ANEMIA HEMOLÍTICA IMUNOMEDIADA
Profª. Dr.ªSimone Gonçalves
HEMOVET/UNISA
Anemia
Regenerativa
SemiRegenerativa
Não
regenerativa
• Hemorragia após 48-96 horas
• HEMÓLISE (Anemia
imunomediada)
• Anemia por deficiência de ferro
• Anemia Dç crônica/ Renal/
Endócrina
• Distúrbio de medula óssea
• Hemorragia (primeiras 48-96h)
• Anemia imunomediada
CLASSIFICAÇÃO DA AHIM
• Imunológica
• AHIM intravascular e extravascular
• AHIM primária e secundária
CLASSIFICAÇÃO IMUNOLÓGICA
Reação de Hipersensibilidade II
CLASSES
ANTICORPO ENVOLVIDO
FORMA DE
MANIFESTAÇÃO
I
IgG ou Ig M
(não ativa o complemento)
Hemólise
Extravascular
II
IgM (T° C corpórea)
(Complemento)
Hemólise
Intravascular
III
Ig G (1 e 4)
não ativa o complemento
forma mais comum em cães
Hemólise
Extravascular
IV
Ig M (frio)
(Não ativa o complemento)
Aglutinação de hemácias
Extravascular
(necrose de
extremidades)
V
IgM (frio)
(Ativação do complemento)
Sem aglutinação de
hemácias
Intravascular
Tizard, 2002
ANEMIA HEMOLÍTICA
Intravascular
Extravascular
Lise da
membrana das
hemácias na
circulação
Fagocitose pelo
baço, fígado e
medula óssea
CRÔNICO
AGUDO
Mais comum
IgG
IgM
Day, 2012
ANEMIA HEMOLÍTICA
IMUNOMEDIADA
Primária
Idiopática
Autoimune
60 – 75% dos casos (Stewart, 1993)
43% (Wilkerson, et al. 2000)
Secundária
57% (Wilkerson, et al. 2000)
AHIM Secundária
• Suspeitar em animais idosos (cães e gatos)
• Secundárias
Infecção
Quadros alérgicos
Inflamatórios
Neoplásicos
Medicamentos
AHIM Secundária
INFECCIOSAS/PARASITÁRIAS
•
•
•
•
•
•
•
•
Babesiose
Erliquiose
Leishmaniose
Dirofilariose
Leptospirose
Ancylostoma caninum
Mycoplasma (felinos)
FelV
NEOPLASIAS
• Hemangiossarcoma
• Linfoma
• Leucemias
• Fibrossarcoma
• Carcinoma gástrico e
pumonar
• Sarcoma difuso
AHIM Secundária
•
•
•
•
•
•
•
Medicamentos
Sulfas (indução na produção de IgM)
Penicilinas
Cefalosporinas (hemólise extravascular – adesão
ou lesão na membrana eritrocitária)
Dipirona
Antiinflamatórios não esteroidais (fenilbutazona,
carprofeno - Mellor, 2005)
Anticonvulsivantes
Insulina
AHIM Secundária
• Cães
Vacinação recente (30 dias – relação temporal –
¼ dos pacientes)
Causa não esclarecida
 Estímulo antigênico ??
 Ativação de macrófagos ??
 Condição inflamatória ??
Scott, Moncrieff 2009
Day, Mackin 2008
Balck, Mackin 2007
AHIM primária ou autoimune
• Animais jovens
• Rara em gatos
• Predisposição racial
Cocker Spaniel
Poodle
Labradores
Sheepdogs
Collies
Schnauzer miniatura
Maltês (McAlees, 2010)
Golden Retriever – Couto 2009
• Mais comum em fêmeas
• Sazonal (Carr, 2002) : primavera/verão
SINAIS E SINTOMAS
•
•
•
•
Agudo ou crônico
Intensidade da anemia
Descompensação hemodinâmica da anemia
Causa de base
SINAIS E SINTOMAS
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Letargia
Emese (hematoemese)
Fraqueza
Diarréia (melena)
Mucosas pálidas
Icterícia
Murmúrio cardíaco
Dispnéia (tromboembolismo)
Pirexia
CIVD
Choque
Anorexia
Linfoadenopatia
Hepato/esplenomegalia
Petéquias, sufusões,
hematúria (plaquetopenias
INTRAVASCULAR
graves)
Hemoglobinemia
Hemoglobinúria
HEMÓLISE INTRAVASCULAR
SEVERA
Bilirrubinúria
HEMÓLISE EXTRAVASCULAR
Bilirrubina total > 5 mg/dL
Prognóstico reservado
TROMBOEMBOLISMO
• Aumento da atividade pró coagulante
• Diminuição da atividade anticoagulante
• Aumento da ativação plaquetária
11/11 dos cães com AHIM: hipercoagulabilidade
Use of thromboelastography in dogs with immune-mediated
hemolytic anemia: 39 cases (2000-2008)
Veterinary Emergency and Critical Care Society, 2009
• Hipótese:
cães
com
AHIM
apresentam
hipercoagulabilidade associada a um prognóstico
ruim
• n= 39
• Hipercoaguláveis: 33/39
• Mortalidade de 100% - pacientes normocoaguláveis
(n=6) – tromboembolismo? CIVD?
DIAGNÓSTICO
Hemograma
• Anemia regenerativa
• Reticulocitose
Exceção: casos muito agudos
ou Anemia arregenerativa
contra precursores
• Leucocitose por neutrofilia
com ou sem desvio à
esquerda, monocitose
• Esferocitose
• Plaquetas normais ou
diminuídas (Sindrome de
Evans)
DIAGNÓSTICO
Autoaglutinação
DIAGNÓSTICO
Bioquímicos
• Elevação das enzimas
hepáticas (hipóxia)
• Proteína total normal ou
elevada
• Hiperlactemia (Aumento
dos níveis de lactato)
DIAGNÓSTICO
Teste de Coombs (ou antiglobulina)
• Detecta Ig ou complemento ligado às hemácias do animal (Ig G, Ig M e
complemento)
• Resultados falso positivos (Ac inespecíficos ou transfusão prévia) ou falso
negativos (concentrações baixas de Ac nas hemácias ou terapia prévia com
corticóides)
• Dispensável na evidência de autoaglutinação
Day, 2012
DIAGNÓSTICO
Citometria de fluxo (Passarelli, 2011, Moreley,
2008)
Detecção de anticorpos anti eritrocitários na
superfície das hemácias (Ig G e IgM)
Maior sensibilidade que o Coombs
Baixa especificidade (positivo em animais com
doenças infecciosas)
DIAGNÓSTICO
Mielograma
• Indicado apenas para anemias hemolíticas não
regenerativas
• Predominância de precursores de hemácias
imaturos com ausência ou diminuição
acentuada dos precursores mais maduros
TRATAMENTO
Primária
Idiopática
Autoimune
Secundária
Glicocorticóides
Causa
TRATAMENTO
• Terapia imunossupressora
• Prednisona
2 a 4 mg/kg/SID ou BID
• Dexametasona
0,5-1 mg/kg (emese)
• Aumento do Ht ocorre em 3-7 dias
• Manter a dose eficaz por 1 mês
CORTICÓIDE
TRATAMENTO
• Azatioprina (cães)
Não associar com micofenolato.
2 mg/kg/dia/VO
Suprime a resposta celular mediada por linfócitos T e B
Efeitos colaterais
Pancreatite
Emese
Supressão de medula óssea
Queda dos pelos
TRATAMENTO
Ciclosporina A
• Atua sobre a resposta celular
• Bloqueia a produção de interleucinas pelos linfócitos T
•  produção de Ig pelos linfócitos B
Dose: 5-10mg/kg/SID ou BID
Avaliar a concentração sérica terapêutica (100 a 300
ng/mL) a cada 2 a 4 semanas – cromatografia líquida de
alta performace
TRATAMENTO
• Ciclosporina A
Efeitos colaterais
Sintomas GI
Dermatite linfoplasmocitóide
Tremores involuntários
Nefrotoxicidade (?)
Hepatoxicidade (?)
TRATAMENTO
• Ácido micofenólico
Micofenolato de sódio - Myfortic®
Micofenolato de mofetila - Cellcept®
Dose: 10 - 30 mg/kg/SID ou BID
Age na biossíntese das purinas (diminuição da proliferação de
linfócitos B e T)
Não associar com azatioprina
Efeitos colaterais: raros. Diarréia e leucopenia leve
Uso do ácido micofenólico no tratamento da anemia hemolítica
imunomediada em cães (n=10)
Ferreira; Gonçalves – SINCUSP 2010
VARIAÇÃO DO HEMATÓCRITO COM O USO DO ÁCIDO MICOFENÓLICO
60
HEMATÓCRITO
50
40
30
20
10
0
Cão 01
Cão 02
Cão 03
Cão 04
Cão 05
Cão 06
Cão 07
Cão 08
Cão 09
Cão 10
ANIMAIS
10 dias antes
10 dias depois
20 dias depois
30 dias depois
TRATAMENTO
“ Treatment of Evans’ Syndrome with human intravenous
immunoglobulin and leflunomide in a diabetic dog”
J. Am Anim Hosp Assoc, 2009
• Leflunomide (Arava ®)
Inibe a ativação de linfócitos B e T
Suprime a produção de imunoglobulinas
Interfere na adesão celular
Dose: 2 mg/kg/VO/BID
TRATAMENTO
Gamaglobulina intravenosa humana
AHIM refratária ou grave
Ocupação e bloqueio dos receptores para a porção Fc dos Ac
nos macrófagos do baço, medula óssea e fígado impedindo a
citólise
Dose: 0,5 – 1,5 g/kg por um período de 6 a 12 horas – repetir
a cada 2 a 6 semanas
Aplicação prévia de difenidramina (2 mg/kg/SC)
Custo elevado
Ausência de efeitos colaterais
Eficácia terapêutica ainda não evidente para AHIM
TRATAMENTO
Esplenectomia
• Eficácia controversa
• Remoção de uma das fontes de Linfócitos B e macrófagos
ativados – diminuição da produção de Ac
• Risco anestésico
• Último recurso caso seja refratário a todos os tratamentos
medicamentosos
Susceptibilidade à infecções por hemoparasitas
Outros órgãos do SMF continuam atuando (fígado)
PROFILÁTICO PARA TROMBOEMBOLISMO
• Ácido acetil salicilico: 0,5 mg/kg/SID (eficácia
duvidosa)
• Heparina sódica (ampla variação de doses):
100 – 300 UI/kg/SC/ a cada 6-8 horas/SC
• Clopidogrel (Plavix®): antiplaquetário – em
estudo – 10mg/kg (inicial – 24h) e depois
2mg/kg /SID (manutenção)
Bloqueador irreversível do ADP das plaquetas –
inibe a agregação plaquetária
COMPLICAÇÕES
• Insuficiência renal
Hemoglobinúria induzindo nefropatia ou isquemia secundária
à hipóxia
• Tromboembolismo pulmonar
Condição de hipercoagulabilidade
• Úlcera GI – terapia com corticóide
• Emese e aspiração
• Sepsis
Secundária à imunossupressão
TRATAMENTO
INESPECÍFICO
•
•
•
•
Antieméticos
Protetores de mucosa gástrica
ATB (devido à imunossupressão)
Transfusão sanguínea (CH) – evitar ao máximo
CASO CLÍNICO
Schnauzer, canina, fêmea, 8 anos, 10 kg
Exames
Tratamento
Transfusão de
plaquetas (1CP)/
Ciclosporina (5
mg/kg)
06/05
Vacinação e início da
terapia com benzafibrato
01/06
Hematúria intensa,
petéquias e equimoses
Plaquetas: 23.000
02/06
Hematoemese,
hematoquesia, hematúria
Ht:18%
Plaquetas: 73.000
03/06
Hematoemese,
hematoquesia, hematúria
Ht: 14%
Transfusão ST
Imunoglobulina
(1g/kg)
CASO CLÍNICO
Schnauzer, canina, fêmea, 8 anos, 10 kg
Manifestações clínicas
Exames
Tratamento
04/06
Cessaram os vômitos e
diarréia
Ht: 18%
Plaquetas: 73.000
Leflunomide:
2mg/kg/BID
06/06
Hemoglobinúria
Ht: 14%
Plaquetas: 73.000
Leflunomide:
2mg/kg/BID
1 CH
07/06
Melhora da
hemoglobinúria
Ht: 46%
Plaquetas: 77.000
Leflunomide:
2mg/kg/BID
Suporte
11/06
Otimo estado geral
Ht: 41%
Plaquetas:
211.000
Leflunomide:
2mg/kg/BID
Suporte
CASO CLÍNICO
Cocker,macho, 7 anos
Sinais e Sintomas
Exames
Tratamento
08/10
Sangramento gengival
Transfusão de 1
CH e 1 CP
11 –
14/10
Hematoquezia
Ht: 24%
Plaquetas: 20.000
15/10
Hematoemese
Icterícia
(consulta)
Ht:23%
Leuc: 32.100
Plaquetas: 1000
Prednisona +
Micofenolato
Transfusão de 3
CP
20/10
Hematoemese
Melena
Icterícia, petéquias,
sufusões
Ht: 14%
Leuc 48.000
Plaquetas: 1000
Transfusão de 1
CH
Imunglobulina IV
humana
OBITO
CASOS
Trombocitope
nia
Leucocitose
Icterícia
Autoaglutina
ção
Transfusão
1 Pink
Não
Sim
Sim
Não
3 Transfusões
(1 semana)
2 Jade
Não
Sim
Sim
Sim
4 Transfusões
(1 semana)
3 Mirra
Sim
Sim
Sim
Sim
2 transfusões
(1 semana)
4 Dolly
Sim
Sim
Sim
Sim
Não
(Hb 6g/dL)
5 Nero
Sim
Sim
Sim
Sim
3 transfusões
(1 semana)
6 Ariel
(óbito)
Sim
Sim
Sim
Sim
2 transfusões
(1 CP e 1 CH)
7 Pierre
(óbito)
Não
Sim
Não
Não
3 transfusões
TRANSFUSÃO SANGUINEA NA
ANEMIA HEMOLÍTICA IMUNOMEDIADA
Aproximadamente, 70 a 90% dos cães com AHIM
necessitam de transfusão sanguínea (múltiplas
transfusões) – Burguess, et. al, 2000 - JVIM
OBJETIVO
• Benefício temporário (meia vida das hemácias curtas)
• Manutenção de uma condição clínica estável até controle da
hemólise com terapia específica
Segurança
Agilidade
INDICAÇÃO
Sinais de descompensação hemodinâmica
Taquicardia
Taquipnéia
Fraqueza
Mucosas pálidas
Hipotensão
Rozanski, 2004
Clin. Tech in Small Animal Practice, v. 19
TRANSFUSÃO AHIM
Concentrado de hemácias (fracionamento da bolsa de sangue)
Transfusão lenta – 25 mL/ hora
Objetivo: elevar para no máximo Hb 9 g/dL
HEMOGLOBINA
Transfusão
OBS
7-9 g/dL
Não é nessário
transfundir
Hb< 9 g/dL – iniciamse os mecanismos
compensatórios
5-7 g/dL
Transfundir em caso
de descompensação
hemodinâmica
Período crítico
(Internação para
monitoração)
< 5 g/dL
Normalmente
necessitam de
transfusão
Raramente
assintomáticos
Congresso Brasileiro de Hematologia 2011
Barros, M.
AUTOAGLUTINAÇÃO
Transfundir SEMPRE com teste de compatibilidade
Autoaglutinação: pode interferir no teste de compatibilidade
Preferência: CH DEA 1.1 negativo
Balch, 2007
LACTATO
• ↑[ Lactato] sanguíneo→ produção do lactato
dos tecidos com hipóxia excedem a produção
de lactato do organismo
• Hiperlactemia em cães com AHIM → severa
anemia, com hipoperfusão sistêmica,
diminuindo a liberação de oxigênio para os
tecidos
• Normal: 0,46 – 2,41 mmol/L
O tempo para a diminuição dos níveis de lactato (< 2 mmol/L
em 6 horas) sugere um melhor prognóstico do que o valor do
lactato em um primeiro momento (admissão do caso)
Sinais de descompensação hemodinâmica (admissão)
Não houve correlação entre a FC e o Ht
Houve uma significativa correlação positiva entre a concentração
de lactato sanguínea e o Ht
Sugere-se que a FC não é um marcador sensível da hipóxia
tecidual oculta nos animais com AHIM
Principais indicadores de pior prognóstico para cães com AHIM:
Aumento de uréia, desvio à esquerda, trombocitopenia e petéquias
Tromboembolismo: 20/25 cães que vieram à óbito
Fatores de pior prognóstico: trombocitopenia, [bilirrubina] > 5 mg/dL
Hipoalbuminemia
OBRIGADO PELA
ATENÇÃO
[email protected]