Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
ANTIBACTERIANOS
QUINOLÔNICOS
Prof. Diogo T. Carvalho
Alfenas - 2012
HISTÓRICO
Ácido nalidíxico: protótipo da série
Primeiramente obtido como subproduto da síntese de
cloroquina (anos 1950-60)
cloroquina
(antimalárico)
ácido nalidíxico
MODIFICAÇÃO MOLECULAR E OBTENÇÃO DE ANÁLOGOS
NH 2
O
O
O
F
OH
O
F
OH
N
N
HN
N
N
F
N
HN
O
O
OH
H 3C
N
N
CH 3
O
O
ácido nalidíxico
F
O
O
OH
OH
N
N
N
N
N
N
HN
N
O
Mecanismo de ação
de quinolonas
• Ligam-se à subunidade A da DNA-girase bacteriana
(equivalente à topoisomerase humana), impedindo
a replicação do DNA bacteriano
As quinolonas inibem a topoisomerase humana somente em
concentrações muito mais elevadas (seletividade)
A seletividade é encontrada em 78 de 90 derivados testados !!!
ESPECTRO DE AÇÃO DAS QUINOLONAS
Todas são ativas contra espécies sensíveis de:
Enterobacter, Proteus, Morganella, Staphylococcus
A maioria é ativa contra espécies sensíveis de:
Haemophilus, Pseudomonas, Serratia, Mycoplasma, Chlamidia
Ciprofloxacino teve, também, destaque contra Anthrax (bioterrorismo, 2001)
RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
R5
interação
com
enzima
alvo
R6
5
O
O
4
6
7
R7
interação com
DNA bacteriano
3
2
8
1
Y
N
R8
R1
OH
X
anel pirimidônico
com grupo carboxílico, a-insaturado,
em C-3 é essencial
RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
R5
R6
5
O
O
4
6
7
R7
3
2
8
1
Y
N
R8
R1
OH
REGIÃO
QUELATOGÊNICA
X
ANTIÁCIDOS INORGÂNICOS
SUPLEMENTOS MINERAIS
problemas de interação
com metais
RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
R5
R6
5
O
O
4
6
7
R7
3
2
8
1
Y
N
R8
R1
OH
X
A INSERÇÃO DE ÁTOMO DE F AUMENTA A
ATIVIDADE: incremento na lipofilia, maior
permeação de membranas e maior inibição
da enzima alvo
RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
R5
R6
5
O
O
4
6
7
R7
3
2
8
1
Y
N
R8
R1
X
OH
A presença de grupo metil
ou etil num nitrogênio piperazínico ou em N-1 reduz
efeitos ao nível do SNC.
H
Grupo piperazino amplia espectro para
espécies Gram-negativas, mas aumenta
afinidade por receptores do GABA
N
N
H
RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
ácido nalidíxico
ciprofloxacino
O
O
O
O
F
OH
OH
N
H 3C
N
N
pka ~ 6
CH 3
um grupo ionizável
N
HN
pka ~ 9
dois grupos ionizáveis
existência de forma zwitteriônica
pouca solubilidade na urina
QUINOLONAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO
ácido nalidíxico
rosoxacino
ácido oxolínico
cinoxacino
QUINOLONAS DE SEGUNDA GERAÇÃO
(FLUORQUINOLONAS)
enoxacino
pefloxacino
norfloxacino
ofloxacino
ciprofloxacino
O eutômero é comercializado
isoladamente (configuração S)
QUINOLONAS DE TERCEIRA GERAÇÃO
tosufloxacino
lomefloxacino
fluxacino
temafloxacino
QUINOLONAS DE QUARTA GERAÇÃO
grepafloxacino
trovafloxacino
esparfloxacino
METABOLISMO DAS QUINOLONAS
ELIMINAÇÃO PRINCIPALMENTE NA FORMA INATIVA
DE GLICURONÍDEO
O
O
H
O
OH
O
F
O
HO
HO
O
O
OH
OPP
N
H
N
OH
HO
HO
O
OH
N
ciprofloxacino
metabólito
O
ciprofloxacino