CENTRO DE CONTROLE DE INTOXICAÇÕES DE SÃO PAULO – CCI/SP
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INTOXICAÇÕES POR MEDICAMENTOS
DARCILÉA ALVES DO AMARAL
Coordenadora do CCI/SP
Disque-Intoxicação
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Objetivos específicos
 Identificar as principais intoxicações por
medicamentos, as circunstâncias de exposição e os
grupos etários;
 Conhecer a disposição, os mecanismos de ação e os
espectros de efeitos dos fármacos;
 Conhecer os principais métodos de diagnóstico e
tratamento das intoxicações por medicamentos;
 Aplicar e difundir as informações adquiridas, visando
melhorar a assistência à saúde da população e a
prevenção das intoxicações.
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Conteúdo
 Importância das intoxicações por medicamentos
 Diagnóstico e tratamento das intoxicações por
medicamentos em adultos e crianças
 Prevenção de seqüelas e novas ocorrências
 Discussão de casos clínicos
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Intoxicação por medicamentos
 Importância do tema
 30,4% dos casos registrados de exposição
humana a substâncias tóxicas (SINITOX, 2000)
 42,5% das exposições humanas registradas
pelo CCI/SP em 2001 (n = 4050) e 2002 (n = 4331)
 Experiência do CCI/SP
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Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001
Distribuição por grupo etário e ação terapêutica
≥ 60
50-59
40-49
30-39
20-29
15-19
10-14
5-9
1-4
<1
Sistema nervoso central
Sistema respiratório
Hormonais
Antimicrobianos
Analgésicos/antipiréticos/antiinflamatórios
Sistema cardiovascular
Nutrientes
Outros
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Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001
Distribuição por circunstância e ação terapêutica
ignorada
outra
violência/homicídio
tentativa de aborto
tentativa de suicídio
abuso
abstinência
automedicação
erro de administração
prescrição médica
uso terapêutico
ocupacional
acidente individual
Sistema nervoso central
Sistema respiratório
Hormonais
Antimicrobianos
Analgésicos/antipiréticos/antiinflamatórios
Sistema cardiovascular
Nutrientes
Outros
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Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001
Distribuição por grupo farmacológico ou nome genérico
800
benzodiazepínicos
desconhecido
fenobarbital
700
antidepressivos cíclicos
hormônio gonadotrófico
fenotiazínicos
600
carbamazepina
vitaminas
antibacterianos
500
paracetamol
anti-histamínico
diclofenaco
400
anti-hipertensivos
dipirona
salicilatos
300
haloperidol
anti-sépticos
antieméticos
200
antidepressivos ISRS
antiespasmódicos
nafazolina
100
estimulantes centrais
salbutamol
outros antiepiléticos
0
diuréticos
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Intoxicações por psicofármacos – CCI/SP, 2001
Distribuição por grupo farmacológico ou princípio ativo
benzodiazepínicos
fenobarbital
antidepressivos cíclicos
fenotiazínicos
9,4%
10,2%
5,6%
4,7%
4,3%
3,7%
10,5%
9,0%
10,8%
31,6%
carbamazepina
haloperidol
2,5%
antidepressivos ISRS
1,5%
cafeína
1,4%
outros antiepiléticos
1,3%
antiparkinsonianos
1,0%
outros antidepressivos
0,9%
sedativos vegetais / n.e.
0,3%
outros antipsicóticos
0,2%
anestésicos locais
outros ansiolíticos / hipnóticos
83% desta apresentação aborda os psicofármacos
anestésicos gerais
psicoestimulantes
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BENZODIAZEPÍNICOS

INDICAÇÃO TERAPÊUTICA:
– Sedativos, hipnóticos, anticonvulsivantes, ansiolíticos, relaxantes
musculares, coadjuvante anestésico, etc

MECANISMO DE AÇÃO:
– Sítio de ação principal: sistema nervoso central
– Potencializam a inibição neural mediada pelo ácido  -aminobutírico
(GABA), aumentando a freqüência de abertura dos canais de cloro
– Uso continuado: tolerância e dependência

TOXICIDADE:
–
–
–
–
Relativa segurança no uso oral
Índice terapêutico elevado
Crianças e idosos mais sensíveis
Óbitos: raros - associação com outros depressores do sistema
nervoso central
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BENZODIAZEPÍNICOS: TOXICOCINÉTICA

ABSORÇÃO
– Bem absorvidos no tubo gastrintestinal
– Concentração máxima plasma: de 30 min a 2 h

DISTRIBUIÇÃO
– A maioria se liga fortemente a proteínas plasmáticas
(Diazepam - 98 a 99%); podem acumular-se na gordura
– Volume de distribuição aproximadamente 1,5 L/kg

BIOTRANSFORMAÇÃO
– Hepática, P450 (oxidação) - subprodutos ativos e
inativos.
– Conjugação glicurônica - subprodutos inativos.

EXCREÇÃO
– Principalmente pela via urinária, como subprodutos
conjugados inativos ou livres (cerca de 2% inalterados)
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BENZODIAZEPÍNICOS: INTERAÇÕES

DEPRESSORES DO sistema nervoso central : álcool, barbitúricos,
opióides, antidepressivos, fenotiazinas, anestésicos etc potenciam efeitos no sistema nervoso central aumentando o risco
de depressão respiratória e a hipotensão.

INIBIDORES ENZIMÁTICOS (P450): cimetidina, eritromicina,
bloqueadores de canais de cálcio, contraceptivos orais, dissulfiram
e ciprofloxacino, reduzem a eliminação dos benzodiazepínicos.

INDUTORES ENZIMÁTICOS (P450): álcool, fenobarbital,
carbamazepina, fenitoína aumentam a eliminação dos
benzodiazepínicos, reduzindo seus efeitos.
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BENZODIAZEPÍNICOS: EFEITOS CLÍNICOS
INTOXICAÇÃO AGUDA
 Sonolência, letargia, sedação, ataxia, confusão mental,
dificuldade de fala, hipotonia, hiporreflexia e amnésia.
 Ritmo e freqüência cardíaca; diâmetro e reflexo pupilar
permanecem normais na ausência de hipóxia.
 Raramente há coma profundo e depressão grave de
funções vitais: hipotensão, hipotermia e depressão respiratória.
 Excitabilidade paradoxal: alguns pacientes podem
apresentar reações caracterizadas por agitação,
ansiedade, nervosismo, hostilidade, agressão.
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BENZODIAZEPÍNICOS: TRATAMENTO




Assistência respiratória e manutenção dos sinais vitais
Descontaminação em casos de ingestão:
– não induzir vômitos (efeitos iniciam em 30 minutos);
– paciente consciente administrar carvão ativado e catárticos;
– paciente inconsciente: lavagem gástrica com prévia intubação
nasotraqueal.
Tratamento de suporte:
– hipotensão: fluidos endovenosos, vasopressores se necessário;
– manter equilíbrio hidroeletrolítico;
– hiperexcitabilidade paradoxal: não usar barbitúricos – exacerba
o quadro ou prolonga a depressão;
– abstinência: doses decrescentes de diazepínico de curta
duração.
Antídoto: FLUMAZENIL - reverte sedação dos benzodiazepínicos
com melhora dos efeitos respiratórios. NÃO substitui a assistência
respiratória.
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BENZODIAZEPÍNICOS: TRATAMENTO
FLUMAZENIL - LANEXAT®

MECANISMOS DE AÇÃO
– Inibição competitiva com o complexo benzodiazepínico-GABA
nos receptores do sistema nervoso central
– Reverte alguns componentes da hipoventilação induzida por
benzodiazepínicos (função respiratória parcialmente melhorada)
– Não altera a farmacocinética dos benzodiazepínicos
– Não é antagonista dos fármacos que atuam em outros
receptores do sistema nervoso central . Ex.: opiáceos,
barbitúricos e álcool.

INDICAÇÕES
– Intoxicações graves em que se desconhece o agente (teste)
– Intoxicações graves por benzodiazepínicos
– Intoxicações por benzodiazepínicos associados a outros agentes
depressores
– Intoxicações graves por benzodiazepínicos em crianças, idosos
e debilitados (tratamento de suporte mais difícil).
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BENZODIAZEPÍNICOS: TRATAMENTO
FLUMAZENIL - LANEXAT®

APRESENTAÇÃO: ampolas de 5 mL com 0,5 mg (0,1 mg/mL)

TESTE DIAGNÓSTICO (exceto em caso de suspeita de uso de
antidepressivo cíclico)
Infundir por via EV lentamente (15 segundos)
 Crianças: 0,01 mg/kg até obter resposta (máximo 1 mg)
 Adultos: 0,1 mg/min até 1 mg (máximo de 5 mg em 10 min)

TRATAMENTO
 Adultos: 0,1 a 1 mg/h em SG 5% ou SF – Infusão EV contínua
Dose máxima utilizada em adultos: 100 mg/dia.
O uso do flumazenil é contra-indicado (antidepressivos cíclicos)
em intoxicações por vários fármacos que causam convulsões e
arritmias cardíacas.
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BARBITÚRICOS
Fármaco
T ½ (h)
Duração
do efeito (h)
Dose hipnótica
adultos (mg)
Nível tóxico
mínimo (mg/L)
Ação ultra-curta
metohexital
tiopental
1-2
6 - 46
< 0,5
< 0,5
50 - 120
50 - 75
>5
>5
100 - 200
100 - 200
> 10
> 10
Ação curta
pentobarbital
secobarbital
15 - 48
15 - 40
>3-4
>3-4
Ação intermediária
amobarbital
aprobarbital
butabarbital
8 - 42
14 - 34
34 - 42
>4-6
>4-6
>4-6
65 - 200
40 - 160
50 - 100
> 10
> 10
> 10
50 - 100
100 - 320
> 30
> 30
Ação longa
mefobarbital
fenobarbital
11 - 67
80 - 120
> 6 - 12
> 6 - 12
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FENOBARBITAL
 DOSE HIPNÓTICA:
– Adultos: 100 – 200 mg (máx. 400-600 mg/dia)
– Crianças: 5 a 8 mg/kg
 DOSE LETAL ESTIMADA:
– Fenobarbital: 5 a 10 g
 DOSE TÓXICA:
– Adultos: 18 – 36 mg/kg
– Crianças: 10 mg/kg
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BARBITÚRICOS: DISPOSIÇÃO CINÉTICA
ABSORÇÃO
Principalmente no intestino delgado
DISTRIBUIÇÃO
Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipídico
Ligação protéica variável: 5 a 88% (PhB – 40-60%)
Níveis na circulação fetal ~ plasma materno
BIOTRANSFORMAÇÃO
Hepática – sistema enzimático microssomal

metabólitos inativos
(25% do fenobarbital são eliminados “in natura“)
EXCREÇÃO
Principalmente renal
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BARBITÚRICOS – TOXICODINÂMICA
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Potencializam os efeitos do GABA nos canais de cloro. Altas doses: ação
GABA-mimética.
SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
Depressão seletiva ganglionar, diminuem a excitação nicotínica produzida
pelos ésteres da colina, levando à hipotensão.
SISTEMA RESPIRATÓRIO
Deprimem o impulso respiratório e os mecanismos responsáveis pelo ritmo
da respiração, mas afetam pouco os reflexos protetores.
SISTEMA CARDIOVASCULAR
Doses hipnóticas afetam pouco a função cardíaca e a pressão arterial.
Doses altas: diminuem a contração do miocárdio e deprimem a musculatura
dos vasos.
SISTEMA DIGESTIVO
Diminuem o tônus da musculatura trato gastrintestinal, retardando o seu
esvaziamento.
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FENOBARBITAL
Parâmetros farmacocinéticos
pKa = 7,3
Vd = 1 L/ kg
T1/2 = 80 – 120 h
LP = 40 – 60%
Equação de Henderson-Hasselbalch
pH = pKa + log { [não ionizada] / [ionizada] }
pH = pKa + log 1
pH = pKa
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BARBITÚRICOS
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
INTOXICAÇÃO LEVE
Sonolência – ataxia
confusão mental – linguagem incompreensível
alterações visuais subjetivas
INTOXICAÇÃO MODERADA
INTOXICAÇÃO GRAVE
COMA
Sono profundo ou torpor
pouca manifestação espontânea
Pupilas: normais, mióticas ou midriáticas
freqüentemente se alteram: miose  midríase
reflexo à luz preservado ou pupilas fixas
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ESCALA DE COMA DE REED
GRAU I
• Não responde a estímulos verbais
• Responde a estímulos dolorosos
• Reflexos superficiais e profundos presentes
• Respiração adequada (freqüência e amplitude)
• Pressão arterial normal e estável
GRAU II
• Não responde a estímulos dolorosos
• Reflexos superficiais diminuídos ou ausentes
• Reflexos profundos presentes
• Respiração normal ou lenta com amplitude normal
• Pressão arterial normal e estável
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ESCALA DE COMA DE REED
GRAU III
• Não responde a estímulos dolorosos
• Reflexos superficiais e profundos ausentes
• Respiração lenta e amplitude normal
• Pressão arterial normal ou diminuída, mas estável
GRAU IV
• Não responde a estímulos dolorosos
• Reflexos superficiais e profundos ausentes
• Depressão respiratória - assistência ventilatória
• Instabilidade hemodinâmica - suporte
• Hipotermia
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BARBITÚRICOS – LABORATÓRIO
ANÁLISES TOXICOLÓGICAS
QUALITATIVAS
• Quadros graves – idosos – crianças
• Diagnóstico diferencial com outros depressores do sistema
QUANTITATIVAS
• Nível sérico de fenobarbital  guia aproximado da gravidade
• 10 - 20g / mL: nível terapêutico como anticonvulsivante
• > 30 g / mL: nível tóxico – nistagmo, ataxia e sonolência (NT)
• 60 - 80 g / mL: intoxicação moderada (T) ou grave (NT)
• > 80 g / mL: intoxicação grave inclusive nos tolerantes
ALCOOLEMIA – quadros graves, farmacodependentes, tentativas
de suicídio e crianças maltratadas
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BARBITÚRICOS – LABORATÓRIO
ANÁLISES BIOQUÍMICAS
Hemograma, eletrólitos, glicemia, urina tipo I,
provas de funções hepática e renal
OUTROS EXAMES COMPLEMENTARES
Raio X de tórax  pneumonia aspirativa
Raio X e CT de crânio  Traumatismo cranio-encefálico
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BARBITÚRICOS: TRATAMENTO GERAL
COMA  Suporte para condições vitais e respiratórias:
aspiração de secreções de vias aéreas
intubação endotraqueal
ventilação mecânica se necessário
correção de desequilíbrios hidreletrolítico / acido - básico
HIPOTENSÃO - CHOQUE  Infusão de fluidos cristalóides e
aminas vasoativas se necessário
HIPOTERMIA - HIPERTERMIA  Medidas físicas
verificar possibilidade de infecção
DESCONTAMINAÇÃO GI  Lavagem gástrica
carvão ativado
catárticos
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BARBITÚRICOS: TRATAMENTO ESPECÍFICO
ALCALINIZAÇÃO DE URINA (bicarbonato de sódio)
Indicada para fármacos com baixa ligação protéica (até 50%),
baixo pKa e reabsorção tubular lenta
(fenobarbital: pKa = 7,3
LP = 50%
Vd = 1 L/kg)
se pH-U ~ pKa: excreção fenobarbital  em 5 a 10 vezes
DOSE INICIAL
1 - 2 mEq/kg de peso IV em 2h ou até pH do sangue = 7,45
DOSE DE MANUTENÇÃO
1 - 1,5 mEq/kg diluídos em 1 L de SG 5% + KCl - Infundir 2 a 3 mL/kg/h
Controlar gotejamento para manter débito urinário > 2 mL/kg/h e
pH urinário entre 7,5 e 8,0 (medir com fita a cada 2 h).
OUTROS MÉTODOS
Diurese forçada?
Diálise peritoneal
Hemoperfusão com carvão ativado
Hemodiálise
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ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

Utilizados no tratamento da depressão e de
outros transtornos psíquicos.

Índice terapêutico baixo:
próximo ao nível tóxico.

nível
terapêutico
Principais agentes: amitriptilina e imipramina
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ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

Ação em sistema nervoso central e SNP:
– bloqueia os sítios receptores de dopamina
– inibe a recaptura de norepinefrina e serotonina

Altas concentrações: bloqueio dos canais de sódio,
interferindo na condução nervosa

Causas freqüentes de óbito: complicações cardíacas
– diminuição na condução elétrica cardíaca
– bloqueio dos receptores muscarínicos
– bloqueio dos receptores α1-adrenérgicos
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ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - DIAGNÓSTICO
Síndrome complexa: evidente caráter anticolinérgico

Fase I (12-24 h):
excitação, delírios, alucinações, hipertermia,
mioclonias, convulsões tônico-clônicas, distonias

Fase II (24-72 h):
coma, depressão respiratória, hipóxia,
hiporreflexia, hipotermia e hipotensão

Fase III (>72 h):
retorno ao quadro de agitação, delírios e marcada
síndrome anticolinérgica
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ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - DIAGNÓSTICO
Manifestações cardíacas
Depressão miocárdica e arritmias cardíacas que
surgem, em geral, nas primeiras horas e podem
retornar na terceira fase, especialmente em casos
graves:
- taquicardia supraventricular
- distúrbios atriais e ventriculares
- retardo na condução
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ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - DIAGNÓSTICO
Exames complementares
hemograma
 glicemia e eletrólitos
 uréia e creatinina
 CPK, fração MB e DHL
 provas de função hepática
 gasometria arterial
 ECG (monitorização)
 radiografia de tórax

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ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - DIAGNÓSTICO

Descontaminação gastrintestinal:
– Lavagem gástrica
– Carvão ativado: dose única; doses repetidas sem eficácia
comprovada

Alterações do sistema nervoso central
– Agitação, delírios e alucinações:
 não há indicação formal de anticolinesterásicos (fisostigmina);
 é contra-indicado o uso de neurolépticos, pela piora dos sinais
anticolinérgicos;
 prefere-se a sedação com diazepam;
– Hipertermia: controle com medidas físicas;
– Convulsões: diazepam ou barbitúricos;
– Coma: medidas habituais de suporte.
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ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - DIAGNÓSTICO

Alterações cardiovasculares:
– Taquicardia sinusal: em geral não é necessário
– Taquicardia supraventricular: alcalinização,
betabloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio
– Distúrbios de condução: alcalinização,marca-passo
– Arritmia ventricular: alcalinização, lidocaína,
isoproterenol (torsade de pointes)
– Hipotensão: Trendelemburg, fluidos e aminas vasoativas

Suporte respiratório e nutricional
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ANTIDEPRESSIVOS IRSS
PRINCIPAIS FÁRMACOS - DOSES TÓXICAS/LETAIS
 Fluoxetina (Prozac®): DT > 600 mg e DL > 2 g
 Paroxetina (Aropax®): DT > 850 mg; sem descrição de óbitos
 Sertralina (Zoloft®): DT > 1g; casos graves > 2g - sem relatos de
óbitos
 Citalopram (Cipramil®): DT e DL não estabelecidas, DL > 2 g (?)
 Fluvoxamina (Luvox®): DT > 1g; sem descrição de óbitos
 Venlafaxina (Efexor®): DT > 1 g; sem descrição de óbitos
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ANTIDEPRESSIVOS ISRS - CLÍNICA


Sonolência, náuseas, vômitos, taquicardia, hipertensão, tremores;
depressão do nível de consciência, crises epilépticas, sinais
anticolinérgicos, hipertermia, alterações ECG
SINDROME SEROTONINÉRGICA:
 Leve: tremores, confusão, incoordenação, movimentos coréicos,
midríase
 Moderada: inquietude, agitação, hiperreflexia, ataxia, rubor, diaforese
 Grave: delírio, trismo, rigidez, hipertermia, mioclonias, diarréia


Do ponto de vista clínico: coma, crises epilépticas e hipertermia (maior
gravidade)
Sinais e sintomas - guias: tremores, mioclonia, rigidez, confusão
mental, ataxia e crises epilépticas
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ANTIDEPRESSIVOS ISRS: TRATAMENTO






Aspiração de vias aéreas e oxigenação
Descontaminação gastrintestinal: lavagem gástrica e carvão ativado
Suporte das funções vitais
Controle da hipertermia com medidas físicas
Controle de agitação e convulsões com benzodiazepínicos
Rigidez muscular: diazepam
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ANTIPSICÓTICOS
Empregados no tratamento sintomático das psicoses
(esquizofrenia e distúrbios bipolares)

relacionados estruturalmente: fenotiazinas (clorpromazina,
flufenazina, tioradizina), butiferonas (haloperidol, triperidol) e
tioxantenos (tiotixeno)
 estruturalmente diferentes: sais de lítio, derivados do indol,
dibenzodiazepinas (clozapina, loxapina)
OBS: fármacos de índice terapêutico alto (exceto lítio), superdosagem
não oferece riscos graves, exceto se associados a outros agentes
tóxicos
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ANTIPSICÓTICOS: Neurolépticos
MECANISMOS DE AÇÃO - EFEITOS
Efeitos anticolinérgicos: taquicardia, mucosas
secas, midríase, rubor, etc.
Bloqueio alfa-adrenérgico: hipotensão e miose
Bloqueio dos receptores dopaminérgicos:
reações extrapiramidais
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ANTIPSICÓTICOS: Neurolépticos
DOSES TERAPÊUTICAS E TÓXICAS (VARIÁVEIS)

Dose terapêutica = 200 - 2.000 mg
► reações extrapiramidais, sintomas
anticolinérgicos, hipotensão ortostática e síndrome
neuroléptica maligna.

Dose tóxica: 2-10 g
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ANTIPSICÓTICOS: CLÍNICA
 Doses terapêuticas: reações distônicas, torcicolo,
espasmos musculares, crises oculógiras, rigidez e sinal da
roda dentada
 Intoxicações leves: além das distonias, sedação, miose,
hipotensão ortostática, taquicardia, pele e boca secas e
retenção urinária
 Casos graves: convulsões, coma, depressão respiratória e
distúrbios da termorregulação
ECG: QT, QRS e PR; ST e alteração de onda T/U
 Síndrome neuroléptica maligna: alteração da consciência,
rigidez, hipertermia, rabdomiólise e acidose lática (óbitos
em 20-30% dos casos)
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ANTIPSICÓTICOS: TRATAMENTO
 Reações distônicas agudas
 Diazepam 10 mg; repetir, se necessário
 Biperideno (Akineton): 5 mg EV / IM; repetir, se necessário, a
cada 6h
 Síndrome Neuroléptica Maligna
 Tratamento de suporte
 Diminuição da temperatura com medidas físicas
 Dantrolene sódico: 2-3 mg kg/dia, 6/6h até 10 mg/kg/dia
Manutenção oral: pelo menos 1 mg/kg 4/4h por 48 h
 Bromocriptina: 2,5-10 mg VO, aumentar para 20 mg/dia se não
houver melhora em 24 h
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CARBAMAZEPINA



Anti-epiléptico oral de estrutura semelhante aos
antidepressivos tricíclicos
Freqüentemente envolvida em tentativas de suicídio
Intoxicação geralmente leve ou moderada, raros
casos de óbito, exceto se associada a outros
agentes depressores do sistema nervoso central
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CARBAMAZEPINA: DIAGNÓSTICO
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Sinais e sintomas predominantemente neurológicos:
sonolência, confusão mental, ataxia, movimentos
coreiformes, nistagmo, convulsões e coma (altas
doses)

Oscilação de nível de consciência e sinais
anticolinérgicos: taquicardia, prolongamento do
intervalo QT, retardo na condução e bloqueio
atrioventricular
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CARBAMAZEPINA: DIAGNÓSTICO
EXAMES COMPLEMENTARES



Análises bioquímicas: testes de função hepática e
renal, glicemia, eletrólitos, gasometria arterial, CK / CKMB
Eletrocardiograma: arritmias
Análises toxicológicas: em geral não são necessárias,
exceto em suspeita de ingestão de outros fármacos
associados.
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CARBAMAZEPINA: TRATAMENTO

Medidas gerais e de suporte: semelhantes às
descritas para o tratamento da intoxicação por
antidepressivos cíclicos

Remoção extracorpórea: hemoperfusão com CA
pode ser benéfica em casos graves, que não
respondem bem às medidas de suporte
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PARACETAMOL - HISTÓRICO
1893 – VON MERING:
Primeira descrição como analgésico e antipirético
1940 – BRODIE E AXELROD:
Confirmação das propriedades farmacológicas
FENACETINA
PC
ACETANILIDA
1950 – Universalmente empregado como analgésico / antipirético
1966 – Primeira descrição de intoxicação aguda
NECROSE HEPÁTICA SEVERA
ÓBITO
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PARACETAMOL
CARACTERÍSTICAS E USOS
N – acetil – p – aminofenol; paracetamol ou acetaminofeno
Acetilação
P - aminofenol
Paracetamol
Ácido acético
anidrido acético
– USOS:
 Analgésico, antipirético, antiinflamatório
– DOSE TERAPÊUTICA:
 Adultos: 0,5 – 1,0 g VO, 4/4 ou 6/6 h. Máximo: 4 g/dia
 Crianças: 10 – 15 mg / kg / dose VO, 4/4 ou 6/6 h
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PARACETAMOL: TOXICIDADE
 USO TERAPÊUTICO:
 Efeitos nocivos raros
 DOSES EXCESSIVAS
 Hepatotóxico e nefrotóxico
 DOSES TÓXICAS:
 Adultos: 6 – 7,5 g
 Dano hepático após consumo diário de 5g
 Crianças: > 150 mg/kg de peso (> 200 mg/kg em crianças até 6
anos)
 Óbitos: 15 g
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PARACETAMOL - TOXICOCINÉTICA

ABSORÇÃO
 Gastrintestinal rápida e quase completa
 Biodisponibilidade oral: 88%

DISTRIBUIÇÃO
 Distribui-se por todos líquidos corporais - VD = 1 L / kg
 LP insignificante em doses de até 60 ng/mL
 Em intoxicações agudas: LP = 20 – 50%

MEIA VIDA
 T ½: 1 a 4 h em dose terapêutica
2,9 h na intoxicação sem dano hepático
7,6 h na intoxicação com dano hepático
 Tempo até o efeito máximo: 1 a 3 h
 Tempo de concentração máxima: 0,5 a 2 h
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PARACETAMOL - TOXICOCINÉTICA
BIOTRANSFORMAÇÃO
EXCREÇÃO
Fígado
Rins
90 – 100%
conjugados
em 24 h
Ácido. glicurônico (60%)
Sulfato (30%)
Cisteína (3%)
Bioativação CIT. P 450 (4%)
NAPQI
GSH
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PARACETAMOL: TOXICODINÂMICA
 EFEITO TERAPÊUTICO:
 Inibe a síntese de prostaglandinas no
sistema nervoso central e na periferia
através da inibição da ciclo-oxigenase
 Intensifica a ação do ADH pela inibição da
síntese renal de prostaglandinas
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PARACETAMOL: TOXICODINÂMICA
 O subproduto obtido através do sistema P450 oxidase é
hepatotóxico (N-acetil-benzoquinoneimina - NAPQI)
 NAPQI reage com os grupamentos ─SH da glutationa (GSH),
produzindo o ácido mercaptúrico-cisteína
 Em superdosagem, a produção do NAPQI excede a
capacidade de conjugação com GSH (70%) e o NAPQI reage
diretamente com as macromoléculas hepáticas, as proteínas
tiólicas (PSH) (ligação covalente)
 Oxidação de PSH e tióis não protéicos  peroxidação lipídica
e distúrbio da homeostase do íon cálcio intracelular (morte
celular)
 O dano renal talvez ocorra pelo mesmo mecanismo
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PARACETAMOL: CLÍNICA

FASE 1 (30 min a 24 h)
 Sintomatologia inespecífica
 Anorexia, náusea, vômitos, palidez e diaforese
 Mal estar geral

FASE 2 (24 a 72 h)
 Sintomatologia mais evidente e alterações laboratoriais
 Dor no hipocôndrio direito
 Elevação de enzimas hepáticas e bilirrubinas
 Prolongamento do tempo de protrombina (TP)
 Trombocitopenia
 Função renal começa a alterar
 Manifestações cardíacas – morte súbita (?)
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PARACETAMOL: CLÍNICA

FASE 3 (72 a 96 h)
 CARACTERIZADA PELAS SEQUELAS DA LESÃO HEPÁTICA









Alteração da coagulação sanguínea
Icterícia, náusea e vômitos
Insuficiência renal
Alterações cardíacas: segmento ST e onda T
Encefalopatia hepática
Anúria
Coma
ÓBITO
FASE 4 (4 dias a 2 semanas)
 DANO REVERSÍVEL  RECUPERAÇÃO COMPLETA
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PARACETAMOL - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
 Nível de PC na 4ª hora pós-ingestão
Nomograma de Rumack – Matthew
 Outras análises necessárias:
avaliação hepática, renal e hematológica
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NOMOGRAMA DE RUMACK-MATTHEW
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PARACETAMOL
NÍVEIS DE PARACETAMOL NO PLASMA (NP)
 concentrações terapêuticas de 10 – 20 µg/mL em 4 h
 dano hepático mínimo ou ausente: 120 µg/mL em 4 h ou
30 µg/mL em 12 h
 concentrações tóxicas/letais: 300 µg/mL em 4 h ou
45 µg/mL em 15 h
Se a relação nível de paracetamol / tempo indicar
hepatotoxicidade:
MANTER O PACIENTE INTERNADO
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PARACETAMOL
 AST (TGO) – repetir a cada 24 h por 3 dias
 Tempo de protrombina, se AST alterada – repetir a cada 24 h ou
mais
 uréia e creatinina – se AST for superior a 1000 UI/L ou se o
tempo de protrombina estiver aumentado
 hemograma completo com plaquetas, gasometria, eletrólitos e
glicemia, se houver evidência de insuficiência hepática
 outros testes de avaliação hepática - FA, GGT, bilirrubinas e
DHL - não são necessários se houver certeza da intoxicação por
PC
 amilase, ECG e outros exames – estudar caso a caso
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PARACETAMOL - TRATAMENTO

DIMINUIR A EXPOSIÇÃO AO PC: DGI
– esvaziamento gástrico
– lavagem gástrica
– carvão ativado

PROTEGER O HEPATOCITO DA LESÃO PELO NAPQI:
 administração de N-acetilcisteína

REMOÇÃO EXTRACORPÓREA DO PC
– hemodiálise / hemoperfusão (sem aplicação
clínica)

MEDIDAS GERAIS DE CONTROLE E SUPORTE
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PARACETAMOL: ANTÍDOTO
N-ACETILCISTEÍNA - FLUIMUCIL®
MECANISMO DE AÇÃO




Precursor de GSH: aumenta a síntese de GSH
hepática
Doador de grupo sulfidrila: substituto de GSH
Aumenta a conjugação do paracetamol com sulfato
Melhora a função de múltiplos órgãos na
insuficiência hepática
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PARACETAMOL: ANTÍDOTO
 ADMINISTRAÇÃO






Níveis de paracetamol acima da linha de toxicidade
Níveis plasmáticos não disponíveis
Maior benefício se iniciado até 8 h da exposição
Casos graves: administrar o antídoto mesmo depois de 24 h de
evolução
Pode ser suspenso, se as dosagens seriadas de paracetamol
mostrarem níveis abaixo da linha de toxicidade
APRESENTAÇÃO
 Fluimucil® 10% (ampolas de 3 mL com 300 mg de produto)
 Fluimucil® oral, em pó (envelopes de 100 ou 200 mg)
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PARACETAMOL
N-acetilcisteína

ADMINISTRAÇÃO IV EM 20h (Reino Unido e Canadá)

Dose inicial de 150 mg/kg em 200 mL de soro glicosado a 5%,
para correr em 15 min

Após: 50 mg/kg em 500 mL de SG 5%, em 4 h

Após: 100 mg/kg em 1000 ml de SG 5%, em 16 h (6,25 mg/kg/h)
Total administrado: 300 mg por kg ao longo de 20 h
 ADMINISTRAÇÃO IV EM 48h (EUA)

Dose inicial (ataque) de 140 mg/kg em SG 5%, em 1 h

A cada 4h: doses consecutivas de 70 mg/kg em SG 5%
Total administrado: 980 mg por kg em 48h
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PARACETAMOL
N-acetilcisteína

ADMINISTRAÇÃO ORAL DE NAC (EUA)

Dose inicial (ataque) de 140 mg/kg em soro glicosado a 5%

Manutenção de 70 mg/kg a 5%, de 4/4 h, em 17 doses
consecutivas

Diluir em água, suco de frutas ou bebidas gaseificadas, para
tornar mais palatável

Repetir a dose se ocorrerem vômitos dentro de 1h após a
administração

Utilizar sonda nasogástrica e antieméticos se ocorrerem
vômitos persistentes
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PARACETAMOL
N-acetilcisteína

ADMINISTRAÇÃO IV OU VO?



Considerações sobre risco-benefício
ADMINISTRAÇÃO ORAL

Vômitos (50% dos casos) e diarréia

Reações anafilactóides, raras e mais leves
ADMINISTRAÇÃO IV

Infusão rápida (15 min, no protocolo de 20 h): reações
anafilactóides: erupção, broncoespasmo, hipotensão, óbito

A mesma dose, ou doses similares, administradas mais
lentamente demonstram ser seguras
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SALICILATOS

USOS
Propriedades analgésicas, antitérmicas, antinflamatórias
– Inibe a agregação plaquetária

MECANISMOS DE AÇÃO
– Inativação irreversível da enzima cicloxigenase através da
acetilação de um radical de serina, excluindo assim o
araquidonato (único AINE que provoca modificação covalente da
enzima)
– Inibição de prostaglandinas e tromboxanos
– Pg estimulam fibras nociceptoras e diminuem o limiar para dor,
além de atuar junto a outras substâncias relacionadas a dor
– Inibe a formação de TxA2  em plaquetas, o efeito persiste
durante sua vida útil
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SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO
 Difusão passiva no estômago e intestino delgado alto
 Overdoses: retardo da absorção em até 24 h devido à
formação de concreções gástricas
 Fatores limitantes: pH, alimentos e repleção gástrica



PICO PLASMÁTICO: 0,5 a 2 h (dose única)
MEIA-VIDA
 AAS: 15 - 20 min (depois é encontrado como salicilato)
 doses antitérmicas: 2 a 4 h
 doses antiinflamatórias: até 12 h
 doses superiores: 12 a 15 h
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SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA

DISTRIBUIÇÃO
 Todos os tecidos e líquidos
 Associação com lipoproteínas: 50 a 90%
»
»
»
Concentração até 100 g/mL – LP 90%
Concentração acima 400 g/mL – LP 50%
Hipoalbuminemia –  do fármaco livre e possível intoxicação
 VD: 0,15 a 0,2 L/kg

BIOTRANSFORMAÇÃO
 Hidrolisados a ácido salicílico por esterases plasmáticas e de
outros tecidos por enzimas do retículo endoplasmático hepático e
mitocôndrias

Posteriormente, o ácido salicílico sofre conjugação:
»
Com glicina  ácido salicilúrico (75%)
»
Com ácido glicurônico  salicilfenólico (10%) e acilglicurônico (5%)
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SALICILATOS - TOXICOCINÉTICA

EXCREÇÃO
 Dependente do pH e dose absorvida
» urina alcalina (pH 8,0  80% de salicilato livre
» urina ácida (pH 4,0  10% de salicilato livre
»  dose  maior excreção de fármaco livre
 Dependente de associação com fármacos que se ligam à
albumina 
 fração livre
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SALICILATOS - TOXICODINÂMICA

ESTÍMULO DIRETO DO CENTRO RESPIRATÓRIO
(hiperpnéia e taquipnéia)  alcalose respiratória
 Como mecanismo compensatório,  excreção renal de bicarbonato
 Altas doses  depressão medular  acidose respiratória
 Hiperventilação
 INIBIÇÃO DA FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA
 Inibem
as desidrogenases do ciclo de KREBS e aminotransferases
 metabolismo e demanda periférica de glicose;  produção,
acúmulo e excreção de ácidos graxos  anion gap
anion gap = (Na + K) – (Cl + NaHCO3)

 glicolise tecidual e  demanda periférica de glicose  mobilização
de depósitos de glicogênio e gordura hepática  gliconeogênese e
metabolismo lipídico
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SALICILATOS - TOXICODINÂMICA



AUMENTO DO METABOLISMO LIPÍDICO
 Produção de corpos cetônicos, ácido beta-hidroxibutírico,
ácido acetoacético e acetona
 Produção de ácido láctico e pirúvico
 Estímulo da excreção renal de bicarbonato
 Acidose metabólica
ALTERAÇÃO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
  tempo de protrombina e de sangramento
  a adesividade e o número de plaquetas
  a fragilidade capilar
 Hipofibrinogenemia
ALTERAÇÃO DA INTEGRIDADE CAPILAR
 Edema cerebral e pulmonar
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SALICILATOS – DOSE / CLÍNICA
Dose Ingerida (mg/Kg)
>
> 150
Severidade estimada
Não são esperadas reações tóxicas
150 - 200
Intoxicação leve
200 - 300
Intoxicação moderada
300 - 500
Intoxicação grave
> 500 mg ou 20 a 30 g em
adultos
Dose tóxica letal
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SALICILATOS - INTOXICAÇÃO AGUDA
Náusea, vômitos, epigastralgia, zumbido e rubor
LEVE
45-65 mg/dL DESIDRATAÇÃO
Hipertermia, hiperventilação, sudorese, cefaléia, ansiedade,
surdez, vertigem, irritabilidade e tremores
MODERADA ACIDOSE METABÓLICA PRECOCE : crianças < de 4 anos
65-90 mg/dL ALCALOSE RESPIRATÓRIA : adultos e crianças maiores
ACIDOSE METABÓLICA COMPENSADA : adultos
Alterações bioquímicas leves ou moderadas: Na+, K+, glicemia
Alterações bioquímicas graves: hipo ou hiperglicemia,  TP,
SEVERA
90-120 mg/dL uréia e creatinina séricas, hipocalemia, hipo ou hipernatremia
Sistema nervoso central: confusão, sonolência, delírio,
convulsões e coma
Insuficiência renal, hepática, edema pulmonar, choque e óbito
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SALICILATOS - EFEITOS CLÍNICOS

INTOXICAÇÃO AGUDA
Crianças de menos de 3 anos são especialmente suscetíveis aos salicilatos
e a ingestão moderada requer hospitalização

INTOXICAÇÃO CRÔNICA (salicilismo)
Apresentação clínica inespecífica:


Confusão, desidratação e acidose metabólica podem ser atribuídos a
septicemia, pneumonia ou gastrenterite
Em idosos: febre, desorientação, diminuição da acuidade auditiva,
queda, agitação, alucinação, alteração aguda do estado mental, letargia,
déficit de memória, incapacidade de cuidar de si próprio
Edema cerebral e pulmonar são mais comuns na intoxicação aguda
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SALICILATOS - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL






Dosagem sérica de salicilatos após 6 h da ingestão:
Nomograma de DONE
Gasometria arterial e pH urinário
Glicemia
Uréia, creatinina e eletrólitos (Na+, K+, Ca2+, Mg2+ e Cl-)
Hemograma completo com dosagem de plaquetas
Coagulograma completo
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NOMOGRAMA DE DONE
Adaptado de Done A.K -Salicylate intoxication: significance of measurement of salicylate in blood in cases of
acute ingestion. Pediatrics, v. 26, p. 800.
Disque-Intoxicação
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SALICILATOS - TRATAMENTO

MEDIDAS GERAIS DE DESCONTAMINAÇÃO
 Lavagem gástrica e/ou CA até 1 h da ingestão
 Ingestão maciça: CA em doses repetidas

TRATAMENTO DE SUPORTE
 Manter vias aéreas livres e assistência ventilatória
 Tratar coma, convulsões e hipertermia
 Tratar acidose metabólica com carbonato de cálcio IV,
mantendo o pH sangüíneo em 7,45
 Repor fluidos/eletrólitos c/ cuidado: edema pulmonar
 Lesões gástricas  bloqueadores H2

ANTÍDOTOS: não há antídoto específico
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SALICILATOS - TRATAMENTO DE SUPORTE

Monitorar pressão venosa central e função renal

Pacientes hipocalêmicos: suplementação baseada
no potássio e creatinina séricos

Acidose pode mascarar hipocalemia

Salicemia: indica gravidade e conduta

Tetania em geral é devida à hipocalemia

Hipoglicorraquia pode ocorrer com glicemia normal

Convulsões: sério prognóstico

Síndrome de Reye: dosar amônia sérica
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SALICILATOS - REMOÇÃO EXTRACORPÓREA

Alcalinização urinária: tratamento obrigatório!

Hemodiálise  é efetiva inclusive na correção de
distúrbios do equilíbrio acido - básico e de fluidos


Hemoperfusão  muito eficaz mas não corrige
desequilíbrios hidreletrolítico e acido - básico
Carvão ativado em doses repetidas  reduz a meiavida plasmática do AAS, mas de forma não tão rápida
quanto a hemodiálise
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SAIS DE FERRO
 USOS
 tratamento da anemia
 complemento nutricional no período pré-natal
 suplemento vitamínico no uso diário
 Diversos preparados e formas farmacêuticas disponíveis
 Concentrações variadas de diferentes sais
 Proporções diferentes de ferro elementar (Fe0): 4 – 33%
Sulfato ferroso: 20% (mais comum)
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FERRO
MECANISMOS DE AÇÃO
1. AÇÃO LOCAL:
• Corrosão direta na mucosa do tubo gastrintestinal hemorragia, necrose e perfuração
• Perda de líquidos pelo trato digestivo: desidratação grave
2. AÇÃO SISTÊMICA:
• Quantidade absorvida excede a capacidade de ligação
protéica: disfunções celulares acidose lática e necrose
• O mecanismo exato de citotoxicidade ainda não é conhecido
• O ferro livre pode causar dano oxidativo e formação de
radicais livres
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DOSES TÓXICAS DE FERRO ELEMENTAR
 Dose letal aguda em animais: 150 a 200 mg/kg
 Menor dose letal já relatada em crianças: 600 mg
 < 20 mg/kg: geralmente não produzem sintomas
 20 - 40 mg/kg: manifestações gastrintestinais (auto-limitadas)
 > 40 mg/kg: geralmente manifestações graves
 > 60 mg/kg: potencialmente fatais
CASO CLÍNICO
Óbito de criança de 1 ano (10 kg) que ingeriu um anti-anêmico genérico
 Provavelmente ingeriu ...... comprimidos de sulfato ferroso (300 mg)
 Provavelmente ingeriu ...... mL de xarope de sulfato ferroso (250 mg/mL)
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FERRO: DIAGNÓSTICO CLÍNICO
História de exposição e presença de vômitos, diarréia, hipotensão
e outros sinais e sintomas
1ª fase - logo após a ingestão – vômitos e diarréia, freqüentemente
sanguinolentos; perdas intensas de fluidos e sangue no tubo
gastrintestinal podem resultar em choque, insuficiência renal aguda e
óbito
2ª fase: sobrevivem à primeira fase e passam por um período de latência
de 12 h com aparente melhora dos sinais e sintomas
3ª fase: súbita piora do quadro - coma, choque, convulsões, acidose
metabólica, alterações da coagulação sangüínea, falências hepática e
renal, e morte. Pode ocorrer sepse por Yersinia enterocolitica
4ª fase: se superada a fase anterior  sinais de cicatrização das lesões do
trato gastrintestinal, podendo ocorrer estenose pilórica e obstrução
intestinal
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FERRO: DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
 Contagem de leucócitos no sangue periférico: acima de 15 000/mm3
 Glicemia acima de 150 mg/dL
 Raio X simples de abdômen: imagens radiopacas de comprimidos
 Outras análises laboratoriais: contagem de eritrócitos, dosagem de
eletrólitos, uréia, creatinina, testes de função hepática e de coagulação
A intoxicação grave é pouco provável se os exames acima resultarem normais
e não houver vômitos espontâneos ou diarréia
Determinar o ferro sérico a cada 4-6 h e repetir após 8-12 h da ingestão, em
casos de suspeita de formas farmacêuticas de liberação lenta
 Dosagem de ferro no soro (NS):
 NS = 450 – 500 mg/dL: possível ocorrência de quadro sistêmico
 NS = 800 – 1000 mg/dL: intoxicação grave
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FERRO: TRATAMENTO DE SUPORTE
 Manutenção das funções vitais
 Desidratação: reposição de fluidos e eletrólitos IV
 Acidose metabólica: bicarbonato de sódio IV
 Hipotensão grave e choque: posição de Trendelemburg,
cristalóides e aminas vasoativas
 Crises epilépticas: anticonvulsivos usuais (benzodiazepínicos)
 Coma: controle geral das condições vitais e nutricional
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FERRO: DESCONTAMINAÇÃO GASTRINTESTINAL
 Indução de vômito: não é recomendada
 Lavagem gástrica: útil em casos de formas líquidas ou mastigáveis


Não é eficaz na ingestão de comprimidos, drágeas ou cápsulas inteiras

Não usar solução de bicarbonato de sódio: não tem eficácia
comprovada

Não fazer lavagem gástrica com deferoxamina: pode aumentar a
absorção do ferro
Não usar soluções de fosfato: hiperfosfatemia, hipernatremia e
hipocalcemia
 Carvão ativado: não é recomendado, não adsorve o ferro; utilizar se houver
ingestão concomitante de outros agentes adsorvidos pelo carvão ativdo
 IRRIGAÇÃO INTESTINAL: eficaz na ingestão de comprimidos e método de
escolha na ingestão de grandes quantidades dessas formas (concreções
gástricas)
Há relato do uso desse método de forma repetida, por 5 dias, com eficácia
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FERRO: REMOÇÃO EXTRACORPÓREA
 Hemodiálise
Não é eficaz na remoção do ferro
Pode ser útil na eliminação de complexos
solúveis com deferoxamina
 Exsangüíneo-transfusão
Considerada de eficácia questionável
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FERRO: uso da deferoxamina – DESFERAL®)
AÇÃO : quela o ferro, formando sais solúveis que são excretados na
urina
ELIMINAÇÃO: este sal torna a urina avermelhada, o que indica a
eficácia do antídoto
INDICAÇÃO: pacientes gravemente enfermos (acidose grave, choque)
ou NS > 500 mg/dL
IV: 10-15 mg/kg/h em infusão contínua, pois em rápida velocidade, in
bolus, pode causar hipotensão. Dose máxima diária recomendada:
de 6g; doses maiores (às vezes bem toleradas) são úteis em casos
de ingestão de quantidades muito altas de sais de ferro
IM: como teste em suspeitas de intoxicação, enquanto se aguarda o NS
Não se recomenda esta via para tratamento, pelo risco de
hipotensão
A dose recomendada para teste é de 50 mg/kg, no máximo 1g
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SAIS DE FERRO : EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO
 Seqüelas de lesão do tubo gastrintestinal
 Síndrome de desconforto respiratório (SARA)
 Septicemia por Yersinia enterocolitica
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CENTRO DE CONTROLE DE
INTOXICAÇÕES DE SÃO PAULO –
CCI/SP
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