I Simpósio de Infecção em Transplantes
da ABTO
I Simpósio Iberoamericano de Infecção
em Transplantes
23 - 24 novembro de 2012
São Paulo Brasil
PROFILAXIA DE
INFECÇÕES FÚNGICAS
EM PACIENTES
TRANSPLANTADOS DE
ÓRGÃOS SÓLIDOS:
COMO EU FAÇO
Raquel S. B. Stucchi
Unidade de Transplante de Fígado
Universidade Estadual de Campinas
Campinas, São Paulo - Brasil
Infecção Fúngica Invasiva (IFI) em Transplante de Órgãos Sólidos
• Incidência cumulativa no primeiro ano: ~ 3%
• Varia coforme o órgão transplantado: intestino delgado (11.6%) e
pulmão (8.6%) , seguido de fígado (4.7%), coração (4.0%),
pâncreas (3.4%) e rim (1.3%).
• Estudo prospectivo envolvendo 15 centros: mortalidade no primeiro
ano:
- 40% aspergilose
- 34% candidíase
- 27% criptococose
• Fatores relacionados ao hospedeiro e ao ambiente são
determinantes para a epidemiologia das infecções fúngicas postransplante.
Shoham S et Marr KA Future Microbiol. 2012;7(5):639-655
*Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8):1101-11
Infecção Fúngica Invasiva (IFI) em Transplante de Órgãos Sólidos
•
Fatores de risco para desenvolvimento de IFI:
- exposição ambiental e/ou colonização prévia,
- profilaxia anti-fúngica pré-Tx,
- grau de imunossupressão
•
Grau de imunossupressão:
- tratamento de rejeição
- leucopenia
- comorbidades ( desnutrição, cirrose,diabetes mellitus and
hipogamaglobulinemia)
- infecções virais crônicas ( CMV, HCV, HBV e HIV).
Shoham S et Marr KA Future Microbiol. 2012;7(5):639-655
Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8):1101-11
Infecção Fúngica Invasiva (IFI) por Órgão
Transplantado - Espanha
Invasive fungal infections in transplant recipients in Spain
(01/09/2003 a 01/03/2005) n=2556
• Dados obtidos do RESITRA (Rede Espanhola para Estudo de
Infecções em Trasplantados [Spanish Network for the Study of
Infections in Transplants])
• 2003 – 2005
•
2556 transplantes de órgãos sólidos na Espanha
Fortún J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56
Infecção Fúngica Invasiva (IFI) por Órgão
Transplantado - Espanha
Invasive fungal infections in transplant recipients in Spain – RESITRA*
(01/09/2003 a 01/03/2005) n=2556
Type, No
Candida spp
Aspergillus spp
Kidney transplant, 1330
41 (3%) ←
2 (0.15%)
Liver transplant, 979
30 (3.1%) ←
5 (0.5%)
Heart transplant, 283
11 (3.8%) ←
3 (1%)
Lung transplant, 167
6 (3.6%)
10 (5.9%) ←
Pancreas transplant, 53
2 (3.7%)
2 (3.7%)
Data from Garrido et al.2
*RESITRA (Red Española para el Estudio de Infecciones en Trasplantados
Fortún J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56
Infecção Fúngica Invasiva em Transplante de
Órgãos Sólidos - EUA
•
TRANSNET : Transplant Associated Infection Surveillance Network (2001)
•
•
•
•
23 centros transplantadores nos EUA
Estudo prospectivo ( 5 anos: março de 2001 a março de 2006)
15 centros forneceram dados de incidência de IFI em TOS
Infecção fúngica confirmada e provável de acordo com os critérios
“European Organization for Research and Treatment of
Cancer/Mycoses Study Group (EORTC/MSG)”
• ∼17.000 pacientes: diversas regiões geográficas/ diversos tipos de
transplante
• >15% de todos os transplantes
Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8):1101-11
IFI (n=1208 em 1063 pacientes ) pós TOS
(n=16.808)
Incidência cumulativa em
12 meses e incidência
cumulativa estratificada
por tipo de transplante.
16.459 receptores de
órgãos sólidos no
período de março de
2001 a março de 2006.
Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8):1101-11
Incidência cumulativa de infecção fúngica
invasiva aos 6 mese e 12 meses pós
transplante
Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8):1101-11
Infecção Fúngica Invasiva (IFI) por Órgão
Transplantado - EUA
TRANSNET: The Transplant-Associated Infection Surveillance Network
Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8):1101-11
IFI em Transplantes de Órgãos Sólidos
Profilaxia
Benefícios
◦ Morbidade
◦ Mortalidade
◦ Sobrevida do
enxerto (efeitos
indiretos)
Riscos
◦ Toxicidade
drogas
◦ Interações
medicamentosas
◦ Infecção tardia /
◦ Microorganismos
resistentes
IFI – Profilaxia
“Infection prevention in solid organ
transplantation”
• Inexistência de ensaios clínicos e
• Diferenças epidemiológicas nas IFI nos diversos centros
transplantadores:
• NÃO HÁ RECOMENDAÇÃO DEFINITIVA para prevenção de IFI no
TOS
• A redução na incidência das IFI necessita ser analizada junto com
os outros tipos de medidas que podem ter sido mais importantes
que a profilaxia com antifúngicos na redução das IFI :
- otimização dos procedimentos cirúrgicos
- manejo da imunossupressão
- controle ambiental de certos fungos filamentosos
Gavaldà J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):27-33
IFI – Fígado Espanha
Fatores de Risco
• Insuficiência renal *( especialemente hemodiálise)
• Retransplante*
•
•
•
•
Outras causas:
hepatite fulminante*
grande volume transfusional
anastomose biliar com coledocojejunostomia usando a
técnica de Y de Roux
Reoperação no pós-operatório imediato
*: AI precoce
Fortún J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56
Transplante de Fígado
Epidemiologia
• Incidência: 8 a 15%
• Agentes
 Candida spp: mais de 50% dos casos; primeiro
mês; 40% mortalidade
 Aspergillus spp: 15-20% dos casos;1-2 meses;
80% mortalidade
Clin Infect Dis 2001;33 (Suppl 1):47-52
Transplantation 2006;12:2-11
Transplantation 2003;75:2023-2029
Profilaxia Antifúngica
Transplante de Fígado
Candida profilaxia
Fluconazol
88%
86%
Levedura profilaxia
Equinocandina
41%
Voriconazol
25%
Polienos
18%
Fluconazol vs não-fluconazol foi associado com alta taxa de infecção
fúngica (aspergilose, zigomicose, and scedosporiose,
RR 1.5, 95% CI, 1.0-2.2, p=.04)
SINGH N et al. AJT 2008; 8: 426–431
Profilaxia Antifúngica de acordo com o Risco
Multicenter European Survey
Fator de
risco
Nenhum fator
de risco
Algum fator
de risco
Droga
Nº centros
Sem profilaxia
Fluconazole
Itraconazole
Amphotericin B
Lipid formulation of Amphotericin B
Nistatina
Not known
Sem profilaxia
Fluconazol
Caspofungina
Fluconazol OU Itraconazol
Amfotericina B
Formulação Lipídica de Anfotericina B
Voriconazol
Desconhecido
Anfotericina B OU Caspofungina
Fluco OU Vorico OU Caspofungina
39
15
1
2
1
1
1
7
30
3
2
5
8
1
2
1
1
%
65
25
1.7
3.3
1.7
1.7
1.7
12
50
5
3.3
8.3
13.3
1.7
3.3
1.7
1.7
Vandecasteele E et al. Transpl Int. 2010;23(2):182-90
Profilaxia Antifúngica de acordo com o Risco
Multicenter European Survey
Fator de Risco
Nº de
Centros
Re-operação
22
Disfunção 1ª
enxerto
17
Grd vol
transfusional
Hepatite
Fulminante
Droga
%
12
5
54%
22.7%
fluconazol
11
64.7%
15
fluconazol
10
66.6%
10
fluconazol
7
Rejeição
7
fluconazol
7
100%
Cultura (+) fungo
4
fluconazol
2
50%
4
100%
ABT > 5 dias
4
Insuf renal/diálise
3
fluconazol
anfotericina B
Nº de
Centros
fluconazol
anfo
lip/anfo/caspo
1–1-1
70%
33.3%
Vandecasteele E et al. Transpl Int. 2010;23(2):182-90
Identificação de População com Alto Risco para
Infecção após Transplante de Fígado na Era
MELD
Fatores de “alto-risco” para infecção foram
definidos como:
• MELD >30
• UTI >48 hrs antes do transplante
• Transfusão intraoperatória >15 unidades
• Retransplante
• Diálise pos-transplante ou reoperação
• “Odds ratio” para infecção pós transplante foi
1.37, 2.67, 7.56, e 4.73 em receptores com
1, 2, 3, and 4 fatores de alto risco,
respectivamente (p<.001)
Hsin-YunSun, et al.ATC 2009
Transplante de Fígado
Fatores de Risco - AI
“Guidelines for the prevention of invasive mould diseases caused by
filamentous fungi by the Spanish Society of Infectious Diseases and
Clinical Microbiology (SEIMC)”
I. Ruiz-Camps1, J. M. Aguado2, B. Almirante1, E. Bouza3, C. F. Ferrer-Barbera1, O. Len1, L. LopezCerero4, J. L. Rodrı´guez-Tudela5, M. Ruiz6, A. Sole´7, C. Vallejo8, L. Vazquez9, R. Zaragoza10 and M.
Cuenca-Estrella5 GEMICOMED (Medical Mycology Study Group of SEIMC)
High-risk patients for early IFI:
renal clearance techniques,
CMV disease, acute liver
failure (liver transplant),
primary graft failure,
re-transplantation
High-risk patients for late IFI:
chronic rejection, recurrent
liver condition VHC (liver
transplant), renal clearance
techniques
Anfo B L 2.5 – 5 mg/kg/d
Itraconazol 400mg/d vo
Caspofungina 70mg dia1
e depois 50 mg
Anfo inalatória
Clin Microbiol Infect 2011; 17 (Suppl. 2): 1–24
Transplante de Fígado
como eu faço......
•
Profilaxia universal: não
•
Profilaxia dirigida: sim
 Anfotericina B deoxicolato 1 mg/kg/dia por 3
semanas (ou doses equivalentes de formulações lipídicas) - para
pacientes com indicação de diálise ou re-tx ou
hepatite fulminante
 Fluconazol 400 mg/dia por 4 semanas – para
pacientes com os demais fatores de risco
Transplante de Pulmão
Epidemiologia
Incidência: 15 - 35%
Mortalidade: 30 – 75%
Infecções Fúngicas em Transplante de
Pulmão
•  mortalidade  micoses invasivas;
• Forte associação: infecções invasivas X rejeição crônica
• Profilaxia anti-fúngica é recomendada: rejeição crônica e amostras
respiratórias + para Aspergillus;
• Regimes variam de instituição para instituição  estudos clínicos
comparativos  definir regimes ótimos e pacientes de  risco;
• Tempo de profilaxia: 3 meses (período máximo que a colonização
precede a infecção)
• Profilaxia universal: AmB inalatória 10mg 2x/dia por 3 meses
Solé et al Clin Microbiol Infect 2005;11:359-365
Transplante de Pulmão: Avaliação do
Manejo
Duração da Profilaxia
Duração da Profilaxia
Número de Centros
Durante hospitalização inicial
1 (4%)
1 mes
6 (21%)
2 meses
3 (11%)
3 meses
6
(21%)
6 meses
4
(14%)
6 – 12 meses
1
(4%)
12 meses
2
(7%)
> 12 meses
1
(4%)
Indeterminado
4
(14%)
Total
(%)
28 (100%)
Dummer S. et al. J Heart Lung Transplant 2004;23:1376-81
Transplante de Pulmão
Voriconazol
Voriconazol
Number of
invasive fungal
infections
Rate of
nonaspergillus
infections at 1
year
1/65 (1.5%)
2/65 (3%)
Targeted
itraconazole/
inhaled ampho B
prophylaxis
7/30 (23%)
7/30 (23%)
p
0.001
0.004
Husain S et al. AJT 2006;6: 3008–3016
Comparação da incidência (pessoas anos) de colonização
em transplantados de pulmão entre voriconazol e “target”
grupo .
Pacientes que receberam profilaxia com voriconazol apresentaram
maior incidência de:
• colonização por Candida: 0.53/person-year versus 0.16/person-year
(p = 0.006);
• elevação enzimas hepáticas;
• maior interação com imunossupressores (ciclosporina,
tracolimus,sirolimus).
Husain S et al. AJT 2006;6: 3008–3016
Transplante de Pulmão – Espanha
AI – Fatores de Risco
• Estudo envolvendo 156 pacientes e 300 controles: 57%
dos casos nos nos primeiros 3 meses após o
transplante.
• AI precoce: colonização prévia das vias aéreas por
Aspergillus spp nos 6 meses antes do Tx.
• AI tardia: rejeição crônica.
• Colonização por outros fungos filamentosos parece não
estar associada a doença invasiva, mesmo na ausência
de profilaxia.
J. Fortún et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56
Transplante de Pulmão
•
Alto risco para aspergilose invasiva.
•
Diretrizes recomendam a profilaxia para:
◦ colonizados por Aspergillus antes e/ou no primeiro ano pós-Tx
◦ 2 ou mais fatores de risco:
- indução com alemtuzumab ou timoglobulina
- transplante unilateral
- infecção por CMV
- rejeição com aumento de imunossupressão
- hipogamaglobulinemia adquirida (IgG <400 mg/dl).
•
Profilaxia inclui: anfotericina inalatória, itraconazol voriconazol.
•
Duração: depende da resolução dos fatores de risco .
•
Maioria dos centros indicam profilaxia universal com monoterapia com
anfotericina inalatória nos primeiros seis meses ( ou mais ) associado ou
não a voriconazol.
Spanish Guidelines for prevention of invasive mould diseases
Ruiz-Camps I Clin Microbiol Infect 2011; 17 (Suppl. 2): 1–24
Tx Pâncreas – IFI
Fatores de Risco ( Candida)
•
Incidência: 9%
•
Agente mais frequente: Candida spp
•
•
•
•
•
Drenagem vesical (opondo a drenagem entérica)
Trombose do enxerto
Fístula pancreática para peritôneo
CMV
Idade do doador maior que a do receptor
Fortún J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56
Tx Pâncreas – IFI
Profilaxia Antifúngica#
n
Taxa IFI
Fluconazol 400 mg/dia 7 dias
108
6%
p
0,2
Grupo controle
327
10%
Infecção fúngica intra-abdominal: Risco de óbito: 3,0
Comparado com infecção bacteriana intra-abdominal:
50% menor chance de recuperação função pâncreas
J AmColl Surg. 1996;183:307-16
Transplante de Pâncreas
como eu fazia/farei…..
• Profilaxia universal: sim
 Fluconazol 400 mg/dia EV/VO por 7 dias (profilaxia
cirúrgica)
• Profilaxia dirigida: não
Transplante de Rim
•
•
Incidência: 3,5 a 6%
Agentes mais frequentes: Candida spp, Aspergillus spp, Cryptococcus
spp
•
Fatores de risco (TOS):
Precoce (0-90 dias)
- infecção bacteriana
- infecção por CMV
- insuficiência renal


Tardia (> 90 dias) :
- idade > 50 anos
- maior imunossupressão (rejeição crônica, neoplasias
associadas à imunos.)
- insuficiência renal
Clin Infect Dis 2005;41:52-9.
KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients.
Section II: graft monitoring and infections
KIDNEY DISEASE: IMPROVING GLOBAL OUTCOMES (KDIGO).
Racional
• Receptor de Tx renal tem risco aumentado de infecção
oral e esofageana por Candida sp
• Clotrimazol tópico oral ou nistatina: eficazes na profilaxia
sem absorção sistêmica e sem efeitos colaterais
• Duração da profilaxia: até o paciente estar estável, com
imunossupressão de manutenção
American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S59–S62
KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients.
Section II: graft monitoring and infections
KIDNEY DISEASE: IMPROVING GLOBAL OUTCOMES (KDIGO).
•
•
•
•
Profilaxia para CANDIDA oral e esofageana:
clotrimazol oral
nistatina ou
fluconazol
Duração:
• 1– 3 meses após o transplante
• 1 mes após tratamento com Ac antitimoglobulina
American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S59–S62
Transplante de Rim
como eu faço…..
• Nistatina
“The International Society of Heart and Lung
Transplantation
Guidelines for the care of heart transplant recipients”
• Recomendação para profilaxia anti-fúngica em transplante
cardíaco ( 40 autores, 9 países):
• 1. Profilaxia anti-fúngica para prevenir candidíase mucocutânea
deve ser iniciada assim que o paciente é extubado.
• Drogas comumente usadas: nistatina ( 4–6 mL, 4 x/dia) ou
clotrimazol tópico .
• Nível de Evidência: C.
Costanzo et al. J Heart Lung Transplant 2010;29:914–956
Guidelines for the prevention of invasive mould diseases caused by
filamentous fungi by the Spanish Society of Infectious Diseases and
Clinical Microbiology (SEIMC)
“ The article reviews the incidence of IFI in different risk populations,
and questions
related to environmental
measures for prevention, control of
hospital infections, additional
procedures for prevention, prevention
of IFI outside of hospital facilities and
antifungal prophylaxis are also analysed.”
Ruiz-Campsl et al Clin Microbiol Infect 2011; 17 (Suppl. 2): 1–24
“Table 2. Risk factors associated with invasive fungal infection in transplant
recipients” - Profilaxia Ambiental
Environmental
Immunosuppression
Surgery
• Agriculture, gardening, ventilation systems,
water distribution, exposure to building materials
• Marijuana
• Traveling to or residence in endemic areas
Acquired myelosuppression
Diabetes, malnutrition, under-nutrition
Ventricular assistance (heart transplant)
Bronchiolitis obliterans (lung transplant)
Prolonged intubation
Pre-transplant immunosuppression
Chronic rejection, multiple episodes of acute rejection,
high doses of corticosteroids
Broad-spectrum antibiotics
Myelosuppressive agents (ganciclovir, cotrimoxazole)
Lymphocyte depletion (antithymocyte globulins, muromonab
CD3, alemtuzumab)
Renal insufficiency, dialysis
Primary graft dysfunction, retransplantation
Reoperation, high transfusional requirements
Multivisceral transplant
Intestinal transplant (proximal colon)
Contamination of graft
Surgical drainage, catheters
Virus Co-infection with viral immunomodulators (CMV, HSV,
HHV-6, HHV-7, HCV)
Fortún J et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56
“Infection prevention in solid organ transplantation”
“Strategies to Reduce Epidemiological Exposure in
Transplant Patients: Recommendations
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
2.Gloves should be used when heavily contaminated material, such as soil
or moss, is handled (during gardening, farming, etc.)
4.Marijuana smoking should also be avoided because of its association with
exposure to fungal spores from Aspergillus spp. and other organisms (BIII).
6. If possible, transplant recipients should avoid occupational
hazards related to the... other infectious risks (animal care settings,
construction, gardening or farming).
7. Construction sites, excavations or extremely dusty places are
not recommended for transplant recipients
12. The potential infection hazards in the workplace must be
considered when evaluating the risk of potential exposures to fungal
spores or respiratory viruses in relation to the post-transplant
timeline.”
Gavaldà J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):27-33
PROFILAXIA DE INFECÇÕES FÚNGICAS INVASIVAS EM
PACIENTES TRANSPLANTADOS
UNICAMP
Tx
Dirigida
Ambiental
Não
Anfo EV AI
Universal
Sim
Pulmão
Anfo inalat.
Fluco
Itra VO
Sim
Pâncreas
Fluco
Não
Sim
Rim
Nistatina
Não
Sim
Coração
Nistatina
Não
Sim
Fígado
Universal
CI
AI
OBRIGADA !
stucchi@fcm.unicamp.br
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Como eu previno infecção fúngica invasiva em TOS