DEMÊNCIA
Prof. Marlon Santos
O QUE É DEMÊNCIA?

É a perda de funções cerebrais cognitivas, ou
seja, importantes para o aprendizado e a
realização de tarefas (memória anterógrada,
linguagem, reconhecimento – gnosis, destreza praxis, raciocínio, solução de problemas).
CAUSAS DE DEMÊNCIA
Mais comum: doença de Alzheimer (+50%)
 Demências tratáveis:



Demências não tratáveis:


Hipotireoidismo, deficiência de vitamina B12,
neurossífilis, complexo de demência relacionado à
AIDS, tumores cerebrais, hidrocefalia comunicante
normobárica, alcoolismo e uso excessivo de BZDs
Demência vascular multinfarto, doença de
Binswanger, doença de Pick, doença dos corpúsculos
de Lewy difusos, doença de Huntington, paralisia
supranuclear progressiva...
Pseudodemência (secundária à depressão maior)
DEMÊNCIA

Todo paciente com demência deve ser submetido
à investigação de todas as causas tratáveis:
TSH e T4 livre
 Dosagem de B12 sérica
 VDRL
 TC de crânio com e sem contraste

DOENÇA DE ALZHEIMER

Epidemiologia:

Acomete 5-10% dos pacientes acima de 65 anos e 2040% daqueles acima de 85 anos.
DOENÇA DE ALZHEIMER

Fatores de Risco:
Idade avançada (>65 anos)
 História familiar positiva

DOENÇA DE ALZHEIMER

Quadro clínico:
É uma síndrome demencial de evolução insidiosa
 Inicia-se com amnésia anterógrada e perda geográfica
 Segue-se: apraxia ideomotora (incapacidade de
repetir e executar gestos) e construcional, diversos
graus de afasia, acalculia e graus variados de
agnosia...
 Fases mais avançadas: déficit cognitivo grave, apatia
e incapacidade de deambulação

DOENÇA DE ALZHEIMER

Fisiopatologia e histopatologia
Trata-se de uma demência do tipo cortical
 Há uma destruição dos neurônios colinérgicos e
outros.



Os neurônios do cortéx cerebral (especialmente dos lobos
parietais e temporais, hipocampo e núcleo basal de
Meynert): ficam depletados de acetilcolina e outros
neurotransmissores.
A deficiência do funcionamento colinérgico está
ligada à perturbação da memória, particularmente da
memória recente.
NEUROFARMACOLOGIA DA
MEMÓRIA
ACETILCOLINA E A NEUROFARMACOLOGIA
DA MEMÓRIA
Síntese da Ach
 Destruição e remoção da Ach
 Receptores da Ach
 Hipótese da deficiência colinérgica na amnésia

SÍNTESE DA ACETILCOLINA (ACH)
•É
formada nos neurônios colinérgicos a partir de 2 precursores: colina e
acetilcoenzima A (AcCoA)
Colina: Dieta e fontes intraneuronais
 AcCoA: Feita a partir da glicose na mitocôndria do neurõnio
•Esses 2 substratos interagem com a enzima de síntese colina acetiltransferase (CAT) e
produzem a Ach.

DESTRUIÇÃO E REMOÇÃO
DA ACETILCOLINA
A Ach é destruída por um enzima chamada acetilcolinesterase (AChE) que
converte a Ach em produtos inativos.
•A AChE é a enzima-chave que inativa a Ach nas sinapses colinérgicas
•A colina formada pela quebra da Ach pode ser transportada de volta ao terminal
nervoso colinérgico pré-sináptico por um transportador e ser reciclada para a síntese
de Ach.
•
RECEPTORES DE ACH
• São subdivididos principalmente em receptores colinérgicos nicotínicos
(N – rápido inicio de ação) e muscarínicos (M1, M2 e MX- ligam-se à
proteína G)
•O receptor pós-sináptico M1 parece exercer papel-chave na mediação das
funções da memória ligadas à neurotransmissão colinérgica.
HIPÓTESE DE DEFICIÊNCIA
COLINÉRGICA NA AMNÉSIA
•Segundo
alguns investigadores, é a deficiência do funcionamento colinérgico que está ligada à
perturbação da memória. (Bloqueando receptores muscarínicos produziam distúrbios de
memória semelhante ao do Alzheimer)
O núcleo basal de Meynert é a principal fonte de ACh cerebral e possui importantes conexões
com o sistema límbico. Está localizado no prosencéfalo basal, onde se situam os corpos
celulares colinérgicos dos axônios que se projetam pro hipocampo e amígdala, bem como
através do neocórtex.
•
•Pensa-se
que esses neurônios em particular sejam os mediadores da memória e de funções
corticais superiores, tais como aprendizagem, solução de problemas e julgamento. Eles
degeneram-se precoce e progressivamente no curso da doença e Alzheimer.
HIPÓTESE DE DEFICIÊNCIA
•Pensa-se
COLINÉRGICA NA AMNÉSIA
que outros neurônios colinérgicos no cérebro estejam envolvidos
em funções cerebrais diferentes da memória.
•Estão incluídos: Interneurônios no estriado (envolvidos na regulação dos
movimentos motores) e aqueles que surgem na área tegmental lateral e se
projetam rostral e caudalmente, bem como para o cerebelo, com ampla
variedade de funções.
O CURSO DA DOENÇA DE
ALZHEIMER NÃO-TRATADA
•É
progressivo e descendente
•Começa
com sintomas muito
leves e não diagnósticados
(assinalando o inicio do processo
no núcleo basal de Meynert)
•Depois
de cerca de 3 anos de
sintomas não especificados, fazse o dx de d. Alzheimer (tempo
em que o dano ao sistema
colinérgico difundiu-se no
mínimo para as projeções
próximas do núcleo basal de
Meynert: amígdala, hipocampo e
cortex entorrinal). A pessoa perde
grande parte da independência
funcional.
•Em
mais 3 a 6 anos, o progresso
neurovegetativo inclui o
neocortex difusamente. O
paciente provavelmente estará
institucionalizado.
•E
em mais 3 anos, morrerá.
IMPACTO DOS TRANSTORNOS DE MEMÓRIA
NA NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA

Como a doença de Alzheimer destrói os neurônios
colinérgicos e outros, levando a perda de memória.
O diagnóstico da d. de Alzheimer ainda é
anatomopatológico, e não clínico.
 É definido pela presença, no neocórtex de :



Placas neuríticas com núcleos de beta-amilóides e apolipoproteína
A (apoA)
Emaranhados neurofibrilares de proteína tau anormalmente
fosforiladas
Lesões
PLACAS NEURÍTICAS COM
NÚCLEOS DE AMILÓIDE
extracelular
es
Seu
número está
fortemente
relacionado
à função
cognitiva
Muitas
são
formadas
progressiva
mente nos
neurônios
colinérgico
do núcleo
basal de
Meynert.
EMARANHADOS
NEUROFIBRILAR
ES
Constituído de proteína
tau anormalmente
fosforilada e enroladas
juntas.

Acredita-se que essas
proteínas interfiram no
funcionamento dos nervos
na doença de alzheimer,
particularmente, dos
neurônios colinérgicos.

HIPÓTESE DA CASCATA DE AMILÓIDE NA
DOENÇA DE ALZHEIMER
Parte 1
A principal teoria contemporânea sobre as bases biológicas da doença de Alzheimer
centra-se na formação do beta-amilóide.
•Talvez a d. Alzheimer seja essencialmente uma doença na qual o depósito anormal
de beta-amilóide chegue ao ponto de destruir os neurônios:
•
Ou por excesso de formação de beta-amilóide ou de muito pouca remoção
deste
•Uma idéia é que os neurônios apresentem uma anormalidade no DNA que codifica a
proteína precursora de amilóide (PPA) e assim inicie uma cascata química letal nos
neurônios, começando com a formação da PPA alterada

PARTE 2
Uma vez formada a proteína precursora de amilóide
(PPA), esta leva a formação de depósitos de beta-amilóide
•
PARTE 3
Uma vez que os depósitos de beta-amilóide são formados a partir
da PPA anormal, o passo seguinte é a formação de placas e
emaranhados pelos depósitos de beta-amilóide no neurônio
•
PARTE 4
•A
formação de inúmeras placas neuríticas causa
finalmente a interrupção do funcionamento e até a morte do
neurônio
PARTE 5
A formação de inúmeros emaranhados neurofibrilares
também vai causar, por fim, a interrupção do
funcionamento e até a morte do neurônio.
•
OUTRA VERSÃO PARA A HIPÓTESE DA CASCATA DE AMILÓIDE:
Erro na proteína que se liga ao amilóide e o remove.
•Essa proteína é chamada de APO-E.
•No caso da “boa” APO-E, ela se liga ao beta-amilóide e o remove,
prevenindo o desenvolvimento da doença de Alzheimer e da demência
•
APO-E RUIM
Nos paciente com Alzheimer é possível que tenham uma anormalidade no
seu DNA, que causa a formação de uma versão “ruim” ou defeituosa da
proteína APO-E.
•Nessa caso, a APO-E ruim não pode se ligar ao beta-amilóide, deixando,
então, de remover a amilóide do neurônio.
•Consequentemente, o beta-amilóide se acumula, forma placas e emaranhados
•O neurônio perde sua função e morre.
•
TRATAMENTO
A doença de Alzheimer é incurável.
 O tratamento é baseado no:

Uso de inibidores da colinesterase
 Sintomáticos (para alterações de comportamento)
 Relação paciente, familiares e cuidadores

INIBIDORES ANICOLINESTERÁSICOS
O funcionamento neuronal colinérgico é um dos
primeiros a alterar-se na d. Alzheimer
 A abordagem mais bem-sucedida capaz de:

Estimular o funcionamento colinérgico nos pacientes
com Alzheimer
 Melhorar a memória

Consiste em inibir a destruição da
acetilcolina por meio da inibição da
acetilcolineterase
INIBIDORES ANTICOLINESTERÁSICOS

Principais:





Tacrina
Donepezil
Rivastigmina
Galantamina
Memantina* (antagonista NMDA)
TACRINA (10-20 MG, VO, 6/6H)
Primeiro medicamento aprovado pelo FDA
 É um inibidor central da colineterase
 Atua:

Elevando os níveis cerebrais de Ach
 Aumentando a atividade colinérgica cerebral


Vantagem:


Eficaz no tratamento de Alzheimer com demência leve a
moderada
Desvantagem:
Efeito moderado nos déficits globais da cognição
 Hepatotoxicidade

MEMANTINA
Primeiro medicamento aprovado para a doença
de Alzheimer de moderada a grave.
 É um antagonista do receptor do glutamato
(NMDA)
 Vantagens:

Melhora a cognição
 Reduz o tempo dasto dos cuidadores no manejo do
paciente
 Demonstram melhora quando associado ao donepezi,
já em uso.

MEMANTINA

Principais efeitos colaterais:

Tontura, confusão, cefaléia e alucinação.
Apresenta poucas interações medicamentosas
 Como iniciar o tratamento?


Inicias com 5mg/dia, ir aumentando 5mg por semana
até a dosagem-alvo de 20mg/dia (÷ 2 tomadas)
OBRIGADA!!