N
Grootendorst et al 1999
20
Mod-grave
2
53
Kips et al 2000
60
Moderada
2,5%
54
Leve-moderada
2
48
Grave
2
32
% eos
Pto de corte
% asma
não eos.
Green et al 2002
259
Green et al 2002
74
Grupo de asma
estudado
% eos
% asma não
Pto de corte eosinofílica
Crianças
Autor
N
Grupo estudado
Gibson et al 1998
162
56
23
População geral
Sintomas < 2 sem.
HRB
2,5
73
59
38
Wilson et al 2000
36
Gravidade variável
2
81
Gibson et al 2001
19
Sibilos nos últimos 12m
2,5
55
Nem toda exacerbação é eosinofílica
Autor
N
Exacerbções
estudadas
% eos
Pto de corte
% Exac.
Não eos.
Fahy et al 1995
18
Crise grave
2
50
Gibson et al1999
37
Crise grave em
crianças
2,5
12
Ordoñez et al 2000
10
Crise quase fatal
aspirado traqueal
2
30
Jayaram et al 2006
117
Gravidade variável
3
70
Sintomáticos usando CI
Asma
eosinofílica
50%
Sintomáticos sem CI
Asma
eosinofílica
25%
Asma não eosinofílica
2- Quais as características
clínicas e inflamatórias?
Existem dados clínicos sugestivos?
Dois fenótipos inflamatórios
56 pacientes com asma em uso de CI em altas doses
(m= ~1650 g/d)
Variável
Asma
eosinofílica
( n=23)
Asma não
eosinofílica
(n=33)
Controle
(n=8)
p
Eos. (%)
8 (5-24)†*
1,0 (0,5-1,9)*‡
0,5 (0,1-1,7)
0,0001
Neut (%)
14 (9-52)
64 (37-76)*‡
34 (23-55)
0,0001
ECP (ng/ml)
2665†*
1081*
110
0,001
IL-8 (ng/ml)
9,6 (6-37)†*
45 (11-90)*‡
3,5 (2,1-4,2)
0,0001
* Grupo de asma vs controle
† ‡ entre grupos de asma
Gibson et al; Chest 2001
Dois fenótipos inflamatórios
Características clínicas: grupos homogêneos
Variável
Asma eosinofílica
(n=23)
Asma não eosinofílica
(n=33)
Idade (anos)
47,7
46,6
Atopia (%)
Ex-fumante (%)
83*
61
58
45
VEF1 (%)
71
74
6,5
2,9
1626
7,4
2,2
694
PD20 ml
Despertar/ 2sem
Dose CI (g/d)
* p=0,04
Gibson et al; Chest 2001
Asma grave- eosinofílica e não eosinofílica
Sally Wenzel et al. AJRCCM 1999
150
1- Cort. oral > 6m /1a
e/ou
2- CI >1000mcg/d
Critérios
menores
+ 2 critérios menores
≥ 1 Visita a SE/a
Sintomas diários
≥ 3 cursos cort./a
VEF1< 80%,...
fibrobroncoscopia
P<0,05
P<0,05
EG2+ /mm2
Critérios
maiores
Asma Grave
(n=34)
100
50
P<0,05
0
Normal Leve Mod.
Eos(-) Eos(+)
Grave
11
mastócito
linfócito
Espessamento M. basal
Asma grave
↑ eos; mast; linf.
↑ esp.M.basal
↓ eos; linf; mast;
↓ Esp. M. basal
MESMA MORBIDADE
Asma grave- eosinofílica e não eosinofílica:
Remodelamento
Eos(+)
Eos(-)
Normal
neutrófilo
Sally Wenzel et al. AJRCCM 1999
Asma grave- eosinofílica e não eosinofílica
Sally Wenzel et al. AJRCCM 1999
Características clínicas
Característica
Asma eos. (+)
n=20
34 ± 3
Asma eos (-)
n=14
28 ± 3
0,22
M/F
8/12
7/7
0,68
Duração da
asma (a)
19 ±3
22 ±3
0,51
Dose de pred.
(mg/d)
29 ±5
27 ±4
0,81
12
1
0,004
Idade (a)
História de
entubação
p
Asma não eosinofílica
3- Como definir e qual a
fisiopatologia?
Como definir asma não
eosinofílica?
Asma eosinofílica
Asma não eosinofílica
paucigranulocítica
Eos. > 1,9%
Eos. ≤ 1,9%
Neut. ≤ 61%
neutrofílica
Neut.
> 61%
critérios
▪Asma definida:
□ pac. sem tratamento
□ pac. em uso de CI mas não bem
controlado
▪2 exames de EI
▪Excluir DPOC, bronquiect.
Asma-fisiopatologia clássica
Exacerbações
Hiperreatividade
brônquica
Th2- Mast
GATA3 - IL-5
Inflamação eosinofílica
Remodelamento
Sintomas
tosse- dispnéia-chieira
peito apertado
Imunidade inata na asma
neutrofílica
TLR
receptores Toll-like
Endotoxina- LPS- Vírus
Partículas- poluentes
TLR
FNT-
CD14
MAC
IL-1β
FNk-B
IL-8
NEUT
Imunidade inata na asma
neutrofílica
Controle
n=13
Caract. Clínicas*
• Idade
• Duração da asma
• Sexo
• Atopia
• Tabagismo
• VEF1; VEF1/CVF
• Dose CI
* Sem diferenças
entre os 3 grupos de
asma
Asma
n=49
Asma eosinofílica
eos. > 1%; n=26
Asma paucigranulocítica
eos. <1% e neut. <61%
n=16
Asma neutrofílica
neut. > 61%; n=7
Bronquiectasia
n=9
Imunidade Inata
(EI)
• Receptores
TLR2; TLR4; CD14
• Citocinas inflam.
IL-8; IL-1
• Endotoxina
Simpson et al; Thorax 2007
Imunidade inata na asma
neutrofílica
CD14 RNAm
TLR2 mRNA x 10-2
Receptores
Neut. Eos.
Neut. Eos. Pauci Bronq Cont
Asma
Pauci Bronq Cont
Asma
Simpson et al; Thorax 2007
Imunidade inata na asma
neutrofílica
Neut. Eos. Pauci
Asma
Bronq Contr
IL-1β RNAm x 10-1
TNF- RNAm x 10-2
Citocinas pró-inflamatórias
Neut. Eos. Pauci Bronq Contr
Asma
Simpson et al; Thorax 2007
Imunidade inata na asma
neutrofílica
Endotoxina
IL-8 mRNA x 10-1
Endotoxina U/ml
IL-8
Neut. Eos. Pauci Bronq Cont
Asma
Neut.
Eos. Pauci
Bronq
Contr
Asma
Simpson et al; Thorax 2007
Asma não eosinofílica
4- Como é a resposta ao
CI?
(n=254)
Eos ≥ 2%
Neut <65%
Eos < 1,9%
Neut >65%
N=194
N=60
N=38
N=25
Budesonida
400mcg bid/2 meses
Green et al; Thorax 2002
PC20 Metacol. (mg/ml)
Asma leve-moderada (VEF1=87%)
2,0
neut
eos
1,5
1,0
0,5
0
-0,5
0,2
0,1
VEF1 (l)
Asma neutrofílica: menor
resposta do CI
Resposta após
Budesonida
0
-0,1
-0,2
14
Asma grave não eosinofílica: menor dose de
corticóide inalatórioGreen et al; Lancet 2002
Asma grave
n=74
Eos.(EI)
< 1% = ↓CI
1-3% = ↔CI
>3% = ↑CI
BTS
Clinica-FP
↓ exacerbações
graves (p=0,01)
↓ HRB (p=0,015)
Dose final de CI:
~1700g nos 2
grupos
Asma Não Eosinofílica
(<1,9%)
n=24
Eos.
BTS
CI dose inicial
1930 mcg
CI dose inicial
1680 mcg
CI dose final
699 mcg
CI dose final
2144 mcg
• Exacerbações (p=0,47)
• HRB (p=0,20)
Redução da dose de CI sem
comprometer o controle
Asma não eosinofílica: conclusões
Prevalência
• Asma sem usar CI: 25%
• Asma em uso de CI: 40-50%
Principais grupos
• Asmático fumante
• Asma grave
Características Clínicas
• Asma não eos. = asma eos.
• Asma não eos.= menor
número de crise quase fatal
Resposta ao CI
• Asma ocupacional
• Menor resposta na asma
neutrofílica
• Exacerbações infecciosas
• Menor dose de CI
Fisiopatologia
• Imunidade inata na asma
neutrofílica
Opções de tratamento ??
• Macrolídeos? Anti-TNF-?