Guia de Condutas em
Infecção e Doença
por Citomegalovírus
em Transplante de
Rim e Rim/Pâncreas
2010
Grupo de Infecção em Transplante de
Órgãos Sólidos- Escola Paulista de
Medicina
Gislaine Ono
Orientador: Dr. Luís Fernando Aranha Camargo
25/03/2010
Introdução
A infecção por Citomegalovírus (CMV) é uma grande causa de morbidade e
mortalidade em pacientes transplantados de órgãos sólidos e pode ocorrer em 30%
a 75 % dos pacientes.(20, 36).
A doença invasiva geralmente se apresenta com febre, neutropenia e alguns
pacientes
têm
linfadenopatia,
hepatite
e
trombocitopenia
associados
ao
acometimento invasivo que pode ser pneumonite, invasão gastrointestinal (colite,
gastrite, úlceras e hemorragia), pancreatite, coriorretinite (muitas vezes tardia), ou
meningoencefalites (mais raramente) (13,14).
A infecção por CMV está associada a uma síndrome de imunossupressão
não-específica que leva também a alterações indiretas com maior risco de doença
linfoproliferativa pós-transplante, rejeição do enxerto, infecções bacterianas e
fúngicas além de poder levar a síndrome de Guillain-Barré e ser um fator de risco
para diabetes mellitus (12, 13).
Os fatores de risco para desenvolvimento de infecção podem ter relação com
o hospedeiro, o vírus, ou as práticas inerentes ao transplante (imunossupressão
utilizada e rejeição). O status sorológico é considerado o mais importante preditor de
CMV doença após o transplante. No grupo de pacientes com sorologia negativa prétransplante e com doador positivo cerca de 60% dos pacientes desenvolverão
infecção, já entre os pacientes com sorologia positiva a infecção poderá ocorrer em
10 a 30% dos receptores (36).
Infecção e doença por CMV têm estreita associação temporal com a
imunossupressão do paciente e, portanto, é freqüente durante os primeiros meses
após o transplante, com um pico de incidência entre dois e quatro meses, apesar da
doença poder ocorrer após este período o que caracteriza a doença tardia. (42)
1
Definições:
CMV infecção é definida como o isolamento do vírus ou por detecção de
proteínas virais ou ácido nucléico em qualquer fluido corporal ou tecido.
Infecção primária por CMV é a detecção do CMV infecção em um indivíduo
previamente soronegativo.
Infecção recorrente corresponde a uma nova infecção por CMV em um
paciente que teve infecção documentada anteriormente sem detecção do vírus por
um intervalo de pelo menos quatro semanas, e pode resultar da reativação do vírus
latente ou reinfecção.
Reinfecção é a detecção de uma cepa distinta de CMV em relação a aquela
que foi a causa da infecção original através de avaliação dos genes do vírus.
Reativação é aquela em que as duas cepas encontradas em diferentes
momentos são indistinguíveis quanto a seqüência específica de regiões do genoma
viral.
Doença invasiva por CMV é a infecção associada à invasão do tecido
acometendo um órgão específico do hospedeiro e de acordo com esta localização
levando a sinais e sintomas característicos. Geralmente é possível definir o
diagnóstico por análise histopatológica, independente da presença de viremia.
“Síndrome por CMV” é a presença de febre durante pelo menos 2 dias dentro
de um período de 4 dias, presença de neutropenia ou trombocitopenia, e a detecção
de CMV no sangue.
Antigenemia persistente: manutenção de antigenemia positiva após pelo
menos 15 dias de tratamento com dose adequada da medicação antiviral
(considerar situações especiais em que o clearance da viremia é mais lento como
em doença primária e alta carga viral inicial).
2
Guia de conduta quanto ao diagnóstico e tratamento de
pacientes com infecção e doença por CMV:
1. Qual método diagnóstico utilizar?
Antigenemia sempre
PCR quantitativo em situações especiais:
a. Forte suspeita clínica de doença com antigenemia negativa.
b. Doença gastrintestinal invasiva com antigenemia negativa nos quais a
realização de Biópsia não foi possível.
2. Quando solicitar Antigenemia?
a. Sempre que houver suspeita clínica.
b. Para pacientes de risco para CMV.
Pacientes de RISCO:

Sorologia Negativa para CMV pré transplante (D+/R-, D-/R-).

Indução com Timoglobulina ou uso de OKT3 há até um ano.

Pulsoterapia com corticóide há até 3 meses.
Semanal enquanto internados e quinzenal no ambulatório por até 03 meses
após o transplante, indução ou pulsoterapia.
c. Para pacientes que realizaram profilaxia primária. Semanal enquanto
internados e quinzenal no ambulatório por até 03 meses após a
suspensão da profilaxia.
3
3. Quando tratar?
-Considerar
Pacientes
com
exame
positivo
(antigenemia
ou
PCR
quantitativo).
a. Pacientes Sintomáticos:
Todos os sintomáticos diagnosticados independente do número de células
encontrado na Antigenemia ou PCR quantitativo.
Pacientes sintomáticos: “Síndrome por CMV” ou presença de sinais e
sintomas de doença invasiva.
Pacientes com síndrome incompleta (Ex.: Febre e diarréia ou plaquetopenia e
astenia)
individualizar tratamento.
b. Pacientes Assintomáticos:
 Todos os de risco independente do número de células na
antigenemia ou do valor de carga viral no PCR quantitativo.
Neste grupo, é possível em casos especiais, quando a antigenemia for menor
que 05, repetir a mesma em uma semana.
Casos considerados: dificuldade de acesso para infusão de medicação,
dificuldade de leito para internação, efeitos colaterais da droga.
 Todos que apresentem Antigenemia com 10 células ou mais. Valor
aleatório, sugerimos pesquisa clínica com nossos pacientes.
c. Em caso de Recidiva:
 Assintomáticos que tenham apresentado doença invasiva.
 Todos os pacientes de risco independente do número de células na
antigenemia ou do valor de carga viral no PCR quantitativo.
Neste grupo, é possível em casos especiais, quando a antigenemia for menor
que 05, repetir a mesma em uma semana.
4
 Todos que apresentem Antigenemia com 10 células ou mais. Valor
aleatório, sugerimos pesquisa clínica com nossos pacientes.
4. Quanto tempo tratar?
a. Período mínimo de 14 dias.
b. Manter tratamento por uma semana após a 1° antigenemia negativa ou
suspender imediatamente após PCR negativo.
c. Doença invasiva tratar por período mínimo de 3 semanas .
5. Profilaxia Primária?
Sim, caso haja disponibilidade da medicação deve ser realizada com
VALGANCICLOVIR por 3 meses para:
 Pacientes D+/R Pós indução com droga anti-linfócito
 Após tratamento de RAC.
OBS: Na impossibilidade do uso de valganciclovir seguir orientações de
coletas periódicas de antigenemia e tratamento preemptivo.
6. Profilaxia secundária?
Sim, caso haja disponibilidade da medicação deve ser realizada com
VALGANCICLOVIR por 02 meses para os grupos com risco de recidiva:
a. Receptores de Doador falecido
b. Pacientes que receberam tratamento de rejeição pós-diagnóstico de CMV.
OBS: Na impossibilidade do valganciclovir seguir orientações de coletas
periódicas de antigenemia e tratamento preemptivo.
7. Considerações quanto a Terapias Adjuvantes:
a. Imunoglobulina (400mg/Kg-individualizar tratamento):
5
 -Antigenemia persistente com ausência de Anticorpo específico
(sorologia negativa).
 -Pacientes com hipogamaglobulinemia documentada.
b. Rapamicina: conversão em casos de resistência ou mais que duas recidivas.
c. Redução da imunossupressão quando possível em:
- pacientes graves (que necessitem de Terapia intensiva).
- pacientes com mais de duas recidivas.
- pacientes com antigenemia persistente na ausência de resistência.
d. Granulokine: utilizar em pacientes com neutropenia (número de granulócitos
< que 1000 células).
8. Resistência:
-Quando houver persistência de antigenemia positiva em paciente recebendo
terapia antiviral adequada e excluindo outras causas como:
 Hipogamaglobulinemia
 Imunossupressão excessiva
 Carga viral inicial alta (antigenemia inicial alta)
 Infecção primária que pode resultar clearance viral baixo (demora na
negativação da antigenemia)
-Solicitar teste genotípico para comprovar presença de resistência.
-Enquanto o teste é realizado pode-se aumentar a dose de Ganciclovir em
50% a 100% da dose habitual, considerando efeitos colaterais e toxicidade.
-A resistência ao Ganciclovir é mais freqüente em pacientes transplantados
de pulmão, pâncreas/rim e D+/R-.
a. Mutação UL97 isolada = Aumentar a dose de Ganciclovir. Caso não haja
resposta clínica e com antigenemia persistente trocar para Foscarnet.
b. Mutação UL97 + UL54
ou UL54 isolada= Trocar Ganciclovir por
Foscarnet.
6
9. Acompanhamento do tratamento:
a. Repetir antigenemia ou PCR semanalmente após o início do tratamento.
b. Suspender tratamento uma semana após a primeira antigenemia negativa
ou imediatamente após o PCR negativo.
c. Solicitar antigenemia semanal enquanto internados e quinzenal no
ambulatório por até 3 meses após o término do tratamento.
10. Dose das medicações:
a.Ganciclovir:
Ganciclovir IV de acordo com o Clerance de Creatinina
>50-90 ml/min
10-50 ml/min
<10 ml/min
5mg/Kg
1,25 -2,5 mg/Kg
1,25mg/Kg
a cada 12 h
a cada 24h
3vezes por semana
Doses para crianças semelhantes a de adulto. Considerar avaliação da Nefro
Pediatria.
Toxicidade:

Mielosupressão: Plaquetopenia e Neutropenia ( mais comum na
segunda semana de tratamento) geralmente se resolve após uma
semana da suspensão do fármaco , mas pode-se utilizar granulokine.

Alteração em SNC: cefaléia, confusão, psicose, convulsão e coma
(pouco freqüente).

Teratogênico, carcinogênico e mutagênico.
7
e. Foscarnet
Foscarnet IV conforme o Clearance de Creatinina estimado (ml/min)
dividido pelo peso(Kg) do paciente.
>1,4
>1-1,4
>0,8-1
>0,6-0,8
>0,5-0,6
>0,4-0,5
<0,4
60mg/Kg a
45mg/Kg a
50mg/Kg a
40mg/Kg a
60mg/Kg a
50mg/Kg a
Não utilizar
cada 8h
cada 8h
cada 12h
cada 12h
cada 24h
cada 24h
Doses para crianças semelhantes a de adulto -considerar avaliação do nefro
pediatra.
-Toxicidade:

Nefrotoxicidade

Hipocalcemia (15-35%), hipomagnesemia (15-44%), mas pode ocorrer
também , hipercalcemia, hipofosfatemia ou hiperfosfatemia.

Devido a redução do Ca pode levar a parestesia, arritmias e convulsão

Anemia

Cefaléia, convulsão, distonia, tremores e irritabilidade.
A infusão deve ser feita em no máximo 1 mg/Kg/min.
f. Valganciclovir
Valganciclovir VO de acordo com o Clerance de Creatinina
>50-90 ml/min
10-50 ml/min
<10 ml/min
900mg a cada 12 h
De 450 mg a cada 24h a Não Administrar
450 mg a cada 48h
*Dose para profilaxia: metade da dose (450 mg de 12/12h)
*Dose para criança : Valganciclovir 30mg/Kg/dose de 8/8h
8
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