PNEUMONIA ADQUIRIDA NA COMUNIDADE
PREDIÇÃO DE FALÊNCIA TERAPÊUTICA
Curso
Nacional de
Infecções
III
Respiratórias
Manuela Cavalcanti
[email protected]
Mortalidade na PAC
Avanço tecnológico
–
–
–
–
Mais conhecimentos
Cuidados com doente crítico
Novos antibióticos, farmacocinética
Mecanismos de resistência
600 -
Estudos prognósticos em PAC
Pneumonia + Influenza
Tuberculose
500 -
Taxa de mortalidade
100.000/ano

35 • Pneumonia Severity Index
(PSI)
400 -
30 25 20 15 10 5 0 1970
•CURB,
CURB-65
300 -
Predizer a 200
probabilidade
individual de morte por PAC
1980
1990
Padrão de resposta clínica ao tratamento inicial ?
100 0
1900
1920
1940
1960
1980
2000
Armstrong GL et al. JAMA 1999;281:61-66.
Fracasso terapêutico
- Prevalência

Prevalência
– 10-24% em pacientes hospitalizados
– 7% em pacientes ambulatoriais
Arancibia et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:154-160.
Menendez et al. Thorax 2004; 59:960-965.
Roson et al. Arch Intern Med 2004; 164:502-508.
Fantin et al. Chest 2001;120: 185–92.
Minogue et al. Ann Emerg Med 1998;31:376–80.

Mortalidade 25-43%
Arancibia et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:154-160.
Menendez et al. Thorax 2004; 59:960-965.
Problema ainda pouco estudado
Fracasso Terapêutico
- Definições

Falta de uniformidade nos diferentes estudos
n
Fracasso precoce
Fracasso tardio
-
VM, choque, febre +
sintomas após 72h
*
Arancibia et al.
AJRCCM, 2000
n=444
Tardio: 11%
*
Menendez et al.
Thorax, 2004
n=1.424
Global: 15,1%
Precoce: 9,2%
VM, choque, morte, progressão
radiológica em 72h.
VM, choque, febre +
sintomas após 72h
Roson et al.
Arch Inter Med, 2004
n=1.383
Precoce: 6%
Piora clínica/ radiológica 48-72h
c/ mod ABT e/ou procedimentos
-
Genne et al.
Eur J Clin Micr Inf Dis, 2006
n=224
Global: 28%
> 3d febre + piora PaO2/ piora leucograma. Piora clínica c/
mod ATB por terapia discordante ou AE. Morte após 48h ATB.
Menendez et al.
Thorax, 2008
n=453
Global: 18%
Precoce: 8%
*
VM, choque, morte em 72h.
VM, choque, febre + sintomas
após 72h
Fracasso Terapêutico
- Definições

Definições mais aceitas
Ambulatoriais

Necessidade de internação ou troca de antibióticos
Hospitalizados

Fracasso terapêutico precoce

Fracasso terapêutico tardio





< 72h de antibióticos;
choque séptico e/ou VM.
>72h de antibióticos;
febre + sintomas respiratórios;
choque séptico e/ou VM.
Fracasso Terapêutico
- Causas
Falta de resposta ou piora clínica após o início do tratamento
Infecciosas
Não infecciosas
ICC, TEP
Neoplasia
Sarcoidose
Hemorragia
Pneumonites, …
Relacionadas
ao patógeno
Resistência
Incomuns
- micobactérias
- nocardia
- fungos
- vírus
Relacionadas
ao tratamento
ATB incorreto
Dose incorreta
Má adesão
Reação ao ATB
Outras
Relacionadas
ao hospedeiro
Fatores locais
- obstrução
- corpo estranho
Complicações
- superinfecção
- empiema
Resposta inadequada
Troca de antibiótico ou aumento de espectro pode ser insuficiente!
Fracasso Terapêutico
- Conduta
Falta de resposta ou piora clínica após o início do tratamento
Infecciosas
Não infecciosas
ICC, TEP
Neoplasia
Sarcoidose
Hemorragia
Pneumonites, …
História clínica, TC
tórax, ecocardio,
testessorológicos,
broncos-copia, biopsia
pulmonar.
Relacionadas
ao patógeno
Resistência
Incomuns
- micobactérias
- nocardia
- fungos
- vírus
História clínica, fatores
de risco para patógenos
atípicos, revisar micro
inicial, rever adequação
do tratamento.
Relacionadas
ao tratamento
ATB incorreto
Dose incorreta
Má adesão
Reação ao ATB
Epidemiologia, sorologia
(leptospira, fungos, coxiella,
vírus), culturais, biopsia
pulmonar.
Outras
Relacionadas
ao hospedeiro
Fatores locais
- obstrução
- corpo estranho
Complicações
- superinfecção
- empiema
Resposta inadequada
História clínica, revisar
micro, Rx / US/ TC
tórax, broncoscopia.
Fracasso terapêutico

Poucos estudos prospectivos com objetivo específico de
avaliar preditores de fracasso terapêutico
Arancibia F et al.* Am J Respir Crit Care Med 2000; 162(1):154-160.
Genne D et al. Clin Microbiol Infect 2003;9:949-54.
Roson B et al. Arch Intern Med 2004; 164(5):502-508.
Menendez R et al.* Thorax 2004; 59(11):960-965.
Genne D et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 25(3):159-166.
Menendez R et al.* Thorax 2008; 59(11):960-965.
Antimicrobial Treatment Failures in Patients with Community-acquired Pneumonia.
Causes and Prognostic Implications.
Arancibia et al.
Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:154-160.

Objetivo primário
– Avaliar causas de fracasso terapêutico em PAC.

Métodos
– Base derivada de coorte prospectiva, 16 meses, pacientes consecutivos.
– Definição de fracasso:


Persistência de febre e sintomas clínicos após 72h;

Insuficiência ventilatória e/ou choque séptico após 72h.
n=49/444 (11%) de fracasso terapêutico.
Antimicrobial Treatment Failures in Patients with Community-acquired Pneumonia.
Causes and Prognostic Implications.
Arancibia et al.
Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:154-160.
Causas de fracasso
–
–
–
–
–
Infecção primária
Infecção persistente
Infecção nosocomial
Não infecciosa
Não diagnóstica
10 (20%)
13 (26%)
11 (22%)
9 (18%)
11 (22%)
Rendimento diagnóstico
- hemocultura 6%
- sorologia 11%
- escarro 17%
- AT 41% PSB 40%, BAL 42%, BX 57%
Antimicrobial Treatment Failures in Patients with Community-acquired Pneumonia.
Causes and Prognostic Implications.
Arancibia et al.
Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:154-160.
Mortalidade x Causas de FT
6

Mortalidade: 43%

Fatores prognósticos:
– APACHE II >14
OR: 9
– Nosocomial infection
OR: 17
Community-acquired pneumonia:
Causes of treatment failure in patients enrolled in clinical trials.
Genne D et al.
Clin Microbiol Infect 2003;9:949-54.

Objetivo
– Avaliar causas de fracasso terapêutico de PAC em estudos clínicos.

Métodos
– Revisão sistemática.
– Medline 1990-1997, estudos prospectivos, randomizados.
– Definição de fracasso.








Persistência de febre após 72h;
Insuficiência ventilatória e/ou choque séptico;
Necessidade de modificação do esquema terapêutico;
Isolamento de patógeno resistente associado a piora clínica;
Morte;
Descontinuação da terapia.
82 estudos clínicos
n=479/3048 (16%) de fracasso terapêutico.
Community-acquired pneumonia:
Causes of treatment failure in patients enrolled in clinical trials.
Genne D et al.
Clin Microbiol Infect 2003;9:949-54.
Causas de fracasso


Indefinida
274 (57%)
Efeito adverso antibiótico
146 (30%)
Patógeno resistente
28 (6%)
Morte
16 (3%)
Infecção nosocomial
7 (2%)
Empiema pleural
4 (1%)
Causa de fracasso não pode ser determinada em mais da metade dos pacientes.
Em apenas 28 (6%) o fracasso foi atribuído a resistência microbiana.
Causes and Factors Associated With Early Failure in Hospitalized Patients
With Community-Acquired Pneumonia
Rosón et al.
Arch Intern Med. 2004;164:502-508

Objetivo primário
– Identificar e categorizar causas e fatores preditores de fracasso precoce.

Métodos
– Estudo de coorte prospectiva, 1995-2000, pacientes consecutivos.
– Definição de fracasso

Piora clínica ou radiológica em 48 a 72 h, levando a troca de antibiótico ou
realização de procedimento invasivo diágnóstico ou terapêutico.

n=81/1383 (6%) de fracasso precoce
Causes and Factors Associated With Early Failure in Hospitalized Patients
With Community-Acquired Pneumonia
Rosón et al.
Arch Intern Med. 2004;164:502-508

Causas comuns de fracasso
Pneumonia progressiva
Empiema pleural
Falta de resposta
Sepse
Infecção nosocomial

54 (67)
18 (22)
13(16)
9 (11)
3 (4)
Resposta vs fracasso
Legionella pneumophila 6% vs 21%, 0.001
Bacilos gram-negativos 1% vs 4%, 0.03
Streptococcus pneumoniae 23% vs 22%
Haemophilus influenzae 6% vs 5%
Agentes atipicos 4% vs 4%
80
60
Fracasso
Resposta adequada
40
20
0
BL
M
FQ
BL+M BL+FQ Outras
Causes and Factors Associated With Early Failure in Hospitalized Patients
With Community-Acquired Pneumonia
Rosón et al.
Arch Intern Med. 2004;164:502-508
Preditores de Fracasso Terapêutico - Análise Multivariada
Fator de risco
OR (IC 95%)
Idade > 65 anos
0.35 (0.21-0.60)
PSI classe IV-V
2.75 (1.60-4.84)
Pneumonia multilobar
1.81 (1.12-2.92)
Pneumonia Legionella
2.71 (1.37-5.34)
Pneumonia Gram-negativo
4.34 (1.04-18.00)
Terapia discordante
2.51 (1.61-3.94)
Risk factors of treatment failure in community acquired
pneumonia: implications for disease outcome
Menendez et al.
Thorax 2004;59:960–965

Objetivo primário
– Identificar fatores associados a fracasso terapêutico precoce e tardio.

Métodos
– Coorte prospectiva, multicêntrica, espanhola, observacional, 2000-2001.
– Definição de fracasso


Precoce: < 72h, choque séptico, ventilação mecânica, progressão radiológica ou novo foco
infeccioso.
Tardio: > 72h, persistência de febre + sintomas, choque séptico, ventilação
mecânica, progressão radiológica ou novo foco infeccioso.

n= 215/1424 (15%) de fracasso terapêutico
– n=134 (9%) precoce
- n=81 (6%) tardio
Risk factors of treatment failure in community acquired
pneumonia: implications for disease outcome
Menendez et al.
Thorax 2004;59:960–965
Características gerais

Idade média 68 anos

ATB prévio 30.6%

Co-morbidade 76.5%

Fine IV-V 44%

Guias da SEPAR 84%
Causas de FT
Risk factors of treatment failure in community acquired
pneumonia: implications for disease outcome
Menendez et al.
Thorax 2004;59:960–965
Fatores Preditores de Fracasso Terapêutico – Análise Multivariada
Protetores
Vacina influenza
DPOC
Uso de quinolona
Risco
Hepatopatia
Derrame
Multilobar
Cavitação
Classe Fine
Leucopenia
Hiponatremia
Fracasso
OR (IC 95%)
Precoce
OR (IC 95%)
0.3 (0.2-0.6)
0.6 (0.4-0.9)
0.5 (0.3-0.9)
0.2 (0.1-0.4)
2.0 (1.1-3.5)
2.7 (1.8-4.2)
2.1 (1.4-2.9)
4.1 (1.3-13.5)
1.3 (1.1-1.5)
3.7 (1.4-10.2)
2.6 (1.6-4.3)
2.2 (1.4-3.2)
5.2 (1.4-18.2)
1.2 (1.1-1.5)
5.9 (2.2-15.3)
1.6 (1.1-2.4)
Tardio
OR (IC 95%)
2.4 (1.1-5.0)
2.6 (1.5-4.6)
1.7 (1.1-2.9)
1.4 (1.1-1.8)
Risk factors of treatment failure in community acquired
pneumonia: implications for disease outcome
Menendez et al.
Thorax 2004;59:960–965
Fracasso Respondedores
p
Complicações (%)
69
23
< 0,001
Admissão em UTI (%)
26
4
< 0,001
Tempo internação (dias)
18+14
9+6
< 0,001
Mortalidade (%)
25
2
< 0,001
Prognóstico - analise multivariada

Fracasso terapêutico OR 11 (IC95% 6.3-19.1)

Fine IV-V OR 3.7 (IC 95% 2.6-5.2)
Curva ROC 0.90
Analysis of factors that contribute to treatment failure in patients
with community-acquired pneumonia
Genne et al.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2006) 25: 159–166

Objetivo primário
– Identificar causas e fatores preditivos de fracasso terapêutico.

Métodos
– Coorte prospectiva, Hospital de Geneva, observacional, 1997-2001.
– Definição de fracasso
 Febre > 3 dias com deterioração clinica (piora da dispneia + redução
PaO2 ou aumento leucograma)
 Deterioração clinica necessitando modificação do antibiótico
(microbiologia discordante ou evento adverso significativo)
 Morte apos 48h de tratamento

n= 62/224 (28%) de fracasso terapêutico
Analysis of factors that contribute to treatment failure in patients
with community-acquired pneumonia
Genne et al.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2006) 25: 159–166
Características gerais
Causas de fracasso terapêutico




Idade média
Co-morbidade
Fine IV-V
73 anos
2 mediana
63%





Diagnostico incorreto 3 (5)
Resposta inadequada 12 (20)
Empiema 8 (13)
Infecção nosocomial 4 (7)
Evento adverso de droga 11 (18)
Patogenos não cobertos 10 (16)





Enterobacter cloacae,
Pneumocystis carinii
Mycobacterium tuberculosis
Actinomyces israelii
Legionella pneumophilia
Analysis of factors that contribute to treatment failure in patients
with community-acquired pneumonia
Genne et al.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2006) 25: 159–166
Fatores de risco para fracasso
Analise multivariada
 Neoplasia
– OR 3.25 (1.11–9.56) p=0.032

Aspiração
– OR 2.97 (1.29–6.86) p=0.011

Neuropatia
– OR 2.34 (1.07–5.13) p=0.033

Monocitose (>500/mm2)
– OR 0.40 (0.20–0.80), p=0.010
Evolução Desfavorável
20-30% desconhecida de causa do fracasso terapêutico.
Arancibia F et al.* Am J Respir Crit Care Med 2000; 162(1):154-160.
Menendez R et al.* Thorax 2004; 59(11):960-965.
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
EXAGERADA?
IL-6 D3 > 418 pg/ml fator independente para mortalidade
(RC: 27, p=0.001)
Fatores de risco para fracasso terapêutico em PAH-UTI
Variável
Univariada
Homem
HAS
Uso esteróide
Pneumonia prévia
IL-6 D1 >437
IL-8 D1 >111
Multivariada
IL-6 D1 >437
RC
IC 95%
p
3.7
3.7
0.21
9.8
9.2
7.4
1.2 - 11.9
1.2 - 11.9
0.05 – 0.91
1.1 - 90.9
1.6 - 51.1
1.2 – 45
0.046
0.046
0.036
0.027
0.016
0.05
9.7
1.6 – 59.7
0.014
Crit Care Med 2004; 32:938-945.
Citocinas e mortalidade
Citocinas
na admissão
respondedores
Sobreviventes
Nãoem
sobreviventes
pe
não-respondedores
TNF
22 (14–28)
4000
IL-6
41 (24–57)
Serum IL-6
224 (41–603)
pg/mL
1500
200
0.028
Serum IL-8
1293 (363–3193)
p=0.019
100
0.007
p=0.036
80
60
1000
40
500
20
0
Non-response Response
0
Non-response Response
Crit Care Med 2006;34:1067-1072.
Markers of Treatment Failure in Hospitalized
Community-acquired Pneumonia
Menendez R, Cavalcanti M, et al.
Thorax 2008;59:960–965

Objetivo primário
– Padrão de resposta inflamatória sistêmica em pacientes hospitalizados por
PAC e determinar a relação com fracasso terapêutico.

Métodos
– Coorte prospectiva, 2 centros, 2003 a 2004.
– Definição de fracasso


Precoce: <72h
Tardio: > 72h
– TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, PCR e PCT: admissão e 72h.

n= 84/453 (18%) de fracasso terapêutico
– n=38 (8%) precoce
- n=46 (10%) tardio
Risk factors of treatment failure in community acquired
pneumonia: implications for disease outcome
Menendez et al.
Thorax 2004;59:960–965
Características gerais







Idade média 68+17
Fine IV-V 52%
Etilismo 11%
ICC 17%
Diabetes 20%
DPOC 17%
Neuropatia 22%
Risk factors of treatment failure in community acquired
pneumonia: implications for disease outcome
Menendez et al.
Thorax 2004;59:960–965
PATÓGENOS E ANTIBIOTICOTERAPIA NO FRACASSO TERAPÊUTICO
Patógeno
Antibióticos
S. pneumoniae
S. pyogenes
Legionella
H. influenza
Morganella
S. aureus
E. coli+ MSSA
E. coli
P. aeruginosa
S. aureus MRSA
Pseudomonas + MRSA
Enterococcus
Anaerobios
Nocardia
Cef3+Mcl (8), Cef3+Levofl (5)
13
0
Cef3+Mcl (1)
1
0
Betalactam+Mcl (2), Betalactam+Levofl (3)
5
0
Cef3+Levofl (2), Cef3+Mcl(1)
3
0
Imipenem (1)
1
0
Cef3+Mcl (3), Levofl (1), Piper+Cef4 (1)
5
0
Cef3+Mcl(1)
1
0
Betalactam+Mcl (4)
3
1
Cef3+Mcl (2), Cef4+Mcl (1), Levofl (1)
1
3
Cef3+Mcl (1)
0
1
Cef4+ciprofl (1)
0
1
Levofl (1), Betalactam+Mcl (1)
0
2
Cef3+Mcl (1)
0
1
Cef3+Levofl (1)
0
1
Fungi
Cef3+ Mcl (2)
0
2
Tuberculosis
Cef3+ Mcl(1), Levofl (1)
0
2
Acinetobacter
Cef3+Mcl (1)
0
1
Total
Adequado
33 (69%)
Inadequado
15 (31%)
Risk factors of treatment failure in community acquired
pneumonia: implications for disease outcome
Menendez et al.
Thorax 2004;59:960–965
FRACASSO TERAPÊUTICO VS GRUPO CONTROLE
TNF 
IL-6
4000
Proteína C reativa
200
90
80
60
p=0,008
p=NS
50
40
40
p<,0,001
1000
ng/dL
ng/dL
70
Fracasso
Controle
3000
1200
30
600
p<0,001
25
400
30
Fracasso
Controle
35
800
p<0,001
20
200
10
mg/L
Fracasso
Controle
100
p<0,001
20
15
10
0
0
TNF - D1
TNF - D3
IL-6 - D1
5
IL-6 - D3
0
PCR - D3
PCR - D1
2500
IL-10
IL-8
2000
400
500
Fracasso
Controle
60
Fracasso
Controle
350
140
250
200
p=0,006
p=NS
100
ng/dL
ng/dL
120
150
80
60
100
p= NS
40
p= NS
50
ng/dL
300
0
20
0
IL-8 - D1
IL-8 - D3
IL-10 - D1
IL-10 - D3
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Procalcitonina
Fracasso
Controle
p=NS
p=0,01
PCT - D1
PCT - D3
Risk factors of treatment failure in community acquired
pneumonia: implications for disease outcome
Menendez et al.
Thorax 2004;59:960–965
Preditores de Fracasso Terapêutico – Analise Multivariada
Medidas
Fracasso
OR (IC 95%) P
Precoce
OR (IC 95%) P
Tardio
OR (IC 95%)
Dia 1
IL-6
IL-8
PCR
PCT
Fine IV-V
1.9 (1.1-3.4) 0.02
2.2 (1.3-3.9) 0.003
2.6(1.5-4.6) 0.001
…..................…
1.7(1.1-2.9) 0.04
…..................…
…..................…
2.6(1.2-5.5) 0.01
2.7(1.3-5.8) 0.01
2.6(1.2-5.9) 0.01
2.3(1.1-4.7)
0.02
2.8(1.4-5.7)
0.003
2.6(1.3-5.3)
0.009
…..................…
…..................…
Dias 1 e 3
IL-6 D3
PCR D3
Fine IV-V
2.6 (1.3-5,3) 0.005
3.4 (1.7-6.7) 0.001
1.9 (1.1-3.6) 0.04
…..................…
…..................…
…..................…
4.2(1.8-9.6)
0.001
4.8(2.1-11.2) 0.0001
…..................…
P
Risk factors of treatment failure in community acquired
pneumonia: implications for disease outcome
Menendez et al.
Thorax 2004;59:960–965
PCR
PCR + Fine IV-V
PCT
PCT + Fine IV-V
PCR + PCT
PCP + PCT + Fine
S
54%
45%
57%
45%
45%
37%
Fracasso Precoce
E
VPP
72%
16%
87%
23%
75%
17%
85%
22%
89%
28%
94%
38%
VPN
94%
94%
95%
94%
95%
94%
Resposta Inflamatória Exagerada
Perspectivas
• Validar o padrão de comportamento dos marcadores inflamatórios na
evolução da PAC.
• Definir o papel de diferentes tratamentos moduladores de inflamação
em pacientes com PAC estratificados por marcadores biológicos (PCR
ou PCT).
Fracasso Terapêutico
-Conduta

Identificação precoce do paciente que poderá evoluir com FT.
– Preditores clínicos, laboratoriais e radiológicos.

Avaliação sistemática das diferentes causas de FT.
Lembrar que outras condições podem mimetizar a PAC
Fracasso terapêutico
≠ Simples mudança de antimicrobiano
Recomendações

Após a instituição do tratamento antimicrobiano para PAC,
todos os pacientes devem ser sistematicamente avaliados quanto
à evolução clínica, incluindo pacientes ambulatoriais.

Diante da suspeita de fracasso terapêutico deve-se inicialmente
revisar a história clínica e os resultados microbiológicos iniciais.
A reavaliação microbiológica pode ser feita com técnicas nãoinvasivas e/ou invasivas.

A proteína C reativa e a procalcitonina podem ser utilizados
como marcadores prognósticos e de fracasso terapêutico.
Recomendacao C
PNEUMONIA ADQUIRIDA NA COMUNIDADE
PREDIÇÃO DE FALÊNCIA TERAPÊUTICA
III
Curso
Nacional de
Infecções
Respiratórias
Manuela Cavalcanti
[email protected]