Doenças hereditárias dos metabolismos da frutose e galactose; Rui Fontes
Doenças hereditárias dos metabolismos da frutose e galactose
Metabolismo da frutose e Intolerância Hereditária à Frutose
Nos mamíferos, a síntese endógena de frutose só tem relevância nos indivíduos do sexo masculino
porque é nas vesículas seminais que há síntese de frutose a partir da glicose (via ação sequenciada da redútase
das aldoses e da desidrogénase do sorbitol).
A importância da frutose advém, sobretudo, do seu papel como nutriente e existe uma via metabólica
específica para a sua conversão no organismo. Esta via metabólica inclui 3 enzimas: a cínase da frutose, a
aldolase B e a cínase do gliceraldeído. Estas enzimas catalisam sequencialmente a fosforilação da frutose em
frutose-1-fosfato (cínase da frutose), a cisão da frutose-1-fosfato em dihidroxiacetona-fosfato e gliceraldeído
(aldolase B) e a fosforilação do gliceraldeído em gliceraldeído-3-fosfato (cínase do gliceraldeído) e só existem
no fígado, rim e intestino. O fígado é, devido ao seu volume, o principal órgão do metabolismo normal da
frutose. Na sua via metabólica específica, a frutose acaba por se converter em duas trioses-fosfato
(gliceraldeído-3-fosfato e dihidroxiacetona-fosfato) que são intermediários quer da glicólise, quer da
gliconeogénese.
As diversas hexocínases que, de forma eficaz, catalisam a fosforilação da glicose no carbono 6 têm,
normalmente, um papel menor no metabolismo da frutose. Ou seja, a maior parte da frutose converte-se em
frutose-1-fosfato e não em frutose-6-fosfato. A exceção ocorre quando há défice de cínase de frutose: neste
caso, 90% da frutose é metabolizada por fosforilação da frutose a frutose-6-fosfato sendo que, embora a
condição se designe por frutosúria essencial, apenas 10% da frutose ingerida é perdida na urina.
Os destinos dos metabolitos derivados da frutose (as trioses-fosfato acima referidas) são,
essencialmente, a formação de glicose e glicogénio (via ação de enzimas da gliconeogénese e da glicogénese)
ou a sua conversão em lactato ou acetil-CoA (e a posterior oxidação desta ou a sua conversão em ácidos
gordos).
A ingestão oral de frutose não está, nos indivíduos normais, associada a sintomas de intoxicação.
A infusão intravenosa de frutose era uma prática corrente há algumas décadas e às vezes observavamse sintomas agudos consequentes a essas infusões nomeadamente vómitos, dor abdominal e sudação causada
por hipoglicemia. Esses sintomas são, pelo menos em parte, uma consequência de alterações da concentração
intracelular de metabolitos induzidos pela entrada rápida de frutose e sua fosforilação nos hepatócitos, células
tubulares renais e enterócitos. A fosforilação da frutose leva à subida da concentração intrahepatocitária de
frutose-1-fosfato: a atividade normal da aldólase B é menor que a da cínase da frutose o que explica esta
acumulação da frutose-1-fosfato.
Quando a concentração intracelular de frutose-1-fosfato aumenta, o fosfato das células que existe,
maioritariamente, ligado ao ATP e na forma de fosfato inorgânico (Pi), passa a estar “sequestrado” por ligação
à frutose, na forma de frutose-1-fosfato. A descida da concentração de ATP leva a aumento na concentração
de Mg2+ livre: este ião está normalmente ligado ao ATP e, quando a concentração de ATP desce, a
concentração do ião Mg2+ livre (não ligado) aumenta. A sequência de eventos que ocorre aquando da infusão
intravenosa de frutose é complexa e, a par da diminuição das concentrações de Pi e de ATP, assim como da
subida de concentração de Mg2+ nos hepatócitos ocorrem fenómenos de transporte transmembranar que
provocam variações nas concentrações plasmáticas do Pi e do Mg2+ que são paralelas às que ocorrem nos
hepatócitos. Como consequência da diminuição intracelular do Pi também ocorre aumento da síntese de
urato: uma enzima envolvida na conversão de ATP e outros nucleotídeos de adenina em urato (a desamínase
do AMP) é inibida pelo Pi e, consequentemente, fica ativada quando a concentração de Pi desce.
Se, como acontece aquando da ingestão de frutose por via oral, a entrada de frutose nos hepatócitos
ocorre mais lentamente, a concentração intracelular de frutose-1-fosfato aumenta, mas de forma muito menos
marcada. A concentração de frutose-1-fosfato mantém-se num nível baixo porque rapidamente se converte em
compostos não fosforilados como o lactato, o CO2, a glicose e o glicogénio. Nestas circunstâncias não há
modificação apreciável nas concentrações de ATP, Pi ou Mg2+.
A Intolerância Hereditária à Frutose (HFI) é causada por mutações no gene da aldólase B que
provocam diminuição marcada da atividade aldolítica da enzima relativamente à frutose-1-fosfato.
Curiosamente, a atividade aldolítica sobre a frutose-1,6-bisfosfato (ou a inversa: a de síntese deste composto a
partir de gliceraldeído-3-fosfato e de dihidroxiacetona-fosfato) não está deficiente nos indivíduos com HFI.
Aparentemente, a aldolase A é suficiente para manter as atividades aldolíticas pertinentes da glicólise e da
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gliconeogénese. Por isso, os indivíduos com HFI suportam de forma normal o jejum prolongado. A injeção
intravenosa de frutose provoca efeitos semelhantes nos doentes com défice de aldolase B (HFI) e nos
indivíduos normais, mas o efeito é muitíssimo mais prolongado no caso dos doentes com HFI. Como resposta
à frutose, as concentrações intracelulares de ATP, de Pi e de frutose-1-fosfato mantêm-se alteradas durante
horas nos doentes com HFI enquanto nos controles sem doença estas modificações só eram observadas
durante alguns minutos (cerca de 20).
Quando ingerem frutose ou sacarose, os doentes com HFI têm episódios agudos de dor abdominal e
vómitos e também pode haver hipoglicemia. Presume-se que na origem destes sintomas e da hipoglicemia
estejam as alterações nas concentrações intracelulares de frutose-1-fosfato, de Pi e de ATP já referidas. No
caso da hipoglicemia podem estar envolvidas quer o aumento da concentração intracelular de frutose-1fosfato, quer a diminuição da concentração de Pi. O Pi e a frutose-1-fosfato são, respetivamente, um substrato
e um inibidor da fosforílase do glicogénio, uma enzima chave no processo de conversão do glicogénio em
glicose. Além disso a frutose-1-fosfato também é inibidor competitivo da aldólase o que pode prejudicar a
gliconeogénese. Assim, a ocorrência de episódios agudos de hipoglicemia nos doentes com HFI aquando da
ingestão de frutose serão causados por diminuição quer da glicogenólise quer da gliconeogénese. A frutose-1fosfato também inibe a cínase da frutose: isto explica que, após a ingestão de frutose, a subida da
concentração de frutose no plasma seja mais marcada nos doentes com HFI que nos indivíduos normais e
possa ocorrer frutosúria (perda de frutose na urina).
A ocorrência desta sintomatologia só aparece após o desmame, quando é introduzida a sacarose (que
origina frutose na digestão) e a fruta na dieta dos bebés.
Se a frutose não for retirada da dieta, os episódios repetidos de crise aguda podem levar a que surjam
lesões no fígado (cirrose hepática) e nos túbulos renais (incapacidade de reabsorver substâncias) que podem,
por vezes, acabar na morte do doente.
Felizmente, muitos doentes com HFI, mesmo na ausência de aconselhamento, acabam por ter aversão
a alimentos doces. A terapêutica consiste exatamente numa dieta sem frutose (e sacarose) e é eficaz
impedindo a evolução para as lesões crónicas que poem em risco a vida.
A doença é autossómica recessiva e, atualmente, o diagnóstico é feito usando técnicas que identificam
mutações no gene da aldólase B. No ano de 2012 estavam descritas 56 mutações diferentes que provocavam
defeitos na atividade da aldólase B.
Estima-se que a incidência da HFI seja de cerca de 1/20000 nascimentos.
Metabolismo da galactose e galactosemia clássica
A galactose e a N-acetil-galactosamina são, a par com a glicose e outras oses (como a manose, por
exemplo) um importante constituinte dos glicolipídeos, das glicoproteínas e dos proteoglicanos.
A UDP-galactose (e a UDP-N-acetilgalactosamina) é a substância dadora de galactose (ou de Nacetilgalactosamina) na síntese de glicoproteínas, proteoglicanos, glicolipídeos e lactose (na mama da mulher
que amamenta). Os resíduos de galactose e de N-acetilgalactosamina presentes na UDP-galactose e na UDPN-acetilgalactosamina são sintetizados endogenamente a partir da glicose.
No processo de síntese de glicolipídeos, glicoproteínas e proteoglicanos que contêm resíduos de
galactose intervêm galactosil-transférases em que o dador de galactose é a UDP-galactose. Após o nascimento
de um bebé produz-se na mama da mãe uma proteína (lactalbumina) que se liga à galactosil-transférase e que
lhe modifica a especificidade: o substrato aceitador passa a ser a glicose e começa a formar-se lactose.
A síntese de UDP-galactose (e de N-acetil-galactosamina) a partir de glicose, a contínua síntese de
glicoproteínas, proteoglicanos e glicolipídeos assim como a contínua hidrólise destas substâncias nos
lisossomas explica a formação endógena de galactose livre (cerca de 1 a 2 g/dia). A síntese de UDPgalactose a partir de glicose envolve a conversão de glicose em glicose-1-fosfato (ação sequenciada de
hexocínases e da fosfoglicomútase), a formação de UDP-glicose (ação da pirofosforílase da UDP-glicose) e,
por último, a isomerização deste composto a UDP-galactose (ação da epimérase da UDP-glicose). A via de
síntese da UDP-N-acetil-galactosamina tem alguns aspetos comuns mas, neste caso, ocorre consumo de
glutamina (na conversão de frutose-6-fosfato em glicosamina-6-fosfato) e de acetil-CoA (na conversão de
glicosamina-6-fosfato em N-acetil-glicosamina-6-fosfato); as outras reações são semelhantes às apontadas
acima para o caso da síntese da síntese de UDP-galactose. A hidrólise lisossómica dos compostos que contêm
resíduos de N-acetil-galactosamina também gera galactose porque a N-acetil-galactosamina gera galactose por
ação de hidrólases.
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O destino metabólico da galactose, quer a que é produzida endogenamente nos lisossomas, quer a que
é ingerida (na forma de lactose), é o de contribuir, como substrato, para a formação endógena de glicose e
glicogénio. As enzimas que permitem a conversão da galactose em glicose-1-fosfato e, por essa via, em
glicogénio (ou a sua conversão em lactato e/ou em CO2) existem em todos os tecidos, mas são mais ativas no
fígado. A conversão da galactose em glicose-1-fosfato envolve a ação da cínase da galactose (a galactose é
fosforilada no carbono 1), a ação da uridiltransférase da galactose-1-fosfato (transferência de uridilato do
UDP-glicose para a galactose-1-fosfato com formação de UDP-galactose e glicose-1-fosfato) e isomerização
da UDP-galactose a UDP-glicose por ação de epimérase da UDP-glicose. O resíduo de galactose presente na
UDP-galactose formada por ação da uridiltransférase da galactose-1-fosfato provém da galactose enquanto o
resíduo de glicose da glicose-1-fosfato formada pela ação da mesma enzima provém da UDP-glicose. No
entanto, há que ter em conta que os derivados UDP-açúcar se interconvertem por ação da epimérase e que, por
isso, a UDP-glicose se pode formar a partir da UDP-galactose. A glicose-1-fosfato pode converter-se em
glicose-6-fosfato por ação da fosfoglicomútase. Assim, nos tecidos onde existe glicose-6-fosfátase, a galactose
pode converter-se em glicose e aumentar a glicemia. Por outro lado, a glicose-1-fosfato pode converter-se em
UDP-glicose e um dos papéis metabólicos deste intermediário do metabolismo é servir de substrato na síntese
de glicogénio.
Quando há défice de atividade de uma das 3 enzimas envolvidas na conversão da galactose em
glicose-1-fosfato (cínase da galactose, uridiltransférase da galactose-1-fosfato e epimérase) há aumento da
galactose no plasma (galactosemias) que se agrava sempre que o indivíduo bebe leite. A forma mais grave e
mais conhecida é o défice de uridiltransférase da galactose-1-fosfato também designada de galactosemia
clássica. A galactosemia clássica é uma doença autossómica recessiva estando descritas quase duas centenas
distintas no gene da uridiltransférase da galactose-1-fosfato. Algumas dessas mutações não provocam
diminuição marcada da atividade do produto (a enzima) e podem adequadamente serem designadas de
polimorfismos, mas a maior parte são causadoras de doença. A incidência da galactosemia é de cerca de
1/50000 nascimentos. Atualmente, o diagnóstico é feito usando técnicas que identificam mutações no gene da
uridiltransférase da galactose-1-fosfato.
Podemos dividir a sintomatologia associada a esta doença hereditária em 3 grupos: (i) crise tóxica
neonatal que ocorre no bebé doente que começa a ingerir leite (e lactose), (ii) cataratas, e (iii) alterações que
persistem ao longo da vida.
(i) A patogenia dos sinais e sintomas agudos (“crise tóxica neonatal”: vómitos, recusa alimentar,
diarreia, letargia, insuficiência hepática, falência tubular renal e, eventualmente, sepsis e morte) é
desconhecida. A crise tóxica neonatal é provocada pela ingestão de leite (o único alimento normalmente
ingerido pelo bebé) e trata-se eficazmente quando o leite normal é substituído por preparações comerciais
isentas de lactose (e, obviamente, galactose). Seria lógico pensar que, o défice de uridiltransférase da
galactose-1-fosfato levaria à acumulação de galactose-1-fosfato e que, à semelhança do que acontece na HFI,
esta acumulação provocaria depleção de ATP e alterações semelhantes às relatadas para aquela doença.
Contudo os estudos feitos em modelos animais não confirmam a teoria1. O aparecimento de galactose e da
galactitol na urina (causadas pela acumulação de galactose nas células e no plasma) poderão ajudar a suspeitar
de galactosemia.
(ii) As cataratas (opacificação do cristalino) são uma consequência da conversão da galactose em
galactitol. O seu desenvolvimento é prevenido pela dieta isenta de galactose. Admite-se que as cataratas sejam
provocadas pelo galactitol formado por redução (dependente do NADPH) da galactose por ação da redútase
das aldoses2. O galactitol acumula-se no cristalino e, tendo efeito osmótico, provoca entrada de água que, em
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No défice de uridiltransférase de galactose-1-fosfato o que é distintivo é a acumulação de galactose-1-fosfato nas
células. Pensou-se por isso que na origem, quer do quadro tóxico agudo (que pode por em causa a vida do bebé), quer nas
alterações permanentes que caracterizam os doentes que sobrevivem, estaria a acumulação de galactose-1-fosfato no
fígado e noutros tecidos. Essa ideia ainda não está descartada, mas foi posta em dúvida quando foi possível obter um
ratinho transgénico com défice da enzima em causa: surpreendentemente não era doente e só manifestou sinais e
sintomas quando se transfetou cumulativamente com o gene da redútase das aldoses que no ratinho é muito pouco ativa.
Pelo menos no caso do ratinho, para haver doença é preciso acumular conjuntamente galactitol e galactose-1-fosfato.
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Na galactosemia por défice de cínase da galactose há acumulação de galactose e galactitol mas o único sinal clínico
comum é a ocorrência de cataratas. Assim a ideia de que a produção de galactitol está na patogenia das cataratas está
razoavelmente assente.
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excesso, romperia a estrutura do cristalino. Outra possibilidade é que o aumento de consumo de NADPH leve
à diminuição do glutatião (GSH) e a stress oxidativo com lesões no cristalino.
(iii) As alterações que persistem ao longo da vida (alterações da fala, baixo QI, disfunção ovárica nas
mulheres) são independentes da terapêutica e as suas causas são ainda desconhecidas. No entanto demonstrouse que nos doentes com galactosemia existem alterações da glicosilação das glicoproteínas e dos glicolipídeos
e baixos níveis de fosfolipídeos contendo inositol (inositosídeos). É possível que na base destas alterações
esteja o aumento da concentração intracelular da galactose-1-fosfato. Mesmo quando se usam dietas restritivas
em galactose, a concentração de galactose-1-fosfato está sempre aumentada no citoplasma das células e a
galactose-1-fosfato tem ação inibidora nas galactosil-transférases (as enzimas chave do processo de
glicosilação) e também numa enzima (monofosfátase do inositol-1-fosfato) do metabolismo do inositol.
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