Hemofilia
Profilaxia com Agente Bypass
Margareth Castro Ozelo
IHTC “Cláudio Luiz Pizzigatti Correa”
Hemocentro UNICAMP
Hemofilia
• Tratamento de reposição da hemofilia:
– fatores derivados de plasma (pdFVIII, pdFIX)
– recombinantes (rFVIII, rFIX)
• ~30% dos pacientes hemofílicos A grave
desenvolvem inibidores
• ~ 3-5% entre os hemofílicos B graves
Inibidores: Classificação
• Título:
– Baixo ≤ 5 UB/mL
– Alto > 5 UB/mL
• Resposta:
– Baixo respondedor ≤ 5 UB/mL independente da reexposição
– Alto respondedor > 5 UB/mL
• Transitórios
1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza 50% do
FVIII ou FIX em 1mL plasma normal
Inibidores:
Tratamento das hemorragias
• Agentes de bypass
– Indicação: inibidores alto título ou baixo título sem resposta
às altas doses de fator
– Eficácia independe do título do inibidor
• Concentrado de complexo protombínico ativado (CPPa)
FEIBA®
• Fator VIIa recombinante (rFVIIa) NovoSeven®
Agentes de bypass
• Similaridade:
– Induzem e facilitam a geração de trombina
• Diferenças:
– CPPa ação via intrínseca e extrínseca
– rFVIIa inicialmente estimula ativação FX através
via extrínseca
Berntorp Haemophilia. 2009; 15:3-10
CPPa
Concentrado de complexo protombínico ativado
• FEIBA® : factor eight inhibitor bypassing activity (Baxter)
– Produto derivado do plasma humano
• Fracionamento das proteínas após a separação do crioprecipitado
– Contém quantidades variáveis de fatores dependentes da
vitamina K (II, VII, IX, X), manipulado para possuir ativação
parcial dos fatores VII, IX e X.
Turecek et al. Haemophilia 2004; 10 (suppl. 2): 3-9.
Berntorp. Haemophilia 2009; 15, 3-10.
CPPa
Concentrado de complexo protombínico ativado
• Mecanismo de ação
– CPPa age simultaneamente em várias etapas do sistema de
coagulação.
– Os fatores Xa and II (protrombina) são essenciais para a
atividade “bypass” do CPPa nos pacientes com inibidores.
• Posologia
– 75 a 100 UI/kg cada 12-24 hs, dependendo clínica
 Dose máxima: 100 UI/kg/dose e 200 IU/kg/dia
Turecek et al. Haemophilia 2004; 10 (suppl. 2): 3-9.
rFVIIa
Fator VII ativado recombinante
• NovoSeven® (Novo Nordisk)
–
–
–
–
–
Produto recombinante
Agente ativo definido
Não há resposta anamnésica ao FVIII ou FIX
Pode ser usado para inibidores ao FIX
Eficácia:
•
•
independente do título
antes e após cirurgias
Berntorp. Haemophilia 2009; 15, 3-10.
rFVIIa
Fator VII ativado recombinante
• Posologia recomendada
– Hemofilia com inibidores
• 90 μg/kg (90-120 μg/kg) cada 2-3 hs
– Hemofilia adquirida
• 90 μg/kg cada 2-3 hs
– Def. FVII
• 15-30 μg/kg cada 4-6 hs
– Trombastenia de Glanzmann
• 90 μg/kg (80-120 μg/kg) cada 2-3 hs
Terapia de Reposição
Sob demanda X Profilaxia
Terapia de Reposição
Pacientes sem inibidor
• Cessar sangramento
– Sob demanda
• Prevenir sangramento
– Profilaxia
• Primária (evitar dano articular)
• Secundária (retarda dano articular)
Berntorp E, et al. Haemophilia 2003;9 (Suppl.1):1-4.
Carlsson K, et al. Haemophilia 2003;9:555–66
Manco-Johnson MJ, et al. NEJM 2007
Terapia de Reposição
Pacientes com inibidor
• Cessar sangramento
– Em demanda com agentes de “bypass”
– Produtos diferentes: rFVIIa e pdCCPa
• Prevenir sangramento
– Profilaxia Secundária
– Controversa
• Cura: erradicação
– Imunotolerância (ITI)
Lessinger CA. Haemophilia 2006;12(Suppl.6):67-73.
Publicações: Profilaxia com CPPa
• Hilgartner
• Siegmund
• DiMichele
• Ohga
2003
2005
2006
2007
• Lessinger
• Valentino
• Jimenez-Yuste
2007
2009
2009
Publicações: Profilaxia com rFVIIa
• Brackmann
• Cooper
• Saxon
• Young
2000
2001
2001
2005
• Morfini
• Konkle
• Jimenez-Yuste
• Jimenez-Yuste
2007
2007
2008
2009
Pro-FEIBA Study
Estudo do uso profilático de FEIBA® em pacientes com
hemofilia A com inibidores
•
Desenho do estudo
-
Estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico, cross-over em
pacientes com HA patients > 2 anos com inibidores de alto título.
•
•
•
Exclusão: pacientes em ITI ou com outra doença hemorrágica.
Período profilático: 6 meses de profilaxia FEIBA® 85 UI/Kg
±15% 3 x/semana
vs.
Período sob demanda: 6 meses do uso de FEIBA® dose 85
IU/Kg ±15% sob demanda
•
3 meses de washout entre os dois períodos
Leissinger CA et al., ASH 2010
Pro-FEIBA Study
•
Resultados preliminares
•
•
34 pacientes randomizados e 26 completaram os dois períodos
- Idade média 28.7 (intervalo 2.8 - 67.9)
62% redução do total de sangramentos (61% redução hemartroses)
Pré-inclusão
N=25
Sob demanda
(OD)
N=26
Profilaxia
(Prophy)
N=26
P
OD vs. Prophy
13.1
12 (1-29)
5.0
4.5 (0-22)
<0.0001
10.8
11 (0-29)
4.2
3 (0-18)
<0.0001
Total sangramentos por 6 meses
Média
Mediana (range)
14.1
10 (3-52)
Hemartroses por 6 meses
Média
Mediana (range)
12.6
10 (0-52)
Leissinger CA et al., ASH 2010
Meta-análise Estudos de profilaxia com FEIBA®
Dados pacientes
Uso FEIBA®
Resultado da Hemostasia
Valentino
34 sHA (3-39 anos)
Pico inibidor 8-8000 BU
Dose média 78.5 U/Kg
(range 50-100)
1x/dia ou 1x/semana
Período médio 2.3 anos
(0.1-6 anos)
57% redução freq de sangramentos
76% redução de hemartroses
Nenhum evento trombótico
DiMichele &
Négrier †
14 sHA (3-61 anos)
Pico inibidor 26-709 BU
Dose média 69 U/Kg
(range 15-100)
1x/dia ou 1x/semana
ou dias alternados
Período médio 19.5 meses
(0.25-26 m)
53% redução média dos sangramentos
(range 10-85)
Nenhum evento trombótico ou
evento adverso.
Referência
† Postlicensure surveillance study
Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa
Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13
Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa
• Resultados
Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13
Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa
• Resultados
Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13
Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa
• Resultados
Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13
Profilaxia com agentes bypass: recomendações
• Necessidade de estudos clínicos randomizados para avaliar:
–
–
–
–
–
Indicações
Produto
Dose
Intervalo
Duração
• Consenso para estabelecer definições comuns entre estudos
clínicos avaliando profilaxia com produtos bypass
Teitel et al . Haemophilia 2011; 17:516-21
Profilaxia com agentes bypass: definições
• Profilaxia primária com agente bypass
– Desenvolvimento inibidor antes da 1a hemartrose
– Profilaxia iniciada baseada na tendência hemorrágica
• Continuação da Profilaxia
– Em substituição da profilaxia com FVIII
– Início ao diagnóstico de inibidor e antes da ITI
• Durante ITI
– Profilaxia com agente bypass para prevenir sangramento
• Profilaxia com agente bypass de longa duração
– Uso regular e contínuo após falha ITI ou quando ITI não é iniciada.
Teitel et al . Haemophilia 2011; 17:516-21
Profilaxia com agentes bypass:
Considerações
• Dados não sugerem que a profilaxia deva ser
instituída para todos os pacientes com inibidor.
• Indicações:
–
–
–
–
–
Risco à vida
Articulação alvo
Preparo cirurgias
Preservação da condição articular
Todas as condições relacionadas a terapia de longa duração
Profilaxia com agentes bypass:
Considerações
• Necessidade de Estudos Randomizados
– Eficácia na redução dos sangramentos articulares
– Doses, intervalos e produtos adequados
– Custo e segurança
Obrigada!