Volume 3
Número 12
08 de maio de 2005
GBETH Newsletter
de Tumores Hereditários
de Estudos
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s
Uma
o Bra
publicação
semanal do Grup
Publicação semanal
distribuída aos sócios
do Grupo Brasileiro de
Estudos de
Tumores Hereditários
Sede
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Acurácia dos Critérios de Bethesda
Revisados, Instabilidade de Microssatélite e Imunoistoquímica na Identificação
de Pacientes com Câncer Colorretal Hereditário sem Polipose
Benedito Mauro Rossi
Departamento de Cirurgia Pélvica – Hospital do Câncer A.C. Camargo
PIÑOL V, CASTELLS A, ANDREU M, CASTELLVÍ-BEL S, ALENDA C, LLOR X ET AL.
ACCURACY OF REVISED BETHESDA GUIDELINES, MICROSATELLITE INSTABILITY, AND
IMMUNOHISTOCHEMISTRY FOR THE IDENTIFICATION OF PACIENTES WITH HEREDITARY
NONPOLYPOSIS COLORECTAL CANCER.
JAMA 2005;293:1986-94.
Em 1991 o International Collaborative Group on HNPCC estabeleceu
critérios clínicos para diagnóstico do HNPCC, conhecidos como critérios de
Amsterdam. Estes critérios, no entanto, são muito restritivos, o que levou ao
estabelecimento dos critérios de Amsterdam II, que incluiu os tumores extracolônicos.
O uso dos critérios de Amsterdam atendeu a proposta original de fornecer
o diagnóstico clínico do HNPCC. No entanto, possuem sensibilidade limitada
quando aplicados para indicar o teste genético. Em 1996, em um workshop
do National Cancer Institute foram estabelecidos os critérios de Bethesda,
para a identificação de indivíduos que devem ser submetidos à investigação
molecular de defeitos no sistema de reparo de DNA. Mais recentemente, em
outro workshop os critérios de Bethesda foram revisados.
Este estudo tem como objetivo estabelecer a estratégia mais efetiva e
eficiente para a detecção de mutação nos genes MLH1 ou MLH2 em pacientes
com câncer colorretal.
MÉTODOS
Entre novembro de 2000 e outubro de 2001, todos os pacientes
Acurácia dos Critérios de Bethesa Revisados, MSI e IHQ na Identificação de Pacientes com HNPCC
diagnosticados com câncer colorretal de 25
hospitais da Espanha foram incluídos no estudo
EPICOLON. Dos 25 hospitais, 20 participar do
estudo de epidemiologia molecular. Amostras
tumorais de todos os indivíduos foram submetidas
à análise de instabilidade do microssatélite
BAT26 e a de expressão das proteínas MLH1
e MSH2 através da imunoistoquímica (IHQ).
Pacientes com instabilidade de microssatélites
e/ou perda da expressão de uma das proteínas
foram submetidos a seqüenciamento dos genes
MLH1 e MSH2.
As sensibilidade, especificidade e acurácia
geral da instabilidade de microssatélites, IHQ
e critérios de Bethesda foram calculados. Para
identificar parâmetros associados com a mutação
dos genes MLH1 e MSH2 foram realizadas
análise univariada e multivariada.
total, 22 pacientes (1,8%) preenchiam os critérios
de Amsterdam e 287 (23,5%) preenchiam pelo
menos um dos critérios de Bethesda.
Um total de 91 pacientes (7,4%) apresentava
alteração de reparo de DNA. Destes 83
tumores (6,8%) apresentavam instabilidade de
microssatélites e, 81 (6,6%) perda na expressão
de proteínas (60 casos com perda de MLH1 e 21
casos com perda de expressão de MSH2).
Mutação germinativa foi detectada em 11
pacientes (0,9% do total), sendo 7 pacientes com
mutação no MHS2, e 4 no MLH1.
Dos 11 casos com mutação germinativa,
4
preenchiam
critério
de
Amstedam;
10 preenchiam critério de Bethesda; 10
apresentavam instabilidade de microssatélite e
11 apresentavam ausência de expressão de uma
das duas proteínas.
A
RESULTADOS
Durante o período de estudo 1978 foram
diagnosticados com câncer colorretal. Destes
1222 pacientes foram incluídos no estudo. Do
2
performance
das
estratégias
para
identificação da mutação nos genes MLH1 e MSH2
estão apresentadas na Tabela 1.
Tabela 1 – Performance das estratégias para identificação da mutação nos genes MLH1 e MSH2.
Estratégia
Sensibilidade
Especificidade
Valor Preditivo
Positivo
Valor Preditivo
Negativo
Preenchimento dos critérios de Bethesda
90,9
Presença de MSI
90,9
77,1
3,5
99,9
90,9
12,2
99,9
Perda de expressão da proteína na IHQ
MSI + Perda de expressão da proteína
81,8
94,2
11,4
99,8
72,7
94,8
11,3
99,7
Presença de MSI
81,8
98,0
27,3
99,8
Perda de expressão da proteína na IHQ
81,8
98,2
29,0
99,8
MSI ou Perda de expressão da proteína
81,8
97,8
25,7
99,8
MSI + Perda de expressão da proteína
72,7
98,3
28,6
99,7
Preenchimento dos critérios de Bethesda e
Na análise multivariada a presença de
história familiar de câncer colorretal em um
parente de primeiro grau foi um fator preditor
independente da mutação nos genes MLH1 e
MSH2 (OR 3,6; IC 95% 1,05-12,7). Além disso, os
critérios de Bethesda revisados também foram
fator independente (OR 13,7; IC 95% 1,47-125).
Bethesda revisados constituem em abordagem
útil para a seleção de pacientes sob risco de
HNPCC. Nos pacientes que preenchem os
critérios, a utilização da a análise de instabilidade
de microssatélites e da perda da expressão das
proteínas são equivalentes em termos de custoefetividade.
Os autores concluem que os critérios de
GBETH Newsletter 2005; v 03 n 12