DISTÚRBIOS NO CONTROLE DA
TERMOGÊNESE -IMPACTO NO DESENVOLVIMENTO DE
DOENÇAS E POTENCIAL ALVO PARA
ABORDAGENS FARMACOLÓGICAS
LÍCIO A. VELLOSO
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
300 milhões
1 bilhão
Diabetes Mellitus
Câncer
Hipertensão Arterial
Aterosclerose
• AVC
• IAM
Alimento – única fonte calórica
Gasto energético
Involuntário
Voluntário
MECANISMOS DE PROTEÇÃO CONTRA
VARIAÇÕES DA TEMPERATURA CORPORAL
Frio
•
•
•
•
•
Comportamento
Vasoconstricção
Ereção pilosa
Termogênese sem
tremor – Tecido
adiposo marrom
Termogênese com
tremor - musculo
36 ºC
37 ºC
Calor
•
•
•
•
•
Comportamento
Vasodilatação
Sudorese
Salivação
Aumento da
frequência respiratória
HIBERNAÇÃO (REDUÇÃO DE ATÉ 5ºC)
FEBRE (AUMENTO DE ATÉ 2ºC)
CONEXÕES ENVOLVIDAS NO CONTROLE DA
TEMPERATURA CORPORAL
Frio
Calor
• TRPM8
• TRPA1
• TRPV3
• TRPV4
TERMORREGULAÇÃO
TECIDO ADIPOSO MARROM
CONDIÇÕES PATOLÓGICAS NAS QUAIS
HÁ DISTURBIO FUNCIONAL DO BAT
• Obesidade
• Menor gasto
energético por
massa corporal
• Balanço energético
positivo
• Menor atividade do
BAT
• Sepse
• Maior gasto
energético por
massa corporal
• Balanço energético
negativo
• Maior atividade do
BAT
60
30
Control
6
-3
-21
-30
TNF
30
15
-1
(mL O 2/Kg. min )
***
CO2 release
-1
(mL O 2/Kg. min )
O2 Consumption
50
45
Control
-12
(D)
60
TNF 
**
(E)
Control
TNF
***
38
37
36
35
Control
TNF
(F)
*
1.0
40
0.8
30
0.6
20
10
0.4
0.2
0
0
Body Temperature ( oC)
*
39
15
RER
90
0
(C)
(B)
(A)
Variation Body Mass (g/4 d)
Cumulative Food Intake (g/4 d)
INDUÇÃO DE FENÓTIPO SEPSE-LIKE
Control
TNF
0.0
Control
TNF
Arruda et al Endocrinology 2010
AUMENTO DA ATIVIDADE DO BAT NO
MODELO SEPSE-LIKE
(A)
(C)
(B)
BAT / Whole body mass
1.25
TNF
Control
TNF
Control
**
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
Controle
TNF 
(D)
(F)
Control
Control
TNF
**
***
*
1.5
1.0
0.5
0.0
UCP 1
PGC 1
Cyt C
5
*
N
TNF
L
4
(% of Control)
2.0
(% of control)
Arbitrary Units
2.5
mRNA, Relative Expression
(E)
L
3
M
L
L
***
N
2
L
1
Control
0
UCP 1
L
TNF
L
L
PGC 1
L
M
M
Arruda et al Endocrinology 2010
AUMENTO DA ATIVIDADE DE BAT
DEPENDE DE ESTIMULO ADRENÉRGICO
(B)
(A)
(C)
TNF
2.5
*
control
Denervated
Inervated + TNF
Inervated
Denervated + TNF
2.0
(% of co ntro l)
Arbitrary Units
TNF
1.5
1.0
0.5
b3 adrenergic receptor
(E)
10.0
(F)
C - Control
T - TNF
*
Sham
40
Denervated
7.5
(% control)
mRNA,Relative Expression
(D)
C
5.0
PGC 1
2.5
UCP 1
0.0
Sh
am
S
h
am
+
F
TN
De
n
v
er
+
TN
F
C
C
T
T
T
T
T
T
Body temperature ( o C)
0.0
*
39
**
**
38
37
36
35
m
ha
S
am
Sh
+
F
TN
rv
ne
e
D
+
F
TN
Arruda et al Endocrinology 2010
BLOQUEIO BETA 3 ADRENÉRGICO PROLONGA
SOBREVIDA EM SEPSE E CAQUEXIA
Sepse
Caquexia
120
Percent of survival
Percent of survival
120
90
60
30
90
60
30
0
0
0
12
24
36
Hours
48
60
72
0
2
4
6
8
Days
10
12
Arruda et al Endocrinology 2010
TNF 10 M
-8
AMPK
TRH
CRH
PVN
Hypothalamus
MCH
LH
AMPK
AMPK
NPY
NPY
AgRP
AgRP
POMC
Arcuate
Arcuate
Nucleus
Nucleus
Energy
Expenditure
Third
Ventricule
Adrenergic
Stimulation
+
Food
Intake
Weight
Loss
Norepinefrine
b3Adrenergic
receptor
UCP 1
PGC 1
D2
Brown Adipose Tissue
Arruda et al Endocrinology 2010
RECEPTOR BETA 3 ADRENÉRGICO
Amibegron - agonista
SR 59230A - antagonista

Alunos e Pós-docs atuais
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Andressa Coope
Bruna Bombassaro
Carina Sólon
Carla Nunez
Daniela Razolli
Erika Anne Roman
Joseane Morari
Letícia de Souza
Livia Pascoal
Lucas Nascimento
Nathalia Romanelli
Rodrigo de Moura
Simone Lee
Sylka Geloneze

Alunos e Pós-docs pregressos
























Marcio Torsoni
Claudio de Souza
Eliana Araujo
Marciane Milanski
Vivian Calegari
Ana Paula Arruda
Raphael Denis
Dennys Cintra
Gabriela Albuquerque
Adriana Torsoni
Alessandra Girasol
Alessandra Gasparetti
Fernanda Rojas
Maria Luiza Fernandes
Eduardo Rocha
Daniela Bertelli
Eli Mansur
Marcio Pereira da Silva
Fernando G. de Oliveira
Marise Reis
Talita Romanatto
Juliana Moraes
Maria Esmeria Amaral
Giovanna Degasperi

Colaboradores

















Mário Saad
José Barreto Carvalheira
Carla Carvalho
Franco Folli
Rui Curi
Anibal Verscesi
Ricardo Zollner
Helena Oliveira
Everardo Carneiro
Silvana Bordin
Antonio Carlos Boschero
Fernando Cendes
Li Min Li
Iscia Lopes-Cendes
Bruno Geloneze
José C. Pareja
Fomento




FAPESP
CNPq
FAEPEX
CAPES