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Quando a análise molecular é útil
para a definição terapêutica dos
carcinomas endometriais ?
2
Filomena Marino Carvalho
filomena@usp.br
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Modelo de Bokhman
Descrição do tipo
histológico seroso
4
Am J Surg Pathol. 1982 Mar;6(2):93-108.
Tipo 1
Tipo 2
Faixa etária
Pré- e perimenopausa
Pós-menopausa
Menopausa
>50 anos
<50 anos
Perfil epidemiológico
Obesidade, hipertensão,
diabetes, hiperlipidemia
ndn
Endométrio não neoplásico
hiperplasia
Polipo, atrofia
Tipo histológico
endometrioide
seroso
Grau histológico
baixo
alto
Sensibilidade a
progestagênios
alta
baixa
Estadiamento
Confinado ao útero
Disseminação peritoneal
precoce
Evolução
indolente
agressivo
Bokhman. Gynecol Oncol 1983; 15:10-17
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Carcinoma do endométrio
Diferenças moleculares entre os
carcinomas de endométrio tipos
1e2
Tipo 2
Instabilidade microsatélites
20-40%
0-5%
Inativação do PTEN
35-50%
10%
Mutação gene da beta-catenina
(CTNNB1)
25-40%
0-5%
Mutação K-ras
15-30%
0-5%
Mutação p53
10-20%
90%
Inativação p16
10%
40%
Alteração E-caderina
10-20%
80-90%
Amplificação HER-2/neu
10-30%
45%
6
Tipo 1
Virchows Arch 2004; 444:213–223. Pathology 2007; 39: 46–54. J Clin Pathol 2009;62:777-85
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Genes diferencialmente expressos
entre carcinomas endometrioide e
não endometrioide
Prat et al. Pathology 2007; 39:72-87
 Diagnóstico diferencial com outras neoplasias
e condições benignas
 Determinação de sítio primário em neoplasias
metastáticas
 Definição tipo histológico
 Síndrome do câncer colorretal não polipoide
(Lynch)
 Determinação de alvos terapêuticos
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Aplicações da análise
molecular
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DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS
Diagnósticos diferenciais
 Condições benignas
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 Adenocarcinoma
secundário
Condições que mimetizam
câncer endometrial
Arias-Stella
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 Endométrio menstrual
 Hiperplasias
endometriais
 Pólipos complexos
 Metaplasias
 Neoplasia intraepitelial
endometrial
(hiperplasia complexa
atípica)
Benigno X Maligno
 Pesquisa imunoistoquímica de produtos de
genes relacionados a eventos precoces na
carcinogênese endometrial
PTEN
– p53
– PTEN
– PAX-5
– Bcl-2 e BAX
– Ki-67
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 Atividade proliferativa
Neoplasias secundárias
 Não ginecológicas
 Ginecológicas
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–Colo uterino
–Tubo-ovarianas
Perfil coordenado de
citoqueratinas
CK7+/CK20+
CK7-/CK20-
CK7+/CK20-
CK7-/CK20+
CK7+/CK20-
CK7+/CK20-
Marcadores imunoistoquímicos
específicos
Sítio primário
Marcadores
Pulmão
TTF1
Intestino
CDX-2, CEA
Mama
Mamaglobina, GCDFP-15, RE
Mesotélio
Calretinina, WT1, CK5, podoplanina
Cordões sexuais
Inibina, FOXL2, CD10, WT1
Células germinativas
Alfa-fetoproteina, HCG, PLAP, OCT4, CD30
Tireoide
TTF1, tireoglobulina
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Carcinoma seroso ginecológico WT1, PAX8
Carcinoma endometrial
vs. endocervical
Endometrial
+
- (endometrioide)
+
+
Endocervical
+
+
+
16
Marcador
RP
HPV
p16
Vimentina
CEA
Mamoglobina
Mod Pathol 2006;19:1091-1100. Adv Anat Pathol 2011:18:415-37
17
Carcinoma
endometrial
vs.
endocervical
Adv Anat Pathol 2011:18:415-37
18
19
Carcinomas sincrônicos
ovariano e endometrial
J Gynecol Oncol. 2011 December; 22(4): 239–243.
Avaliação de tumores
ovariano e endometrial
concomitantes
 Estádio
 Uni/bilateralidade
 Comparação da morfologia e dos perfis
moleculares
 Marcadores (limitado):
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– Ovário: WT1
– Endométrio: HER2
Adv Anat Pathol 2011:18:415-37
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DETERMINAÇÃO TIPO
HISTOLÓGICO
 Endometrioide e
variantes
 Mucinoso
 Seroso
 Células claras
 Escamoso
 Transicional
 Células pequenas
 Indiferenciado
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Carcinomas do
endométrio
23
DIFICULDADES NA TIPAGEM
HISTOLÓGICA
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Carcinoma
seroso com
arranjo
glandular
Bartosch et al. Adv Anat Pathol 2011;18:415-37
p53-; RP+
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Carcinoma
endometrioide
com arranjos
papilares
Carcinoma indiferenciado
indiferenciado
endometrioide G3
Critério diagnóstico
Totalmente sólido
Predominantemente
sólido
N
16
33
Média de idade
59
68
Estádios I/II
46%
70%
Estádios III/IV
54%
30%
Óbito em 5 anos
62,5%
36,4%
Altrabulsi et al. Am J Surg Pathol 2005;29:1316–1321
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Carcinoma endometrioide
dediferenciado
 Carcinoma indiferenciado com
adenocarcinoma endometrioide G1 ou G2
 Diagnósticos diferenciais
– Endometrioide G2
– Carcinossarcoma
– Colisão
– Grau 2  90%
– Dediferenciado  25%
Silva et al. Int J Gynecol Pathol. 2006;25:52-8 e Pathology 2007;39:134-8
27
 Comparação na sobrevida em 5 anos:
CK18
28
Carcinoma
endometrioide
grau 3 vs.
carcinoma
indiferenciado
ou
dediferenciado
HNF-1
29
Carcinoma de
células claras
vs.
endometrioide com
células claras
vs.
seroso
Perfil prático de
classificação
Tipo histológico
RE/RP
p53
p16
PTEN
CK
Endometrioide, baixo grau
+++
-
-
-
+++
Endometrioide, alto grau
+/++
-/++
-/+
-
+++
Seroso
-
+++
+++
+
+++
Células claras
-/+
+
+
+
+++
Indiferenciado/dediferenciado
+
Carcinossarcoma
+/++
-/+
+++
+
+++
30
+++
N=35
Perfil molecular intermediário entre tipos 1 e 2
Estádio é o mais importante fator prognóstico
31
Am J Surg Pathol 2012;36:753-761
32
33
N=156
Voss et al. Gynecol Oncol 2012; 124:15-20
34
Adv Anat Pathol 2012;19:231-8
Carcinomas endometriais
relacionados à síndrome do câncer
colorretal não polipoide (Lynch)
35
 Mutações na linhagem germinativa de genes
de reparo do DNA (MLH1, MSH2, MSH6 e
PMS2)
Adv Anat Pathol 2011; 18:415-37; Adv Anat Pathol 2012;19:231-8
36
Prevalência síndrome de Lynch: 29%
X 1,8% população geral
X 8-9% em mulheres <50 anos
Características histológicas
sugestivas de síndrome de Lynch
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 Alto grau (controverso)
 Embolização vascular
 Características morfológicas
ambíguas
 Carcinoma
indiferenciado/dediferenciado
 Neoplasia permeada por
linfócitos com reação linfóide
tipo Crohn
 Carcinoma ovariano sincrônico
J Clin Pathol 2009; 62:679-84; Semin Diagn Pathol 2010; 27:261-273; Adv Anat Pathol 2012:19:231-8
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Possibilidades
de terapia
alvo nos
carcinomas de
endométrio
Curr Opin Oncol. 2012;24(5):554-63
Conclusões
 Carcinomas de endométrio tipos 1 e 2 são
distintos, mas cada um deles é muito
heterogêneo do ponto de vista molecular
 Papel do perfil molecular é auxiliar:
– diagnóstico de neoplasia
– diagnósticos diferenciais com outros tumores e na
definição do tipo histológico
– Identificação da síndrome de Lynch
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 Ensaios clínicos devem contemplar a
heterogeneidade clinicopatológica e molecular
para testar novas possibilidades terapêuticas
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Quando a análise molecular é útil para a definição terapêutica dos