GBETH
Newsletter
Volume 05 Número 12 31 de maio de 2007
Mutações bialélicas em genes de reparo, uma possível
causa de neoplasias múltiplas na infância
GBETH Newsletter é uma
publicação semanal
distribuída aos sócios do
Grupo Brasileiro de
Estudos de
Tumores Hereditários
Sede
R José Getúlio, 579 cjs 42/43
Aclimação São Paulo - SP
CEP 01503-001
E-mail
[email protected]
Editores
Erika Maria M Santos
Ligia P Oliveira
Diretoria
Presidente
Benedito Mauro Rossi
Vice-Presidente
Erika Maria Monteiro Santos
Diretor Científico
Gilles Landman
Secretário Geral
Fábio de Oliveira Ferreira
Primeira Secretária
Ligia Petrolini de Oliveira
Tesoureiro
Wilson T Nakagawa
Wilson Toshihiko Nakagawa
Departamento de Cirurgia Pélvica
Hospital A.C. Camargo
A Síndrome de Lynch (SL) ou HNPCC (câncer colorretal hereditário
sem polipose) é responsável por cerca de 2% a 5% dos tumores colorretais.
Estes, juntamente com os adenocarcinomas de endométrio, são os
principais tumores que afetam estas famílias. Outros tumores, tais como os
de estômago, ovário, intestino delgado, tumores hepatobiliares, pâncreas,
pelve renal e ureter podem ocorrer em uma freqüência menor. Os tumores
incidem geralmente na quarta e quinta década de vida, sendo mais raros
fora desta faixa etária.
A SL é uma doença autossômica dominante que afeta os genes de reparo,
principalmente MLH1 e MSH2, mas também são encontradas mutações nos
genes MSH6, PMS1 e o PMS2.
A maioria dos pacientes herda um dos alelos mutados quando um dos
pais, heterozigoto, apresenta o defeito, portanto, na maioria dos casos o
indivíduo é heterozigoto para a alteração. Acredita-se que a mutação
homozigota em genes de reparo cause neoplasias em idade mais precoce,
já que os dois alelos são defeituosos ao nascimento. A mutação bialélica do
gene de reparo ocorre por homozigose do defeito ou por mutação composta,
ou seja duas mutações diferentes que afetam o mesmo gene de reparo em
cada um dos alelos. A maioria dos casos de mutação bialélica ocorre por
casamento consangüíneo em famílias com HNPCC.
Existem na literatura alguns casos descritos deste tipo de evento, sendo
em geral associados com tumores em idade precoce, a maioria tumores
próprios para a idade como os de SNC e os hematológicos e linfáticos, e
alguns relatos de tumores relacionados à SL. Um outro aspecto que é
Mutações bialélicas em genes de reparo
comum a esses pacientes é a associação com
características da neurofibromatose do tipo 1
(NF1), principalmente a presença de manchas
café com leite.
No estudo de Poley et al (2007) foi avaliado
um grupo de 2230 crianças tratadas no período
de 1982 a 2004 de tumor maligno em um grupo
de oncologia pediátrica e hematologia (n=2230),
e selecioou-se aquelas que apresentaram pelo
menos dois tumores diferentes no mesmo
indivíduo. Nesta condição foram detectadas
15 crianças. O material parafinado do tumor
e de tecido normal foi estudado através da
imunoistoquímica para os genes de reparo e
pesquisa de instabilidade de microssatélites.
Em alguns dos casos foi também realizado
seqüenciamento dos genes de reparo. Das 15
crianças estudadas foi detectada mutação em
genes de reparo em duas, e ambas se mostraram
com possibilidade de mutação bialélica.
A primeira criança era do sexo masculino,
e aos quatro anos apresentou dois tumores
sincrônicos: um tumor de Wilms e um
glioblastoma de SNC. Apresentava ainda
manchas café com leite distribuídas no corpo.
No estudo imunohistoquímico observou-se
a ausência da proteína MLH1 e do PMS2 nos
tumores, tanto no glioblastoma quanto no tumor
de Wilms. O estudo da mãe mostrou que a mesma
era portadora assintomática de mutação em gene
MLH1 (593delAG) e o pai também assintomático
portador da mutação em gene MLH1 (met35Asn).
Um tio paterno com história de CCR aos 42
anos de idade apresentava a mesma mutação
(met35Asn) e a criança comprovou-se que
apresentava mutação composta no gene MLH1
(593delAG e met35Asn).
O segundo caso, também uma criança do
sexo masculino de quatro anos apresentou
inicialmente com um LNH, e em seguida um
oligodendroglioma com seis anos. Também
apresentava manchas café com leite distribuídas
no corpo. A criança tinha um irmão que falecera
aos oito nos de idade com meduloblastoma, e
que também apresentava manchas café com
leite. Foi realizado estudo imunoistoquímico
dos tumores nos do SNC do paciente e do irmão
que mostraram instabilidade de microssatélites
e ausência de proteína MSH6 em ambos. Não foi
realizado estudo de seqüenciamento nos genes
de reparo neste caso.
Menko et al (2004) também relatou um
caso de homozigose: uma criança, filha de um
casamento consanguineo, aos 10 anos queixouse de diplopia e cefaléia em razão de um
oligodendroglioma. Aos 12 anos foi diagnosticado
com um adenocarcinoma do retossigmóide. Ao
exame físico apresentava lesões café-au-lait. Não
apresentava neurofibroma ou nódulos de Lisch.
A criança faleceu aos 12 anos após recorrência
do tumor cerebral. O avô materno do paciente
faleceu de câncer colorretal aos 47 anos. Não
foram relatados outros casos de câncer na
família. Após o empregado de DHPLC e MLPA
para detecção de mutações nos genes MLH1 e
MSH2, e DGGE para MSH6, verificou-se que o
paciente era homozigoto para a mutação c.3386_
3388delGTG no Exon 5 do gene MSH6. Ambos
os pais eram portadores da mutação. Além disso,
o paciente era homozigoto para uma mutação
neutra 984C>T no MSH2, mutação encontrada
em ambos os pais. O tumor retal apresentava
instabilidade de microssatélites.
A homozigose em genes de reparo é uma
alteração possível e determina aparecimento
de tumores em uma faixa etária mais precoce.
A grande maioria está associada a casamentos
consangüíneos. Geralmente se manifesta por
tumores de SNC e hematológicos, além de
manifestações da NF1. A ocorrência de tumores
múltiplos em crianças, e associado a um ou
mais sinais de NF1, deve levantar suspeita
de mutação bialélica de gene de reparo. Na
literatura existe pelo menos mais oito casos de
GBETH Newsletter 2007 Volume 05 Número 12
Mutações bialélicas em genes de reparo
mutação bialélica de genes de reparo em que
todos apresentam em comum as manifestações
da NF1, e tumores malignos na infância. Os
tumores mais prevalentes são LNH, leucemias,
tumores do SNC. Os outros tumores da SL
podem surgir como os CCR, endométrio, ovário
e intestino delgado. Já foram descritas mutações
bialélicas de MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2.
Referências
Menko FH, Kaspers GL, Meijer GA, Claes K, van
Hagen JM, Gille JJP. Homozygous MSH6 mutation
in a child café-au-lait spots, oligodendroglioma
and rectal cancer. Fam Cancer 2004; 3: 123-7.
Poley JW, Wagner A, Hoogmans MMCP, Menko
FH, Tops C, Kros JM, Reddingius RE, MeijersHeijboer H, Kuipers EJ, Dinjers WNM. Cancer
2007; 109(11): 2349-56.
GBETH Newsletter 2007 Volume 05 Número 12