COMO ELABORAR UM
ESTUDO
Nikolaos P. Polyzos M.D. PhD
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Tipos de Estudo e Nível de Evidência
RCTs
Meta-análise
De RCTs
Coortes, estudo de caso
controlado, pesquisa
transversal
Nível I
Nível II
Série de casos, relatório de caso, diretrizes,
opiniões de experts
Nível III
Que tipo de estudo devo realizar?
Depende do que você está procurando
Tipos de Estudos Gerais
• Observacional:
– Procurando por associações ou relações
• Intervencional: (ensaios clínicos)
– Validando um protocolo específico de tratamento
Estudos Observacionais
• Estudos transversais
• Estudos de casos controle
• Estudos de coorte
Estudos transversais
Pesquisas transversais
Uma “fotografia” da população em um
momento específico
Objetivo
• Avaliar a prevalência de doenças crônicas
ou agudas
• Verificar associação entre características
da população
Exemplo de estudo tranversal
Associação do tipo sanguíneo e
características do paciente com reserva
ovariana.
• Determinação do tipo sanguíneo
• Determinação dos níveis de FSH
Timberlake KS et al., Fertil Steril. 2013
Estudos de casos-controle
Estudo de casos controlados (1)
Casos (pacientes com doença)
Controles (pacientes sem doença)
Vantagens:
• Estudos de caso controle são simples de
organizar
• Compara retrospectivamente dois grupos
• Visa identificar preditores de um resultado
Estudo de casos-controle (2)
Exposição
CASOS
(presente)
(?)
CONTROLES
(ausente)
p.ex.
IMC
p.ex.
Endometriose
Investigador
(?)
Doença
Endometriose profunda está associada a um
índice de massa corporal acentuadamente
menor: um estudo de 476 casos-controle.
• Casos de endometriose
• Controles sem endometriose
• Verificar se há diferença no IMC
Estudos de coorte
Estudos de coorte
• Siga uma coorte específico
• Uma coorte é um grupo de pessoas que
compartilham uma característica ou
experiência em comum durante um período
definido
Vantagem:
Pode analisar uma relação causal e
habilidade preditiva de um indicador
Estudos de coorte retrospectivo
Exposição
(?)
NÃO
(?)
p.ex.
Valores AMH
p.ex.
Resultado de gravidez
Investigador
SIM
Resultado-doença
Exemplos de estudos de coorte
retrospectivo
Preditores de resposta ovariana em mulheres
tratadas com alfa corifolitropina para FIV / ICSI
Polyzos et al., Fertil Steril 2013
Hormônio Anti-Müllerian para a avaliação da
resposta ovariana em doadoras de ovócitos GnRHtratados com antagonistas.
Polyzos et al., RBMonline 2013
• Registros de pacientes examinados retrospectivamente
• Valores AMH registrados
• Verificado quais as pacientes grávidas e não grávidas
Estudos de coorte - prospectivo
Exposição
NÃO
p.ex.
Valores AMH
Investigador
SIM
Resultado-doença
(?)
(?)
p.ex.
Resultado de gravidez
Exemplo de um estudo de coorte
prospectivo
O valor preditivo da dosagem do hormônio
anti-mülleriano em mulheres com síndrome
do ovário policístico recebendo citrato de
clomifeno: um estudo observacional
prospectivo. Mahran et al., JCEM 2013
•
Pacientes inscritos prospectivamente antes do início do
tratamento
• Valores AMH registrados
• Esperou-se até que o ciclo terminasse para avaliar
quantos responderam
Ensaios Clínicos
Tipos de Ensaios Clínicos
• Randomizados versus não randomizados
• Tratamento braço – com ou sem um braço
controlado
• Testando a segurança e efetividade de uma
intervenção ou droga
Ensaios Clínicos : Fase I - IV
• Fase I
– Teste de segurança grupos pequenos de 10 a 15
pacientes
• Fase II
– Estudos piloto para confirmar efetividade da droga menos de 100 pacientes
Ensaios Clínicos : Fase I - IV
• Fase III
– Grandes grupos de pacientes para confirmação
estatística de efeito e incidência de efeitos
colaterais> 100 pacientes
Fase IV
– Estudos pós-comercialização - aperfeiçoamento, e
novas descobertas raras de uma população muito
grande
Ensaios clínicos randomizados
Nível I Evidência
Estudos randomizados controlados
Descrição:
• Após passarem por critérios de
elegibilidade
• o recrutamento realizado antes da
intervenção a ser estudada
• alocados aleatoriamente para receber um
ou outro dos tratamentos
Estudos randomizados controlados
Vantagem:
• ECA são considerados pela maioria os
medicamentos mais confiáveis
• formas de evidência científica
• Hierarquia de evidências que influencia a
política e prática de saúde
Estudos randomizados controlados
Desvantagens:
• Custos
• Tempo
• Eventos raros
Desenhando um ensaio clínico e
especialmente randomizado …
… É fácil?
Pode ser...
O protocolo do estudo
...possivelmente a parte mais importante do
seu ensaio
Protocolo de Estudo Apropriado
•
•
•
•
Questão de pesquisa - justificativa
Desenho exato do estudo
Critério de inclusão-exclusão
Procedimento de randomização, ocultação
da alocação, cegos
• Momento da coleta de sangue e
monitoramento
• Intervenções claramente definidas
Protocolo de Estudo Apropriado
•
•
•
•
•
Resultados primários
Análise estatística apropriada
Viabilidade do estudo
Gerenciamento de dados
Considerações éticas
Pergunta da Pesquisa e Hipótese
• Simples – uma pergunta e uma resposta
• De acordo com a evidência disponível
• Pergunte a si mesmo:
– Por que é que este estudo é valioso?
– Este pode mudar a prática clínica?
Elaboração do Estudo
• Grupo paralelo
– Cada participante é designado aliatóriamente a um
grupo, e todos os pacientes recebem (ou não) uma
intervenção.
• Cruzado
– Durante algum tempo, cada participante recebe (ou
não) uma intervenção em sequência randômica.
Elaboração do Estudo
• Setorial (Cluster)
– Grupos pré-existentes de participantes, (p.ex.
aldeias, escolas) são selecionadas aleatóriamente
para receber, ou não, uma intervenção
Elaboração do Estudo (3)
• Fatorial
– Cada participante é aleatóriamente designado a um
grupo que recebe uma determinada combinação de
intervenções ou não-intervenções
– (p. ex., grupo 1 recebe vitamina X e vitamina Y,
grupo 2 recebe vitamina X e placebo Y, grupo 3
recebe placebo X e vitamina Y, e grupo 4 recebe
placebo X e placebo Y)
População a ser incluída..
•
•
•
•
Claramente definida
Fácil de recrutar
Fácil de acompanhar
Amostra presumida para representar a
população
População pouco clara…
Resultados não replicáveis
• 47 ensaios clínicos randomizados, usando 41
definições para más respondedores (baixa
reserva ovariana)
• Não mais do que três ensaios utilizaram a mesma
definição
• Mesmo ensaios do mesmo grupo de pesquisa
usaram uma definição diferente
Uma revisão sistemática para ensaios randomizados
para o tratamento de respondentes ovarianos pobres:
uma luzovarianos
no fimpobres?
do túnel?
Quem sãoexiste
os respondentes
Procedimento de Randomização (1)
• Randomização simples
• Randomização em bloco
• Lista gerada por computador
Procedimento de Randomização (2)
Geração de sequências de alocação:
• Adequada se as sequências são apropriadas para
evitar viés de seleção: números aleatórios gerados por
computador, tabela de números aleatórios, sorteio ou
envelopes, jogar uma moeda, embaralhar cartas, jogar
dados, etc.
• Inadequada se as sequências podem estar
relacionadas com o prognóstico e, assim, apresentar
viés de seleção: caso do número de registro; data de
nascimento; dia, mês ou ano de admissão; etc.
Juni P et al., BMJ 2001
Randomização e Sigilo da Alocação do
Paciente
• O procedimento para proteger o processo de
randomização para que o tratamento a ser alocado não
seja conhecido antes que o paciente seja colocado no
estudo
• Métodos de garantia
– Numerado sequencialmente, opaco, envelopes
selado (SNOSE)
– Recipientes numerados sequencialmente
– Randomização controlada da farmácia
– Randomização central
Juni P et al., BMJ 2001
Randomização e Sigilo da Alocação do
Paciente (cont.)
Geração de sequências de alocação (cont):
• Inadequada se os pacientes e investigadores que
inscrevem as pacientes podem prever atribuições e,
assim, apresentar viés de seleção:
• procedimentos baseados na geração insuficiente de
sequências de alocação, o cronograma de atribuição
aberto, alternância e outros envelopes não lacrados ou
não opaco, etc.
Juni P et al., BMJ 2001
Randomização e Status “Cego”dos
Objetos
• Procedimentos que impedem os
participantes do estudo, os cuidadores, ou
avaliadores de resultados de conhecer
qual a intervenção recebida
• Tipos
– Simples-cego
– Duplo-cego
– Etiqueta aberta
Força da Randomização
• Inadequada se os pacientes e
investigadores que inscrevem os pacientes
podem prever atribuições e, assim,
apresentar viés de seleção: procedimentos
baseados na geração insuficiente de
sequências de alocação, o cronograma de
atribuição aberto, alternância e outros
envelopes não lacrados ou não opaco, etc.
Juni P et al., BMJ 2001
Monitoramento de Pacientes
Primeira
Consulta
Avaliação
Exame Clínico: Sinais
Vitais e Peso
Teste de gravidez
Exames Laboratório
(lab local):
- Química /
Hematologia
- FSH, LH, E2, P
- AMH
USS
Procedimentos ART
Medicação Prévia e
Concomitante
(S)Aes
Resumo do Ciclo
Status do objeto
Dia da Estimualação
1
2
3
4
6
7
8
10 Dia
do
hCG
OPU ET OPU +
 14
Dias
ET +
35-42
Dias
ET +
 4956
Dias
Ciclo
Disco
n
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Sempre que medicação prévia ou concomitante for usada
Sempre que um (S)AE ocorra
Na suspensão do ciclo ou conclusão
Na descontinuação do ensaio ou conclusão
X
Definindo claramente as intervenções
DIA DE ADMINISTRAÇÃO
MEDICAÇÃO
1
2
3
4
5
6
7
8
10
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Grupo Investigação
Droga A
Droga B
X
X
X
X
Grupo Referência
Droga C
Droga D
X
X
X
X
X
Os dois Grupos
Droga E
X
Selecionando os Resultados Primários
• Selecionar outcome primário
• Momento exato em que o resultado
primário é medido
• Os desfechos secundários também podem
ser selecionados
• Não selecione desfechos substitutos, p. ex.
gravidez – nenhum oócito, nenhum embrião
Juni P et al., BMJ 2001
Calculando o Tamanho das Amostras
Potência: Qual é o tamanho da amostra
necessária? Cálculo será baseado em:
• Esperada potência de 80%, nível de significância
P <0,05
• Recrutamento da amostra estimada com base em
provas anteriores.
– Não faça o seu tamanho da amostra com base em pressupostos
irrealistas.
•
Durante o protocolo de formulação descrever as
estatísticas a ser utilizada.
Realização de Análises Estatísticas
Quem é que vai ser a "pessoa por trás de
seus números”?
• Parte crucial de qualquer ensaio clínico
– Análise errada = resultados errados
– Teste impróprio = estudo não válido
– Um erro estatístico pode colocar em risco anos de
trabalho
Determinar Viabilidade da Condução do
Estudo
• Os recursos disponíveis (financiamento,
pessoal)?
• Pode um número adequado de pacientes
ser recrutado?
• Será fácil acompanhar os seus (objetos de
estudo)?
Gerenciamento de dados
Formulários de
Notificação de
Casos (CRF)
Modelos de
uniformes para a
extração de dados
Considerações Éticas
• Conselho de Revisão Institucional (IRB)
• CRE (Conselho de Revisão Ética)
• Consentimento informado
• Registro de ensaios
• Confirmação de Patrocínio
11. Considerações Éticas
• Aprovação do IRB
• Consentimento informado
• Aprovação das autoridades Nacionais
competentes
• Registro do ensaio
• Patrocínio
Aprovação do Conselho de Revisão
Institucional (IRB)
• Todas as instituições devem ter (por lei ou
regulamento) um IRB para avaliar se é
ético, realizar um determinado estudo
• Submeta o seu protocolo e aguarde a
aprovação antes de conduzir um ensaio
• Siga as instruções institucionais e explique
em detalhes a fundamentação, população,
intervenções e objetivos do estudo
Informe seus pacientes adequadamente.
Obtenha seus consentimentos por escrito…
• Informações muito detalhadas do tratamento (drogas,
duração, procedimentos)
• Padrão ouro atual
• Expectativa de que o novo tratamento pode mostrar
uma diferença
• Evite termos científicos … deixe que eles entendam
(nível de escolaridade do 6o. ao 8o.)
• Liste potenciais efeitos colaterais e quem se
responsabiliza
• Obtenha as assinaturas, geralmente requerendo
testemunhas
Aceite por parte das Autoridades
Nacionais Competentes
• Autoridades regulatórias responsáveis por
medicina humana
• Apenas para medicamentos ou dispositivos
• É ILEGAL realizar um teste com um
medicamento sem ter A APROVAÇÃO da
sua autoridade nacional competente
Registre seu Ensaio !
• Após aprovação do IRB competente,
registre seu ensaio em um registro de
ensaios - (p. ex.
http://www.ensaiosclinicos.gov.br)
• Para publicação, a maioria dos periódicos
requer o registro do ensaio antes da
condução do estudo
Declare Qualquer Financiamento Direto ou
Indireto Indústria
• ICJME (Comitê Internacional de Editores de
Periódicos Médicos) sugere relatar
qualquer potencial conflito (s) de interesse
relacionados (ou não relacionado) com o
estudo, erro pelo lado conservador
• Financiamento da indústria deve ser
relatado
Aprovação do Conselho de Revisão
Institucional (IRB)
• Todas as instituições deveriam ter (por lei)
um IRB para avaliar se é ético conduzir o
estudo
• Submeta seu protocolo e aguarde a
aprovação antes de conduzir o ensaio
• Explique em detalhes a fundamentação,
população, intervenções e objetivos do
estudo
Informe adequadamente seus pacientes….
Pegue seus consentimentos por escrito…..
• Informações muito detalhadas para o tratamento
(drogas, duração, procedimentos)
• Qual é o padrão ouro atual
• Por que você espera que o novo tratamento mostre
diferença
• Não use termos científicos ... Deixe-os entender
• Informar sobre possíveis efeitos colaterais e quem está
tomando qualquer responsabilidade em tal caso
• Obter as suas assinatura
Registre seu Ensaio em um registro de
ensaio público (1)
• Depois da aprovação do IRB registre o seu
ensaio em um registro de ensaios
• A maioria dos periódicos requer o registro
do ensaio antes da condução do estudo
Registre seu Ensaio em um registro de
ensaio público (2)
REGISTROS DISOPONÍVEIS PARA ENSAIOS
CLÍNICOS
• Austrália e Nova Zelândia (ANZCTR) (http://www.anzctr.org.au)
• Registro de Ensaios Clínicos Brasileiros (ReBec)
(http://www.ensaiosclinicos.gov.br)
• Registro de Ensaios Clínicos Chineses (ChiCTR)
(http://www.chictr.org)
• Informação de Pesquisa Clínica (CRiS), República da Coréia
(http://cris.cdc.go.kr)
• Registro de Ensaios Clínicos - India (CTRI) (http://ctri.nic.in)
• Registro de Ensaios Clínicos Públicos Cubanos (RPCEC)
(http://registroclinico.sld.cu)
• Registro de Ensaios Clínicos EU (EU-CTR)
(https://www.clinicaltrialsregister.eu/)
Registre seu Ensaio em um registro de
ensaio público (3)
REGISTROS DISPONÍVEIS PARA ENSAIOS
CLÍNICOS
•
•
•
•
•
•
•
Registro de Ensaios Clínicos Alemães (DRKS) (http://www.drks.de)
Registro de Ensaios Clínicos Iranianos (IRCT) (http://www.irct.ir/)
UMIN-CTR do Japão (http://umin.ac.jp)
Holanda , Trialregister.nl
Estados Unidos, ClinicalTrials.gov
O Internacional , ISRCTN.org
Registro de Ensaios Clínicos Pan Africano (PACTR)
(http://www.pactr.org/)
Declare Qualquer Financiamento Direto ou
Indireto Indústria
• O ICJME (Comitê Internacional de Editores
de Periódicos Médicos) sugere que se
relate qualquer conflito potencial de
interesses relacionados ou não ao estudo
• Financiamento da indústria deve ser
informado
Ensaios Clínicos Randomizados
Obrigado