FARMACOLOGIA DOS
DISTÚRBIOS
NEURODEGENERATIVOS
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
Distúrbios Neurodegenerativos
Perda progressiva e irreversível de neurônios
Regiões específicas do SNC
Desenvolvimento tardio
Exemplos:
Doença de Parkinson (DP)
Doença de Alzheimer (DA)
Doença de Huntington (DH)
Esclerose Amiotrófica Lateral (EAL)
etc.
Mecanismos Neurodegenerativos
Excitotoxicidade:
 Lesão Neuronal causada por excesso de glutamato no encéfalo
(Olney 1969)
 Glutamato - principal neurotransmissor excitatório no encéfalo de
mamíferos
 Envolve principalmente receptores do subtipo NMDA (N-Metil-DAspartato) que permite influxo de Ca2+ (bloqueio pelo Mg2+)
 Resulta de um aumento prolongado de Ca2+ intracelular

ocorre em condições patológicas como isquemia cerebral
 mecanismos ativados por Ca++ tais como: ativação de proteases, formação de radicais
livres, peroxidação lípidica, etc.
Mecanismos Neurodegenerativos
Estresse Oxidativo:
 Resulta da produção excessiva de radicais livres (R.)
, .OH, H2O2 - derivados da
espécies altamente reativas .O2fosforilação oxidativa mitocondrial
 R. podem ser gerados como subprodutos da síntese de NO e
do metabolismo de AA
 R. podem causar dano ao DNA, peroxidação de lípedes de
membrana, alterações de reações enzimáticas
O2-.
H2O2
NO. + O2-.
SOD
Fe2+ / Cu1+
ONOO- + H+
H2O2 + O2
OH.
ONOOH
H2O2
OH.
H2O + O2
GSH-Px
GSH
GSSG
GSH-Red
+
NO2.
NO•
Neurônio alvo
NO•
NO•
guanilato
ciclase
GTP
cGMP
respiração mitocondrial
NO• + O2-
H+
ONOO- ONOOH
•OH
+ NO2•
mitocôndria
O2-
O2
xantina
oxidase
Fe3+
SOD
•OH
Glu
morte celular
catalase
Fe2+
Ca2+
Ca2+
H 2O 2
H 2O
Mecanismos Neurodegenerativos
Energia, Metabolismo e Envelhecimento:
 Hipótese da excitotoxicidade une padrões de lesão neuronal com
os efeitos do envelhecimento, e capacidade metabólica de
neurônios
 Manutenção do potencial de membrana regula o bloqueio de
receptores NMDA pelo Mg2+
 Pacientes com DP  apresentam defeitos no metabolismo
energético (mutações no genoma mitocondrial?) - efeito do MPTP
 Administração de agonistas de NMDA/inibidores do metabolismo
mitocondrial  padrão semelhante a DH
Mecanismos Neurodegenerativos
Genética e Fatores Ambientais:
 DH - transmissão por herança autossômica dominante
 DA, DP, EAL - incidência familiar documentada (pequena fração)
 porém, predisposição herdada pode explicar maioria dos casos
 Agentes infecciosos e toxinas: encefalite letárgica / MTPT/
Alumínio
Vulnerabilidade Seletiva:
 Especificidade das doenças para determinada população
neuronal
Condições
Metabolismo
Ambientais
Neuronal
Envelhecimento
Formação de radicais livres,
Vulnerabilidade seletiva de
estresse oxidativo, excitotoxicidade
populações neuronais
Dano de DNA
Peroxidaçaõ Lipídica
Morte Celular
Dano de proteínas
Dano Isquêmico Cerebral
 AVC é a causa
mais comum de morte depois de
doenças cardíacas e câncer nos EUA e Europa
 causa deficiências importantes em ~1% da população
 Falta de aporte de O2  cascata de eventos: movimento
iônico, mudança de pH, geração de mediadores como
AA e NO, produção de R., formação de edema cerebral
 Excitotoxicidade Glutamatérgica

Nimodipina (bloq. canal de cálcio), Dizolcipina, Análagos de Adenosina
DOENÇA DE PARKINSON
 Bradicinesia
 Rigidez Muscular
 Tremor em repouso
 Comprometimento do equilíbrio postural
 Geralmente Idiopática (Parkinson 1817)
 Perda dos neurônios dopaminérgicos pigmentados da SNpc
(Corpúsculos de Lewis)
 Sintomas aparecem com perda de 80-90% dos neurônios
 Progressão: estado rígido e acinético/complicações de
mobilidade (pneumonia respiratória - embolia pulmonar)
ATP
HVA
AC
Gi (-)
AMPc
Tirosina
(-) DOPA
MAO
3MT
( +)
MAO
( -)
K+
( +)
( -)
COMT
T
DA
Ca++
DA
Liberação
vesícula
DA
DOPAC +
AMPc Proteina quinase
Gi (-)
AC
Gs (+)
ativada
ATP
H2 O2
Recaptação
Neurônio pré-sináptico
Neurônio pós-sináptico
Gânglio da Base
GLU
Cortex Cerebral
(+)
GABA
(-)
STR
DA
ACh
SNpc
LGP
SNpr / MGP
STN
VA/VL
Gânglio da Base no Parkinson
GLU
Cortex Cerebral
(+)
GABA
(-)
STR
DA
ACh
SNpc
LGP
SNpr / MGP
STN
VA/VL
Tratamento
 Levodopa
 Percursor de dopamina que atravessa a BHE
 droga mais eficaz
 Biodisponibilidade pobre
 Efeitos colatareis: movimentos involuntários-discinesias
(2 anos); efeito “liga-desliga”; náusea; hipotensão;
sintomas psicóticos (trat. Clozapina)
 Eficácia melhora com interações: inibidores da L-aa
aromatico decarboxilase (carbidopa / bersazida); selegina
(inibidor da MAO-B), antagonista de dopamina periférico
(domperidona)
 Selegina (inibidor seletivo MAO-B) - droga de
escolha para recém-diagnosticados. Usado em associação c/
levodopa/carbidopa. DA na fenda sinap. /  a formação de
radicais livres tóxicos (?)
 Agonistas de Receptores DA - ñ/ dependem de
neurônios nigro-st e  turnover DA (pergolida/bromocriptina),
menor ef. “liga-desliga”. Dose limitada / uso associado c/ Ldopa/carbidopa
 Antagonistas de receptores muscarínicos - efeitos
colaterais ~atropina (benztropina, biperideno, prociclidina)
 Amantadina - (libera DA?) Menos eficaz que L-dopa / usado
em combinação
DOENÇA DE HUNTINGTON
 Herança Dominante
 Ínicio de incoordenação e declínio cognitivo na meia-idade
 Movimentos involuntários (Chorea) e/ou mudanças de






personalidade
Incoordenação motora fina e comprometimento de MRO (REM)
Disartria e disfagia
Comprometimento do equilíbrio
Invariavelmente Fatal (complicações de Imobilidade)
Perda dos neurônios de médio calibre do Caudado/Putamem
(diminuição GABA)
Irritabilidade / ansiedade / depressão /// paranóia / psicose
Gânglio da Base no Huntington
GLU
Cortex Cerebral
(+)
GABA
(-)
STR
DA
ACh
SNpc
LGP
SNpr / MGP
STN
VA/VL
Tratamento
Sintomático
 Chorea (grave): Neurolépticos (bloq de DA) e Depletores de DA
(tetrabenazina e reserpina)
Perfenazina - droga de escolha (preço / ef. Colaterais)
 Depressão:
Antidepressivos-padrão
Fluoxetina e Carbamazepina
(exceto
os
+anticolinérgicos),
 Paranóia, estado delusional e psicoses: Neurolépticos (doses baixas)
DOENÇA DE ALZHEIMER
 Comprometimento das Habilidades Cognitivas
 Progressão Gradual ao longo do envelhecimento
 Perda da memória recente, de habilidades visual-espaciais, de cálculo e
de uso de objetos e ferramentas comuns (apraxia ideomotora)
 Morte por complicações de imobilidade (6 - 12 anos após início)
 Diagnóstico definitivo post-mortem
 Atrofia do cortex cerebral, perda de neurônios corticais e sub-corticais
 Achados Patológicos: placas senis (A) e “emaranhados” neurofibrilares
( - fosforilada) c/ proc. degenerativos
 Depósitos abundantes no hipocampo e regiões do cortex associativo
(exceto visual e motor)
  ACh / envolve também sistemas de outros neurotransmissores
MEMBRANA
C
N
APP (solúvel)
A
Processamento
Normal (extracel)
APPsolúvel
A
APP
Processamento Anormal
Placas -Amilóide
solúvel
? mut. APP
?
?superexpre. APP
Morte
?Proteases anormais
Filamentos
-Proteína
Neuronal
-Proteína
Helicais
Fosforilada
Depósitos
Pariados
Neurofibrilares
Fosforilação excessiva
Tratamento
Abordagem
Mecanismo
Drogas/Terapias
Eficácia
Circulação Sang./
Vasodilatação/
Dihidroergotamina
ñ/provada
psicoestimulação
Efeitos em recep. MA
Pentoxifilina
ñ/provada
Agentes Nootrópicos
?
Piracetam
ñ/provada
Inibidores da AChE
Fisiostigmina/Tacrina
modesta?
Arecolina/Pilocarpina/desenv.
ef.colat.
NGF e outros fatores
*animais
Disponível/
Desenvolvimento
Reposição Colinérgica Agonistas Musc.
Hipotéticos
Melhora da sobrev.
Fatores Neurotróficos
neuronal
(administ.?)
Inib. de formação Amilóide Inib. proteases/quinases de APP
Inibição do processo
Inib. de depósitos proteina- Inib. de fosforilação proteina-
ñ/ desenv.
doentio
Inib. Excitoxicidade
desenv. (Isq.)
Antag. Glu/Bloq. CaC/Inib. protease
Esclerose Amiotrófica Lateral (EAL)
 Desordem dos neurônios motores da espinha dorsal (ventral) e dos







corticais que aferentam
Fraqueza muscular progressiva e rápida
Atrofia e fasciculações, espasticidade, disartria, disfagia,
complicações respiratórias
Funções sensitivas, cognitivas, oculomotoras e autonômicas
preservadas
Geralmente progressiva e fatal - complicações resp. (2-3 anos)
Na maioria esporádica
Teorias: autoimunidade, excitotoxicidade, toxicidade de radicais
livres e infecção viral
Mutação na SOD
Participação de Espécies reativas de Nitrogênio
 Associado com a formação de nitrotirosina pela SOD e ONOO mutações na ALS aumentam a probalilidade da proteína
mutada perder o zinco, o qual aumenta a eficiência do ONOOnitrar a tirosina (Alteração de fosforilação protéica e transdução
de sinal)
 motoneurônios são sensíveis porque têm altas concentrações
de neurofilamentos L, os quais favorecem a nitração pelo
ONOO-
Tratamento
Sintomático
 Espasticidade: Agonista GABAB bacoflen é o mais efetivo
 Forma bulbar da EAL: Antidepressivos e medicações para salivação
(oxibutinin, trihexifenidil, amitriptilina)
Complexo Demencial do HIV
 termo antigo: Complexo Demencial da AIDS /// Demencia devido a doença do HIV
desmembrado também em complexo cognitivo e motor do HIV
 Início:
 Dificuldade de concentração e memória, esquecimento
 Lentidão do raciocínio - Lentificação
 Incapacidade de acompanhar leitura e TV
 Incoordenação: tropeços e ataxia
 Apatia, indiferença, espontaneidade reduzida, retraimento social
 Lentidão de movimentos rápidos de extremidades e olhos
 Sintomas Tardios:
 Incontinência urinária e intestinal, mioclonia, estado vegetativo
macrófago/microglia
infectado
com HIV-1
HIV-1
neurônio
gp120
neurotoxinas
CC
[Ca2+]i
+
+
K+
+
-
astrócito
Ca2+
Tran e cols. (1999)
ERKs
CREB
+
NFB
NO
Processos Neuroinflamatórios na
Neurodegeneração
Indução de
“Genes Protetores”
Fatores de Risco
Alterações genéticas
Traumas cranianos
Isquemias transeuntes
Defeitos microvasculares
Insultos ambientais
tempo
Processos
Inflamatórios
Cerebrais
Aumentados
Espécies Reativas
de Oxigênio
O2-, H2O2, .OH
Espécies Reativas
de Nitrogênio
GLU?
NO, ONO2
Indução de
“Genes Tóxicos”
NOSi, COX-II
Floyd 1999 (rev.)
Doenças
NeuroDegenerativas