ENTEROCOLITE NECROSANTE
Ddo Alexandre J. S. Silva
Ddo Rodrigo de Souza Lima
Ddo Sérgio do Prado Silveira
Coordenação: Paulo R. Margotto
Internato em Pediatria – 6º ano
Medicina/ESCS
UTI Neonatal-HRAS
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 18/02/2011
Ddos Alexandre, Rodrigo e Sérgio
Introdução
 A enterocolite necrosante (ECN) é uma das mais comuns e devastadoras
doenças em recém-nascidos.
 Difícil erradicação;
 Condições semelhantes a ECN foram descritas antes da década de 1960,
não sendo amplamente reconhecidas até o advento da terapia intensiva
neonatal moderna;
 Baseado em um largo estudo multicêntrico, com referência em bases de
dados da rede neonatal dos Estados Unidos e Canadá, a prevalência
média da doença é cerca de 7% entre as crianças com peso entre 500 e
1500 g.3-6
 A taxa estimada de mortalidade associada à ECN, está em torno de 20 a
30%, com maior taxa entre as crianças que requerem procedimento
cirúrgico.7
 Extensão sistêmica dos efeitos do processo inflamatório iniciado no intestino





altamente imunorreativo da ECN  cérebro  aumento do risco de retardo
do neurodesenvolvimento nas crianças afetadas;
De fato, um bebê que se recupera da ECN pode ter uma chance de quase 25%
de microcefalia e graves atrasos do desenvolvimento neurológico,
transcendendo a preocupação de estar relacionado ao trato gastrointestinal;10
A preocupação de que a alimentação enteral está associado ao desenvolvimento
de ECN resultou em um aumento da duração da nutrição parenteral em recémnascidos, aumentando potencialmente o risco de complicações infecciosas, além
do tempo de hospitalização.11
O custo financeiro de ECN é substancial, sendo que custo total anual estimado
para cuidar de crianças afetadas nos Estados Unidos está entre US $ 500 milhões
e US $ 1 bilhão.
A ressecção intestinal está relacionada à síndrome do intestino curto, uma das
mais comuns complicações da ECN em pacientes pediátricos;
O custo total médio de atendimento por um período de 5 anos para uma
criança com síndrome do intestino curto, tem sido estimado em quase US $ 1,5
milhões.13
Diagnóstico Diferencial
 Existem várias apresentações de ECN, no entanto os sinais e
sintomas iniciais mais típicos da "clássica" ECN em um
prematuro, inclui intolerância alimentar, distensão abdominal (Fig.
1A), além sangue oculto nas fezes após 8 a 10 dias de vida;
Photograph courtesy of Dr. David Kays, Department of Pediatric Surgery,
University of Florida.
 Os achados patognomônicos na radiografia abdominal são
pneumatose intestinal, gás na veia porta, ou excesso de gás
intestinal que permanecem inalterados em exames subseqüentes
(Fig. 1B);
Radiograph courtesy of Dr. Jonathan Williams, Department of
Pediatric Pathology, University of Florida.
 Ar livre na cavidade abdominal é um sinal de ECN em estágio
avançado;
 Sintomas podem progredir rapidamente, muitas vezes em
poucas horas, cursando com perfuração intestinal e
peritonite, levando a hipotensão arterial sistêmica, exigindo
cuidados intensivos, apoio cirúrgico, ou ambos (Fig. 1C);
Photograph courtesy of Dr. David Kays, Department of Pediatric Surgery,
University of Florida.
 Apesar de consideráveis pesquisas, estratégias de prevenção permaneceram
obscuras por várias décadas, refletindo a falta de uma definição clara do que
constitui o diagnóstico de ECN clássica. Assim, o termo "enterocolite
necrosante" muitas vezes reflete um espectro de condições intestinais que
diferem em relação à patogênese e estratégias necessárias para a prevenção e
tratamento;
 Três formas de lesão intestinal ocorrem mais freqüentemente em neonatos: as
condições comuns à RN a termo, perfuração intestinal espontânea, além da
ECN clássica;
 Embora a ECN seja considerada uma doença que afeta principalmente os
prematuros, sintomas semelhantes de ECN também podem ocorrer em RNT e
prematuros tardios;
 Nos recém-nascidos mais maduros, a doença geralmente ocorre na primeira
semana após o nascimento, não sendo observado o mesmo em recém-nascidos
pré-termo. Há frequentemente nestes, associação com outros problemas, tais
como o uso de drogas ilícitas materna, anomalias intestinais (aganglionose por
exemplo, ou atresias), cardiopatia congênita e estresse perinatal, podendo afetar
o fluxo sanguíneo mesentérico.14, 15
 Entre os recém-nascidos prematuros, as perfurações intestinais
espontânea têm, por vezes sido classificadas como ECN, mas
provavelmente representam uma entidade patológica diferente
com diferente fisiopatogenia;16, 17
 Perfuração intestinal espontâneo geralmente ocorre nos primeiros
dias após o nascimento e não está associada com alimentação
enteral (associação com a administração de indometacina e
glicocorticóides como a dexametasona ou hidrocortisona.18,19);
 A falta de consolidação de critérios universais para o diagnósticos
de ECN, torna difícil estabelecê-lo. Houve sistemática descrição
de ECN, através de ensaio sistemátco descrito por Bell et al.,
sendo o primeiro publicado em 1978 e, posteriormente,
refinado.21, 22
 Este sistema inclui três fases. Fase 1: critérios são achados altamente
inespecíficos e podem incluir intolerância alimentar, distensão
abdominal leve, ou ambos. Fase 2: critérios radiográficos com achados
como pneumatose intestinal, que pode ser difícil de detectar nas
radiografias. Um dos critérios mais importantes para a fase 3 é um
víscera perfurada, que pode ou não estar associada com necrose
intestinal e que poderia, em fato, ser uma perfuração intestinal
espontânea ou pneumoperitôneo;
 Outro sistema de classificação utilizados para definir com mais
especificidade a ECN foi publicado no Manual de Vermont Oxford
Network Operations. 24 No entanto, este sistema tem falhas semelhantes
aos dos critérios descritos por Bell et al. Como por exemplo,
possibilidade de desenvolvimento de ECN grave que exige cirurgia,
embora pneumatose intestinal ou gás portal não tenham sido detectado
na imagem. Estes pacientes podem ter somente distensão abdominal,
sem gases intestinais intraluminal na apresentação.25
 Uma abordagem de teste mais confiáveis que permitam medidas
preventivas mais agressivas são necessárias, mas provavelmente exigirá o
desenvolvimento de biomarcadores que prevêem com precisão a
expressão completa de enterocolite necrosante.
FISIOPATOLOGIA
 A fisiopatologia de ECN não é completamente compreendida. No
entanto, observações epidemiológicos sugerem fortemente uma causa
multifatorial. A combinação da predisposição genética, associado a uma
imaturidade intestinal, um desequilíbrio no tônus microvascular,
acompanhado por uma forte probabilidade de colonização microbiana
anômala no intestino e uma alta reação imune da mucosa intestinal, leva
a uma confluência dos fatores predisponentes.
FISIOPATOLOGIA
A IMATURIDADE INTESTINAL
 A imaturidade da motilidade, digestão, absorção,
defesas imune, função de
barreira e da regulação da circulação provavelmente predispõem o prematuro a
um aumento do risco de lesão intestinal. Por exemplo, a secreção de ácido
gástrico é limitada na prematuridade, e esta limitação tem sido associada a um
risco aumentado de ECN, particularmente entre os recém-nascidos com
diminuição
da
secreção
de
ácido
gástrico
bloqueadores H24.
Associação entre terapia com bloqueador H2 e
alta incidência de enterocolite necrosante em
recém-nascidos de muito baixo peso
Autor(es): Ronnie Guillet et al. Apresentação: : Bárbara
Oliveira, Cássia Polcheira, Daniele Junqueira, Érika
Jordão, Paulo R. Margotto
pela
administração
de
FISIOPATOLOGIA
 As observações em modelos animais com ECN e em culturas de células humano-
fetais
intestinais,
têm
prematuro tem uma
sugerido
que
o
feto
e
o
recém-nascido
resposta inflamatória excessiva aos
estímulos dos
microbianos luminais, tais respostas alteraram as barreiras de proteção do
intestino.
intestinal
Extensas
31,32
bases
de
estudos
imunológicos
da
mucosa
indicam que após o início da colonização microbiana pós-natal, o
intestino humano adapta-se ao aumento desse estímulo microbiano por meio de
modificações na resposta imune inata do epitélio intestinal.
FISIOPATOLOGIA
 A expressão de receptores toll-like 4 (TLR4) parece ter um aumento
em uma linha de células fetais, em comparação com as mesmas
células do adulto, 33 e um importante fator de regulação (IkB) para
o fator de transcrição nuclear kB (NF-kB), afetam o processo
inflamatório.34 Tais diferenças entre o feto e a maturidade intestino
pode ser a base para a excessiva e inadequada resposta inflamatória
que leva à ECN.
FISIOPATOLOGIA
 Várias observações clínicas também demonstram que a resposta inflamatória
excessiva serve de estímulos para o desenvolvimento da lesão intestinal.35,36 Por
exemplo, os níveis séricos de várias citocinas inflamatórias foram relatadas em
níveis elevadas em pacientes prematuros com
ECN em relação aos não
prematuros. Entre estes aumentos de citocinas, a interleucina-8,
36
que é
produzida por células epiteliais e medeia a migração de neutrófilos para o local
da inflamação e sua ativação, pode causar necrose e aumento da produção
de proteínas de fase aguda no intestino.37
FISIOPATOLOGIA
COLONIZAÇÃO MICROBIANA
 Outra
hipótese
é
o
início
inapropriado
da
microbiana em prematuros, sendo um importante
colonização
fator de
risco para a ECN,39 especialmente por que ela não ocorre até pelo
menos 8 a 10 dias pós parto, no momento em que as bactérias
anaeróbias
começam
a
colonizar
o
intestino.
Além
disso, experimentos mostraram que a ECN não ocorre nos animais
livre de germes, 40 e recém-nascidos com ECN freqüentemente têm
bacteremia concomitante e endotoxemia.41
FISIOPATOLOGIA
 A
diminuição da diversidade microbiana pode reduzir a
resistência da colonização,46 pois essa diversidade protegem o
hospedeiro contra patógenos hospitalares adquiridos que podem
causar a resposta inflamação intestinal.
 Em
um
modelo
de
enterócitos
humanos
cultivados,
com bactérias comensais, foi demonstrado que essas células fetais
evocam
uma
resposta
com enterócitos maduros
inflamatória
excessiva
em
relação
FISIOPATOLOGIA
 Essa diferença parece ser mediada por
uma imaturidade no
desenvolvimento na expressão de IkB (a molécula que inibe
a ativação de citocinas por transcrição fator NF-kB), fornecendo mais
evidências que o intestino prematura não está preparado para interagir
com a colonização de bactérias no ambiente extra-uterino.34 O excesso
de resposta inflamatória imatura associada
com alterações da
microbiota intestinais é considerada atualmente a base mais provável
para a patogênese da ECN.
FISIOPATOLOGIA
 O papel da hipóxia-isquemia, antes considerado a ser o principal contribuinte
para necrosante enterocolite,
47,48
foi recentemente questionada.
49
Agora,
é considerada pouco provável que os grandes eventos hipóxico-isquêmica
possam contribuir substancialmente para a patogênese da ECN. No entanto, a
hipóxia e a isquemia podem modular o equilíbrio do tônus microvascular
relacionado
com a produção relativa de reguladores vasculares como o
óxido nítrico e endotelina, o que provavelmente pode desempenhar
um papel na cascata de patogenicidade que leva à ECN. 49
FISIOPATOLOGIA
OUTROS FATORES QUE CONTRIBUEM
 Apesar da grande preocupação
em neonatologia, a uso de
cateteres umbilicais e nutrição parenteral através de um cateter
na artéria umbilical, não aumentam a risco de ECN. 50
Fatores que atribui uma predisposição a enterocolite necrosante incluem fatores genéticos e várias
características imaturas do intestino fetal, incluindo microbiota alterada, a função de barreira intestinal inadequado, e uma
resposta inflamatória excessiva. Estes fatores contribuir para a necrose severa do intestino delgado, que é característica da
doença.TLR denota receptores toll-like.
Tratamento
 Clínico
 Descompressão abdominal
 Repouso intestinal
 Antibióticos intravenosos de amplo espectro
 Hiperalimentação intravenosa
 Cirúrgico
 Colocação de dreno
 Laparotomia exploradora com ressecção intestinal e realização
de estoma.
Tratamento
 Cirúrgico
 Indicações
 Perfuração intestinal
 Deterioração clínica ou bioquímica
 Choque
 Diminuição do número de plaquetas, neutrófilos ou ambos
Tratamento
 Enterocolite necrosante com perfuração intestinal
 Laparotomia x Drenagem peritoneal
 Dois estudos multicêntricos 26;27
 Sem resultados significativos entre os procedimentos
 Lactentes submetidos a drenagem peritoneal, necessitaram de laparotomia
subsequente. 27
 Revisão sistemática 28
 Aumento de mais de 50 % na mortalidade com a realização de drenagem
peritoneal
 Redução da mortalidade e do comprometimento do desenvolvimento
neurológico em lactentes submetidos a laparotomia quando
comparados a drenagem
peritoneal 29
Prevenção (vide tabela a seguir)

Suspensão da nutrição enteral

Antibióticos orais

Leite materno ordenhado

Probióticos

Prebióticos

Fatores de crescimento

Glicocorticóides

Agentes anticitocinas
Prevenção
 Suspensão da nutrição enteral (prática amplamente utilizada
pelo risco da dieta oral associar-se ao aumento da ocorrência
de ECN 53).No entanto, a retirada completa da dieta oral
pode levar a 53:
 Uso prolongado de nutrição parenteral
 Atrofia intestinal
 Aumento da permeabilidade intestinal
 Inflamação intestinal
 Sepse tardia
O atraso na nutrição enteral pode realmente aumentar a
severidade da ECN, caso ela ocorra
Prevenção
 A amamentação com leite materno ordenhado em pequenas
quantidades parece promissor .54-56
 Uso de leite humano mais um fortificante derivado do leite
humano, pode resultar na diminuição da incidência. 57
Dieta com leite humano exclusivo é associado com
menor taxa de enterocolite necrosante Do que dieta
com leite humano fortificado com produto bovino ou
fórmula
Autor(es): Sullivam S, Schanlet R et al. Apresentação:
Dra. Elba, Dra.Joseleide Castro, Dr. Paulo R. Margotto
Prevenção
 Antibióticos
 Aminoglicosídeos por via oral
 UTIN’s evitam usar, pelo risco de emergência de microorganismos
resistentes 58;59
 Uso
prolongado de antibióticos intravenosos empíricos
aumentam a incidência de ECN 60
Duração prolongada da antibioticoterapia
empírica está associada com aumento das
taxas de enterocolite necrosante e morte nos
bebês de extremo baixo peso
Autor(es): Michael Cotton C, Taylor S et al.
Apresentação:Eduardo Honorato, Frederico de
Paula, Henrique Vieira, Paulo R. Margotto
Prevenção
 Probióticos
 Promove um decréscimo na incidência de ECN, porém não
diminui a mortalidade 64
 Aumento na incidência de sepse, especialmente em lactentes
com PN < 750 g 64
 FDA não aprovou o uso para lactentes pré – termos
 Antes de serem introduzidos como rotina, são necessários
maiores estudos
Prevenção
 Prebióticos
 São
nutrientes que promovem o crescimento de microorganismos
potencialmente benéficos 66
 Requerem uma colonização inicial apropriada 68
 Restringe o uso em lactentes prematuros de muito baixo peso
 Ex: oligossacarídeos ( inulina, galactose, frutose, lactulose) 67
 Alteram a consistência e a frequência das evacuações
 Eficácia na prevenção de ECN não é muito clara
Receptores toll-like:a expressão destes receptores pode ser
crítica na patogênese da ECN. Os RN com ECN tem mais receptores tolllike de superfície. Componentes microbianos específicos que afetam a
sinalização destes receptores podem ser efetivos (estudos experimentais).
Considerações futuras
 Devido a natureza fulminante da ECN, é improvável que
novas estratégias terapêuticas proporcionem grandes avanços
na redução da morbimortalidade
 Medidas preventivas são capazes de alcançar melhores
resultados
 Critérios diagnósticos devem ser usados de forma coerente,
afim de proporcionar melhores estratégias de prevenção e
diferenciar a ECN de outras entidades.
Considerações futuras
 Critérios diagnósticos consistentes também são úteis para
avaliar os efeitos das diferentes práticas clínicas entre UTIN’s,
para em seguida aplicar as estratégias que foram bem
sucedidas
 Intervenções preventivas específicas aos RN mais suceptíveis:
 Leite da própria mãe e USO DESNECESSÁRIO DE
ANTIBIÓTICOS
 Depois de décadas de progressos insuficientes na prevenção e
tratamento da ECN, agora existem ferramentas que podem
levar à erradicação da doença.
Do Editor do site www.paulomargotto.com.br, Dr.
Paulo R. Margotto. Consulte, Aqui e Agora!
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Enterocolite necrosante
Autor(es): Martha G. Vieira, Paulo R. Margotto
7o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de
Janeiro (24 a 26/6/2010): Enterocolite necrosante:
considerações clínicas e cirúrgicas
Autor(es): Josef Neu (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto
Incidência de enterocolite necrosante associada
ao uso de Lactobacillus GG em recém-nascidos
de muito baixo peso
Autor(es): R Luoto, J Matomäki, E Isolauri, L
Lehtonen. Apresentação: Marília Aires, Mauro Bacas
Probióticos reduz o risco de enterocolite
necrosante em recém-nascidos pré-termos:
metanálise
Autor(es): Alfaleh K, Anabrees J, Bassler D.
Apresentação: Rafael Andrade, Josileide G Castro
Probióticos para prevenção de profilaxia de
enterocolite necrosante no recém-nascido de
muito baixo peso
Autor(es): Moumita Samanta et al.
Apresentação:Humberto Senna, Márcia Pimentel
Dr. Paulo. R Margotto com seus internos Sérgio, Rodrigo e Alexandre