Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
INTRODUÇÃO AO ESTUDO
DE ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS
ANTIMICROBIANOS
Prof. Diogo T. Carvalho
Alfenas - 2012
RELAÇÕES IMPORTANTES NA FARMACOTERAPIA ANTIMICROBIANA
HOSPEDEIRO
EFEITOS
ADVERSOS
DOENÇAS
REAÇÕES
IMUNOLÓGICAS
BIOTRANSFORMAÇÃO
FÁRMACOS
AÇÃO CIDA OU STÁTICA
RESISTÊNCIA
AGENTE
INVASOR
Comportamento dos microrganismos
frente aos fármacos
1 dia
ATIBIÓTICOS
RESISTÊNCIA
antibiótico
cepa insensível
BACTERICIDA
BACTERIOSTÁTICO
cepa sensível com
mutante resistente
seleção
Por que são necessários novos antimicrobianos?
Escassez de novos fármacos
Mais microrganismos resistentes
Queda no interesse em pesquisa
(poucos alvos, tratamentos agudos...)
Aumento das exigências regulatórias
Staphylococcus resistentes a penicilina
Staphylococcus resistentes a meticilina
120
100
Resistant isolates (%)
Registrations
100
80
60
40
20
0
1930
1940
1950
1960
1970
Year
1980
1990
2000
80
Penicilina Meticilina
60
40
20
0
1930
1940
1950
1960
1970
Year
1980
1990
2000
Locais de ação dos diferentes antibacterianos
o
a
Trimetoprima
EXPLORAÇÃO DA TOXICIDADE SELETIVA
O fármaco deve atingir apenas o agente invasor (microrganismos,
neoplasias), sem promover danos à células normais do hospedeiro
Necessidade de conhecimento aprofundado de diversos aspectos
do ciclo de vida de bactérias, fungos, vírus, protozoários, células
tumorais etc.
Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
ANTIBACTERIANOS SULFONAMÍDICOS
(OU SULFAS)
Prof. Diogo T. Carvalho
Alfenas - 2011
SULFAS ANTIBACTERIANAS: HISTÓRICO
1908 – Gelmo: síntese da primeira sulfa (sulfanilamida);
Resultado não publicado na época
1909 – Holien (I.G. Farbenindustrie): patenteia a sulfanilamida como possível agente
antibacteriano;
1930s – Gerhard Dogmagk (Bayer): Prontosil rubrum (corante vermelho) era ativo contra
infecções estafilocócicas em ratos (in vivo), porém, inativo in vitro;
1936 – Tréfouël e Bovet: demonstram que a urina de ratos tratados com o corante era
ativa in vitro;
Descoberta de que o corante (pró-fármaco) sofria uma redução in vivo para se
transformar no metabólito ativo = sulfanilamida
1938 – PRÊMIO NOBEL DE MEDICINA
SO2NH2
NH2
N
SO2NH2
azorredutase
N
H2N
H2N
Prontosil rubrum
sulfanilamida
PROTÓTIPO DA CLASSE
ANTIBACTERIANOS
sulfanilamida
H2N
SO2NH2
protótipo da classe das
sulfonamidas
N O
N
H2N
H2N
SO2NH
SO2NH
N
sulfametoxazol
sulfadiazina
OMe
N
H2N
SO2NH
H2N
SO2NH
N
N
N
sulfamerazina
sulfadimetoxina
COOH
O
N N
N
H
SO2NH
ftalilsulfacetamida
COCH3
H2N
SO2NH
sulfametoxipiridazina
OMe
BIOSSÍNTESE DE ÁCIDO FÓLICO BACTERIANO
Mecanismo de ação
citoplasma
SO2 NH2
COOH
ÁCIDO TETRAIDROFÓLICO
H2 N
H2 N
PABA
DNA
sulfanilamida
TIMIDINA
Inibidor enzimático* competitivo do PABA
cápsula
parede celular
membrana
citoplasmática
ribossomos
DNA
Bloqueio da síntese de folato e,
conseqüentemente, do DNA,
bloqueando todas as funções
vitais da célula que são
dependentes do DNA.
RNA
SÍNTESE PROTÉICA
EFEITO BACTERIOSTÁTICO
cílios
flagelo
*as sulfonamidas são melhor classificadas como
antimetabólitos, que são os fármacos que antagonizam
um metabólito essencial ao organismo vivo.
A INIBIÇÃO ENZIMÁTICA COMPETITIVA
BLOQUEIO
DA LIGAÇÃO
AO SUBSTRATO
Similaridade estrutural
competição pelo
sítio ativo
SUBSTRATO / INIBIDOR
concentração-dependente
ANTIBACTERIANOS
sulfanilamida
PABA
ANTIMETABÓLITO

fármaco que
antagoniza um
metabólito essencial
H
H
H
N
2,3
6,69
S
O
O
BELL E ROBLIN
2,4
O
O
2,22
6,88
S
C
O
H
N
6,9
C
H
H
N
N
6,7
O
H
H
O
KOROLKOVAS
DISTÂNCIAS INTERATÔMICAS (Å)
O
2,49
Relações estrutura-atividade
anel benzênico com
substituintes orientados em p essencial para AB
N4  básico
1
4
biodisponibilidade
semelhança com o
PABA
O
R=
O
COOH
O
H 2N
pKa
atividade
efeitos adversos
R=
OH
O
O
ácido N1
O
N
COOH
N
N
OH
COOH
latenciação
O
N
sulfanilamida
INTERAÇÕES
DE
SULFAS
E
Sítio catalítico da diidropteroato sintase
PABA
PABA
COM
ENZIMA
DIIDROPTEROATO
SINTASE
Sítio catalítico da diidropteroato sintase
Toxicidade renal das sulfas antibacterianas
N
N
pKa = 7,1
S
O
O
S
N
S
N
O
O
S
NH
O
O
acetilase
N
H
pH urinário
H2 N
sulfatiazol
FORMA MOLECULAR
baixa hidrossolubilidade
sulfatiazol
METABÓLITO
menor hidrossolubilidade
O próton sulfonamídico
do sulfatiazol não é muito
ácido (pKa elevado)
S
S
N
↓
O-
No pH urinário, permanece
mais sob a forma não
ionizada
(insolúvel no meio aquoso
da urina)
H2 N
↓
sulfatiazol
FORMA IONIZADA
hidrossolúvel
Formação de cristais
pKa = 6,5
O
O
S
O
N
O
N
H
sulfadiazina
METABÓLITO
menor hidrossolubilidade
N
N
N
N
acetilase
S
NH
O
O
H2 N
sulfadiazina
FORMA MOLECULAR
baixa hidrossolubilidade
N
N
pH urinário
S
N
O-
H2 N
sulfadiazina
FORMA IONIZADA
hidrossolúvel
Substituição por
outro anel, mais retirador
de elétrons torna o próton
sulfonamídico do
sulfatiazol mais ácido
(diminuição do pKa)
↓
No pH urinário, permanece
mais sob a forma ionizada
(hidrossolúvel)
↓
eliminação pela urina
Sulfas intestinais
NH
SO2NH
NH
SO2NH
H2N
O
O
CH3
O
NH2
sulfaguanidina
ftalilsulfacetamida
HO
N
O
SO2NH
NH
S
N
O
NH
HO
O
succinilsulfatiazol
SO2NH
S
O
ftalilsulfatiazol
HO
 pouco absorvidas por via
oral
 formas latentes com
transportadores hidrofílicos
 agem na luz intestinal
ativadas por amidases
bacterianas
N
N=N
HO
O
OH
SO2NH
salazosulfapiridina
DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE ANTIBACTERIANOS
SULFAS
ação na luz
intestinal
Ajuste da relação hidro-lipofilia para
redução da absorção gastrintestinal
S
S
O
H2N
O
H
N
N
S N
H
O
S N
H
O
O
OH
O
sulfatiazol
succinilsulfatiazol
N
DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE SULFAS
S
H
N
S
O
O
S
N
O
N
H
pH básico (intestinos)
H
N
S
O
O
OH
O
O
O
Forma ionizada:
redução da absorção
pelas membranas
O
H2O ,
amidase
N
H
N
H
O
O
FÁRMACO
N
O
FÁRMACO
NH2
O
O
O
H2O
Direcionamento da
ação para o lúmen intestinal
O
HO
OH
O