I SIMPÓSIO DE INFECÇÃO EM
TRANSPLANTES DA ABTO
I SIMPÓSIO IBEROAMERICANO DE
INFECÇÃO EM TRANSPLANTES
Lígia Camera Pierrotti
Comissão de Infecção em Transplante - COINT/ ABTO
HCFMUSP - DMIP/ Serviço de Transplante Renal
[email protected]
Não há conflito de interesse.

Familia Polyomaviridae - principais vírus
 JCV - associado a leucoencefalopatia multifocal
progressiva nos pacientes com aids
 BKV - associado a cistite hemorrágica (TCTH), estenose
ureteral e nefropatia (transplantados)

Ambos são adquiridos na infância (infecção
assintomática) e permanecem latente

Alta prevalência na população adulta (>80%)
 Replicação do BKV e JCV na população geral:

Virúria (intermitente) = 5 - 10%

Idosos, gestantes, imunossuprimidos,...

Ausência de viremia

Ausência nefropatia
1. Polo et al. Clin Microbiol Infect 2004;10:640. 2. Egli A. et al. JInfect Dis 2009;
199: 837–846. 3. Drachenberg CB et al. Hum Pathol 2005; 36: 1245.

Enxerto renal: microambiente
favorável para a replicação
viral
 Relatos de casos após
outros tipos de tx
 Etienne et al. Transplant Proc 2000;
VIREMIA (DNA)
Razonable et al. J Infect Dis 2005.

Limaye et al. Am J Transplant 2005;

Menahem et al. Translanation 2005;

Masuda et al. Acta Cytol 1998;

Barber et al. Transpl Infect Dis 2006;

Milstone et al. Transplantation
2004;

Haririan et al. Translantation 2002;

Egli et al. Am J Transplant 2010;
Transplante Renal:
 Incidência: 1 - 10%
 Perda função
renal: 10 - > 80%
of patients
Nickleit et al. J Am Soc Nephrol 1999.
 Replicação BKV
 Outros FR associados:
 Intensidade da IS
 Tratamento de RA - corticóide, terapia anti-linfocítica (ATG)
 Stent ureteral 2
 Idoso, sexo masculino, caucasiano
 D+/ R – : aumento risco pós-tx?? Transmissão BKV pelo
enxerto é possível.2
 Decoy cell urine positive pré-tx 3
1. Hirsh et al. Transplantation 2005;79:1277. 2. Brennan et al. Am J Transplant 2005;5:582-594.
3. Hayat et al. Nephrol 2008;13:157-63.
Viruria
Viremia
NAPV
Perda
Enxerto
 Viruria
 Decoy cell: 20 - 30%; DNA urina: 30 - 40%
 Viremia (DNA): 10 - 20%
Hirsch HH. et al. N Engl J Med 2002;347:488. (Figura)
 NAPV: 0 - 10%
Brennan DC. et al. Am J Transplant 2005;5:582-594.
Bressollette-Bodin C et al. Am J Transplant 5: 1926–1933, 2005
 Perda Enxerto: 0 - 100%
Limaye AP et al. J Infect Dis 183: 1669–1672, 2001
Nickeleit V et al. N Engl J Med 342: 1309– 1315, 2000
 Intervenção clínica baseada na monitorização da
replicação viral:
 redução da incidência da NAPV
 redução da perda de enxerto renal
 Redução da IS resulta no clareamento da viremia e
estabilização da função renal:





Brenann DC et al, AM J Transplant 2005.
Vasudev et al. Kidney Int 2005;68:1834-39.
Alméras C et al. Transplantation 2008;85:1099-1104.
Saad ER et al. Transplantation 2008;85: 850–854.
Alméras C et al. Transplant Infect Dis 2011; 13:101-108.
Univ. Maryland, Baltimore, USA; Univ. Basel, Switzerland;
- 2003
Drachenberg1997
et al. Am
J Transplant 2004; 4:2082.
 NAPV confirmada por bx = 90 pacientes
Padrão a – alterações
citopáticas virais/ nenhuma ou
pouca inflamação
Padrão b – alterações
citopáticas virias + inflamação
intersticial e atrofia tubulos
renais
b1 - b2 - b3: grau de
acometimento renal
Padrão c – pouco efeito
citopático, atrofia/ fibrose
tubular e inflamação crônica
(estágio final)
In cases of BK viremia,
the antimetabolite was
withdrawn and for
sustained viremia, the
calcineurin inhibitor was
minimized.
Figure 1: Patient survival
at 5 years: Sustained
viremia compared to no
sustained viremia was
associated with worse
patient survival (72.7 vs.
91.5%, p = 0.044).
Hardinger KL, Koch MJ, Bohl DJ, Storch GA and Brennan DC. Am J Transplant 2010; 10:407-15.
11
Secreção de IFN-gama por células mononucleares do sg periférico
estimuladas por BKV
Redução da IS com
aumento da
imunidade específica
(celular e humoral)
Comoli P. et al. Transplantation 2004;78: 1229 –1232.

Foco pacientes de risco- quem??

Período de Vigilância

Freqüência de coleta dos exames

Exames de vigilância

Painel Internacional de experts, Basel, Switzerland, 2003: 1
 Baseado na investigação de virúria - por decoy cell ou PCR
 1) a cada 3 m durante 1os 2 anos pós-tx; 2) quando piora da função
renal; e 3) quando bx renal realizada.

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)
Transplant Work Group., 2009: 2-4
 Baseado na investigação de viremia (PCR no plasma)
 1) mensal durante durante 1os 3 m pós-tx; 2) a cada 3 m até 12º m pós-
tx; 3) após o tratamento de rejeição aguda
1. Hirsch HH. et al. Transplantation 2005;79: 1277–1286. 2. Kidney Disease: Improving Global
Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney
transplant recipients. Am J Transplant 2009; 9(Suppl 3): S1–S157. 3. Bia M et al. Am J Kidney Dis
56:189-218. 4. Heemann U et al. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 2099–2106.

Replicação Viral
 Após as primeiras semanas pós-tx

NAPV
▪ Maioria dos casos ocorre no 1o ano pós-tx; < 25% ocorre tardiamente
(Hirsh et al. Transplantation 2005;79:1277)
 Análise retrospectiva 376 tx renal - 12 casos NAPV - todos com os
três exames +.
 Exames no momento da bx renal.
 Cutoff: Virúria: > 1 X 1010; viremia: > 1 X 104.
Chung BH. et al. Transplant International 2012; 25:687–695.
Urine cytology screening: fortnightly from 0 to 3 mo, monthly from 3 to 6 mo, then every 2 mo from
6 to 12 mo. Sustained decoy cell positivity had plasma sent for BKV qPCR analysis.
• median time until decoy cell positivity was 78 days
• median time until detection of viremia was 105 days (range, 48 –360)
viremia
www.nature.com/bmt/journal/v41/n1/fig_tab/1705886f1.html
Chakera et al. Transplantation 2011; 92.
17
Decoy cells
Real-time PCR
Decoy
cell
neg
neg
pos
TOTAL
9
34
43
Kappa index = 0,153
(baixo grau de
pos
3
45
48
concordância)
TOTAL
12
79
91
Análise da decoy cell:
- Sedimento urinário: após 2-3 horas da última micção (e não a primeira
urina do dia);
- Utilização de urina fresca, processada até 3 horas da coleta;
idealmente coletada no hospital.
Dados STR/ HC FMUSP
• PCR baseado na
detecção do RNA
• 6,5×105 BKV- VP1
mRNA/ng RNA
• S 100%, E 97%
• VPN 100% e VPP
86%
• Técnica mais
difícil, menos
utilizada.
Dadhania D, Snopkowski C, Ding R, et al. Transplantation 2010;90(2):189-97.
Cornel Medical Center, New York, NY.
 Difícil comparação entre os métodos in house
Henry Ford Hospital Detroit, MI
 Estudo retrospectivo, 2008 - 2011
 Biópsia renal quando aumento creat (> 0,5 mg)
 N = 413 pacientes (≥ 1 ano seguimento)
 248 bx realizadas

 31 com diagnóstico de NAPV
 11/31 (35%) com viremia < 4 log10/ml
 3 evoluíram com perda enxerto renal
 Cutoff viremia ≥ 4 log10/ml (AST) - S 64,5%, E 98%, VPP 87%
e VPN 95,5%.
Oral Abstract Session (1299). IDWEEK 2012, San Diego, CA.

N = 246 pacientes em seguimento (tx ago/10 a out/12)

NAPV: 6 casos - bx com SV40+ (2,4%)

Todos com viremia sustentada > 10.000 cópias/ml

Diagnóstico NAPV: 2º ao 12º mês pós-tx

Um caso de perda enxerto renal (16%)
Dados de Viremia
Viremia Coletadas Sem Nefropatia
Viremia Coletadadas Com NAPV
N pacientes Máximo Minimo Media Mediana
67 94.000
6 3.062.221
0 1.751
0
0 139.710 13.050
Projeto FAPESP

GB e PI-9:
elevado nos
casos de NAPV
/perda função,
semelhante aos
casos de RA (e
superior em
relação aos
casos de NAPV/
sem perda de
função

Co-existência
infecção ou
processo
inflamatório ao
BKV - ?
GB: granzyme B
PI-9: proteinase inhibitor-9
Dadhania D, Snopkowski C, Ding R, et al. Transplantation 2010;90(2):189-97.
 O melhor diagnóstico é a vigilância.
 Risco para NAPV
 Replicação BKV
 Outros FR?? - IS
 Manejo replicação viral:
 Reduz risco de NAPV
 Reduz risco de perda do enxerto renal
 Estratégias de vigilância - considerar:
 Incidência replicação BKV e NAPV no serviço
 Intensidade IS (primeiros meses pós-tx, após tto de rejeição)
 Recursos disponíveis
Agradecimento:
Camila da S. Bicalho
Renato dos Reis Oliveira
Cristina Fink
Cláudio Sérgio Pannuti
Daisa Ribeiro David
Elias David Neto
STR - HCFMUSP
LIM - Virologia - USP
Crédito da Foto: Cláudio Bonesso.