Maria Alice Vieira Willrich, MSc
Farmacêutica Bioquímica
Mestre em Análises Clínicas pela Universidade de São Paulo
Diretora técnica do Laboratório de Análises Clínicas Verner Willrich
MARCADORES CARDÍACOS
A Síndrome Coronariana Aguda
A síndrome coronariana aguda refere-se a uma constelação de sintomas clínicos
causados por isquemia miocárdica aguda. É importante reconhecer que a síndrome
coronariana aguda (SCA) é uma síndrome complexa com etiologia heterogênea. No entanto, a
causa mais comum é a doença aterosclerótica coronariana com erosão ou ruptura da placa
aterosclerótica, expondo o conteúdo altamente pró-coagulante da superfície do ateroma às
plaquetas da circulação e proteínas da coagulação, culminando na formação do trombo
intracoronariano.
Em pacientes com a SCA definida, um tratamento precoce pode reduzir a extensão da
lesão do miocárdio. Portanto, o diagnóstico rápido e início da terapia são pontos centrais no
atendimento. Os objetivos da avaliação inicial de pacientes com dor no peito não traumática
são:
- evidenciar a probabilidade de os sintomas estarem relacionados à isquemia
- evidenciar o risco de eventos cardíacos recorrentes, incluindo morte e nova isquemia.
Quando aplicados em conjunto com a história clínica do paciente, exame físico e
interpretação do eletrocardiograma, os marcadores cardíacos são de grande valia para se
atingir os dois objetivos descritos acima.
Os biomarcadores de necrose miocárdica devem ser medidos em todos os pacientes
que apresentam sintomas consistentes com Síndrome Coronariana Aguda. O estado clínico do
paciente e o eletrocardiograma devem ser usados em conjunto com os biomarcadores no
diagnóstico de avaliação de suspeita do infarto agudo do miocárdio (IAM).
Os marcadores cardíacos ou biomarcadores de necrose miocárdica são proteínas
liberadas na circulação pelo músculo cardíaco danificado. O marcador cardíaco mais
importante hoje em dia é a troponina, pois ela é derivada exclusivamente do músculo
cardíaco. A troponina é, portanto, o marcador preferencial para o diagnóstico de IAM.
Apesar de seu significado histórico, a CK total, a CK-MB atividade, AST e a
desidrogenase láctica não devem ser usados como marcadores de diagnóstico do infarto
do miocárdio por terem baixa especificidade para lesão cardíaca e porque marcadores de
necrose mais específicos já estão disponíveis.
Para pacientes com anormalidades no eletrocardiograma, o diagnóstico e o tratamento não
devem ser retardados no aguardo dos resultados dos marcadores cardíacos.
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TROPONINA
A troponina é um complexo de três proteínas, e duas delas são adequadas para
dosagem como marcadores cardíacos específicos: a troponina I a troponina T. Essas duas
proteínas têm diferentes propriedades, mas sua aplicação clínica é semelhante.
Clinicamente, o infarto do miocárdio é essencialmente definido como uma síndrome
coronariana aguda que causa liberação de troponina.
Há um intervalo de horas entre o infarto do miocárdio e a detecção de troponina na
circulação. O pico de elevação está em torno de 24 horas e declina dentro de muitos dias
(veja tabela em anexo para as propriedades da troponina T e da troponina I).
O desenvolvimento de marcadores mais sensíveis e específicos de necrose, como a
troponina, possibilitou a detecção quantitativa de áreas muito menores de lesão cardíaca.
CK-MB
A CK-MB massa é uma alternativa aceitável quando a troponina não estiver disponível.
Neste teste, a proteína é medida simplesmente como um antígeno, sem depender de suas
propriedades enzimáticas.
A isoenzima CK-MB tem maior concentração nos miócitos cardíacos do que nos
esqueléticos. Ela oferece um ganho em sensibilidade e especificidade quando comparada a CK
total. Apesar de a CK total ser um marcador sensível de dano miocárdico, têm baixa
especificidade devido à sua alta concentração no músculo esquelético. No entanto, a CKMB
também constitui de 1 a 3% da CK presente no músculo esquelético, e está presente em
menores quantidades no intestino, diafragma, útero e próstata. Portanto, a especificidade da
CKMB pode ser prejudicada em casos de lesão nesses órgãos, especialmente no músculo
esquelético.
Medidas seriadas são importantes para documentar a subida e a descida do marcador
e para manter a especificidade do diagnóstico do IAM.
MIOGLOBINA
Para os pacientes que se apresentam ao serviço de emergência dentro de 6 horas do
início dos sintomas, um marcador precoce de necrose miocárdica deve ser considerado além
da troponina. A mioglobina é o marcador mais usado para este propósito.
A mioglobina aparece primeiro na circulação após o infarto do miocárdio, devido ao
seu baixo peso molecular, mas ela também está presente no músculo esquelético.
Estudos clínicos têm mostrado que o uso combinado da mioglobina e um marcador
mais específico como a troponina ou a CKMB massa pode ser útil para a exclusão precoce de
IAM.
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Intervalos, “Timing”
A CK-MB começa a subir dentro de 3 a 4 horas após o início da lesão cardíaca e cai a
valores normais entre 48 e 72h.
A troponina eleva-se praticamente junto com a CK-MB, mas pode permanecer elevada
por até 4 a 7 dias para a Troponina I e 10 a 14 dias para a Troponina T. A liberação inicial da
troponina cardíaca existente no citosol celular (3 a 8%), seguida de uma dispersão mais lenta
dos miofilamentos cardíacos em degradação são os dois mecanismos responsáveis por este
perfil cinético de longa duração.
Em contraste, a concentração de mioglobina começa a subir logo após 1 hora do
início dos sintomas e retorna ao normal entre 12 e 24 horas.
Em virtude dessa cinética, as elevações temporais da CK-MB e da troponina
tipicamente não permitem detecção de necrose miocárdica muito cedo (1 – 3 h) e não
provêm sensibilidade máxima destes marcadores até 6 ou mais horas após o início do IAM. A
determinação precisa da hora de início dos sintomas é baseada no relato do paciente e é
clinicamente desafiadora.
Portanto, para a maioria dos pacientes, amostras de sangue devem ser obtidas assim
que o paciente se apresenta no hospital e após 6 – 9h da dosagem inicial (a não ser que o a
hora do início dos sintomas seja conhecida).
Horas após o início da dor no peito
0
4
6
8
16
24
36
48
72
Aumento
relativo do
marcador
(escala log)
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Critérios para diagnóstico de IAM
Troponina
Resultados acima do valor superior de referência em 1 dosagem obtida durante o curso do
evento clínico é um indicativo de necrose miocárdica.
Valor de Referência: até 0,030 ng/mL para a Troponina T (eletroquimioluminescência, Roche
Diagnostics).
CK-MB (massa)
Recomenda-se 2 medidas consecutivas com resultados acima do valor superior de referência
para que se considere evidência bioquímica suficiente para necrose miocárdica. O uso da CK
total para diagnóstico do IAM não é recomendado. No entanto, na falta de disponibilidade de
ensaios para dosagem de CK-MB massa ou troponina, quando somente os calores de CK total
estão disponíveis, deve-se considerar aumentos maiores ou iguais a 2 vezes o valor de
referência superior.
A elevação e caimento da CK-MB ou CK total proporcionam embasamento adicional para o
diagnóstico de IAM.
Valor de Referência: CK total
Homens: 38 a 174 U/L
Mulheres: 26 a 140 U/L
(Método cinético UV para determinação da atividade da creatina-quinase, Laborclin Produtos
para laboratório Ltda.)
Valor de Referência: até 4,94 ng/mL para a CK-MB massa (eletroquimioluminescência, Roche
Diagnostics).
Proteína C Reativa ultrasensível e BNP ou NT-proBNP
A medida da proteína C reativa ultrasensível, do brain natriuretic peptide (BNP) ou do proBNP N-Terminal podem ser úteis em adição à troponina, para a estratificação do risco de
pacientes com SCA. Os benefícios de uma terapia baseada nesta estratégia permanecem
incertos, embora estes marcadores sejam os mais estudados até o momento para o propósito
de estratificação de risco.
Peptídios natriuréticos
O BNP e o NT-proBNP são liberados dos miócitos cardíacos em resposta a aumentos na tensão
da parede ventricular. A tensão na parede de uma câmara está diretamente relacionada ao
diâmetro da câmara e pressão transmural, e inversamente relacionada à espessura da parede.
Portanto, aumentos tanto no diâmetro como na pressão dentro do ventrículo esquerdo após
um infarto transmural ou como conseqüência de dano isquêmico, pode contribuir para a
elevação dos peptídios natriuréticos observados em pacientes com IAM.
Esta patofisiologia, juntamente com uma forte relação entre BNP, NT proBNP e mortalidade
em pacientes com angina instável, suportam a hipótese de que a isquemia miocárdica pode
estimular a liberação de BNP em ausência de necrose. Ainda, o conceito de que isquemia
pode ser um importante estímulo para a síntese e liberação de BNP é sustentada por diversas
linhas de experimentos e evidências.
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Marcadores bioquímicos de inflamação
Proteína C reativa ultrasensível
Muitos estudos investigativos apontaram que há uma implicação dos fatores
inflamatórios como contribuintes centrais para o comprometimento da placa aterosclerótica.
Processos inflamatórios participam dos estágios precoces de aterogênese em resposta
aos traumas do endotélio vascular, e também do desenvolvimento da placa intermediária e
madura. Além disso, as células e os mediadores inflamatórios
participam no
comprometimento da cápsula fibrosa que mantém a separação entre o conteúdo altamente
pró-coagulante da superfície do ateroma e as plaquetas e proteínas da coagulação
circulantes. Portanto, vários mediadores de resposta inflamatória, incluindo proteínas de
fase aguda, citocinas e moléculas de adesão têm sido avaliados como potenciais indicadores
de risco de um primeiro evento aterotrombótico agudo, bem como de recidivas.
Como analito de fase aguda típico, a proteína C reativa (PCR) tem sido o foco da
maioria das investigações clínicas.
Concentrações aumentadas de biomarcadores de inflamação como a PCR, Amilóide
sérica A (SAA), mieloperoxidase e interleucina 6 (IL 6) são detectáveis em uma grande
proporção de pacientes com SCA, incluindo aqueles sem evidências de necrose. É plausível
que a elevação dos marcadores circulantes durante a SCA seja uma manifestação de
intensificação do foco do processo inflamatório, que contribui para a desestabilização da
placa vulnerável. No entanto, a base precisa para a relação entre marcadores inflamatórios e
risco em SCA ainda não foi estabelecida conclusivamente.
A PCR certamente aumenta como conseqüência da resposta inflamatória à necrose
miocárdica. Entretanto, estudos demonstram a elevação da PCR e IL-6 durante a SCA na
ausência de necrose rejeitam a posição de que o aumento destes marcadores se dá somente
em reposta à necrose. A PCR também foi implicada como um participante direto na
aterotrombose. A PCR:
Promove a captação do LDL-c pelos monócitos
Induz a produção de fator tecidual
Ativa o complemento dentro da placa aterosclerótica
Estimula a expressão de moléculas de adesão
Recruta monócitos via receptor
Valores de Referência da Proteína C Reativa de alta sensibilidade
Metodologia: nefelometria
Para risco cardiovascular
Alto risco: maior que 3mg/L
Médio risco: 1 a 3 mg/L
Baixo risco: menor que 1mg/L
A interpretação do resultado para risco cardiovascular somente pode ser feita na ausência de
quadros inflamatórios sistêmicos.
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Propriedades dos marcadores cardíacos
Marcador
cardíaco
Peso
molecular
(g/mol)
18000
Especificidade
cardiovascular?
Vantagem
Desvantagem
Não
Alta
sensibilidade e
valor preditivo
negativo
CK-MB
massa
85000
+++
Troponina T
37000
++++
Troponina I
23500
++++
Capacidade de
detectar
reinfarto. Largo
uso clínico.
Antigo padrão
ouro para
necrose
miocárdica
Ferramenta
para
estratificação
do risco.
Detecção do
IAM por até 2
semanas. Alta
especificidade
para tecido
cardíaco.
Ferramenta
para
estratificação
do risco.
Detecção do
IAM por até 7
dias. Alta
especificidade
para tecido
cardíaco.
Baixa
especificidade
na presença de
lesão em
músculo
esquelético e
insuficiência
renal.
Baixa
especificidade
em lesão de
músculo
esquelético
mioglobina
Não é um
marcador de
necrose
precoce.
Testes seriados
são necessários
para determinar
re-infarto
Duração
da
elevação
12 a 24
horas
24 a 36
horas
10 a 14
dias
Não é um
4a7
marcador de
dias
necrose
precoce.
Testes seriados
são necessários
para determinar
re-infarto. Sem
padrões de
referência
analítica
O Laboratório de Análises Clínicas Verner Willrich realiza em sua rotina de emergência a
CK-MB massa, mioglobina e Troponina T, todos através de ensaios de
eletroquimioluminescência. Os resultados são liberados em menos 1 hora.
Referência
National Academy of Clinical Chemistry and IFCC Committee for Standardization of Markers of Cardiac
Damage Laboratory Medicine Practice Guidelines. Clinical Chemistry 53:4, 547-574, Abril 2007
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