1
UNIVERSIDADE DE TAUBATÉ
Thaís Benedetti Haddad Cappellanes
AVALIAÇÃO DA APLICAÇÃO DO LASER DE BAIXA
POTÊNCIA COM OU SEM A ASSOCIAÇÃO DE
ANTIMICROBIANO EM RADIOMUCOSITE ORAL
Dissertação apresentada para obtenção
do Título de Mestre pelo Programa de
Pós-Graduação do Departamento de
Odontologia da Universidade de Taubaté.
Área de Concentração: Biologia
Odontológica
Orientador: Prof. Dr. Celso Silva Queiroz
Co-orientador: Prof. Dr. Silvio Boraks
TAUBATÉ-SP
2008
2
THAÍS BENEDETTI HADDAD CAPPELLANES
AVALIAÇÃO DA APLICAÇÃO DO LASER DE BAIXA POTÊNCIA COM OU SEM
A ASSOCIAÇÃO DE ANTIMICROBIANO EM RADIOMUCOSITE ORAL
Dissertação apresentada para obtenção do
Título de Mestre pelo Programa de PósGraduação do Departamento de Odontologia
da Universidade de Taubaté.
Área de Concentração: Biologia Odontológica
Data:_____________________________
Resultado:_________________________
BANCA EXAMINADORA
Prof. Dr.__________________________________ Universidade de Taubaté
Assinatura:________________________________
Prof. Dr.__________________________________ Universidade _____________
Assinatura:________________________________
Prof. Dr.__________________________________ Universidade _____________
Assinatura:________________________________
3
“Dedico este trabalho a todos aqueles que,
de forma direta ou indireta,
sonho..”
me ajudaram a realizar esse sonho
.
4
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Celso da Silva Queiroz, pela experiência, ensinamentos, incentivo na
busca de novos conhecimentos e principalmente pela oportunidade de poder realizar
esse projeto de vida.
Ao Prof. Dr. Sílvio Boraks, pelo respeito, confiança e estímulo em meu crescimento
pessoal e profissional.
Á Dra Célia Regina Soares, exemplo de dedicação e competência profissional, sem
a qual seria impossível a realização desse estudo.
Ao Prof. Dr. Miguel Mizziara, equipe médica e funcionários do Instituto de Câncer Dr.
Arnaldo Vieira de Carvalho, pela colaboração, amizade e exemplo de
profissionalismo.
Ao Instituto de Câncer Dr. Arnaldo Vieira de Carvalho, por acolher e viabilizar o
desenvolvimento desse projeto.
À Universidade de Taubaté, pela oportunidade de ampliar meus conhecimentos.
À CAPES, pela bolsa de estudos, sem a qual não teria sido possível realizar esse
projeto.
À Profª. Drª Ana Christina Elias Claro, pela dedicação, sensibilidade e equilíbrio nos
momentos difíceis.
Ao Prof. Dr. Davi Romeiro, pela orientação precisa no desenvolvimento desse
trabalho.
À querida amiga Drª Tania Urbine Tamayo, pela solidariedade e importante
colaboração com o material utilizado no estudo.
5
Aos meus pais, pelo empenho para que eu pudesse realizar meus objetivos de vida.
À minha irmã Vânia, por todo carinho, dedicação e ajuda na realização desse
trabalho.
Aos meus jovens colegas de curso, agradeço a oportunidade pelo rico e gratificante
convívio.
Aos colegas de equipe da Clínica de Cirurgia e Traumatologia Buco-Maxilo-Facial do
Hospital Municipal do Campo Limpo, pela amizade e incentivo.
À Srª. Adriana Pellogia, pela incansável ajuda e orientação.
À Srª. Rita Ortega, pela competência profissional, apoio e inestimável colaboração.
Ao meu marido, Prof. Dr. Carlos Alberto Cappellanes, pela paciência, pelo estímulo,
pela orientação científica e pelo apoio fundamental nos momentos críticos, para que
eu pudesse realizar esse sonho.
Aos meus filhos, por todo carinho e compreensão pelos momentos em que estive
ausente.
E, finalmente, aos pacientes, que voluntariamente confiaram em meu trabalho e
ajudaram no meu crescimento profissional.
6
"De tudo, ficaram três coisas:
começando...
A certeza de que estamos sempre co
meçando...
A certeza de que precisamos continuar...
A certeza de que seremos interrompidos
antes de tterminar...
erminar...
Portanto devemos:
Fazer da interrupção, um caminho novo...
Da queda, um passo de dança...
Do medo, uma escada...
Do sonho, uma ponte...
Da procura, um encontro..."
Fernando Sabino
7
RESUMO
A radioterapia tem importante aplicação clínica no tratamento das neoplasias
malignas de cabeça e pescoço. A mucosite oral causada pelo efeito das radiações
ionizantes, nos tecidos normais, manifesta-se como processo inflamatório reativo,
com alta prevalência e diferentes graus de envolvimento tecidual. Os avanços
alcançados com os laseres de baixa potência, assim como o uso de alguns
fármacos, indicam a possibilidade de adoção de uma estratégia eficaz na terapia da
mucosite oral. O presente estudo teve como objetivo avaliar a aplicação do laser de
baixa potência associado ou não ao uso de antimicrobiano tópico (clorexidina gel
0,2%) no tratamento da mucosite oral. Quatorze pacientes portadores de neoplasia
maligna na região de cabeça e pescoço, com indicação de tratamento radio e ou
radioquimioterápico foram alocados em dois grupos: Grupo I: laser e Grupo II: laser
e clorexidina. Os pacientes foram submetidos a tratamento profilático e terapêutico
durante oito semanas. O grau de severidade da mucosite foi avaliado pelo método
da OMS e a dor pela escala visual analógica (EVA). Os resultados mostraram que
não houve diferença significativa entre a aplicação do laser isolado ou associado ao
uso do antimicrobiano tópico. A laserterapia promoveu redução da dor e do grau de
severidade da mucosite oral induzida pela radioterapia. Novos estudos devem ser
realizados com a finalidade de serem estabelecidos protocolos padronizados e
efetivos na abordagem terapêutica da mucosite oral.
Palavras-chave: Mucosite. Radioterapia. Clorexidina. Laser. Laserterapia.
8
ABSTRACT
Radiotherapy has an important clinical role in the treatment of the malignant tumors
of head and neck. Oral mucositis induced by radiotherapy is a reactive inflammatory
process of the oral mucosae with high prevalence and different degrees of tissue
involvement. The advances reached with low power lasers devices, as well as the
use of some medicines, indicate the possibility of adoption of an efficient strategy in
handling with the oral mucositis. The aim of the present study was to evaluate the
application of the low power laser associated or not with topical antimicrobials use in
oral mucositis treatment. Fourteen patients with head and neck cancer undergoing
radiotherapy, with or not associated chemotherapy, were located in two groups:
Group I: laser and Group II: laser and clorexidine. All the patients were submitted to
prophylactic and therapeutical treatment during eight weeks. The grade and severity
of mucositis was evaluated using the WHO scale and pain was measured by visual
analogue scale (VAS). The study showed that there is not significant difference
between the use of laser application only or associated with topical antimicrobials.
Lasertherapy promoted decrease of the pain and the severity grade of oral mucositis
induced by radiotherapy. New studies must be developed in order to establish
standardized and effective protocols in oral mucositis management.
Keywords: Mucositis. Radiotherapy. Clorexidine. Laser. Lasertherapy.
9
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Valores de densidade energética do LBI em função do efeito
42
Tabela 2 - Densidade energética do LBI em função da inflamação
42
Tabela 3 - Fórmula da saliva artificial
50
Tabela 4 - Especificação de equipamento Laser de Baixa Potência (LBI)
50
Tabela 5 - Escala para avaliação da severidade dos sinais e sintomas da
52
mucosite oral
Tabela 6 - Médias e desvios-padrão do grau de mucosite e de dor de cada
55
indivíduo dos grupos I e II
Tabela 7 - Distribuição dos valores médios do grau de mucosite e dor para
56
os grupos I (laser) e II (laser+perioxidin®)
Tabela 8 - Distribuição dos valores médios do grau de mucosite em
56
função dos grupos e tempos observados
Tabela 9 - Distribuição dos valores médios do grau de dor em função dos
57
grupos e tempos observados
Tabela 10 - Análise individual do grau de mucosite e de dor nos pacientes
60
do grupo I (laser), durante oito semanas
Tabela 11- Análise individual do grau de mucosite e de dor nos pacientes
do grupo II (laser + perioxidin®), durante oito semanas
61
10
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Fases do desenvolvimento da mucosite oral
28
Figura 2 - Diversificação dos aspectos clínicos da mucosite oral
33
Figura 3 - Mucosite oral (casos clínicos)
38
Figura 4 - Mucosite oral associada à Candidíase oral
38
Figura 5 - Foto do equipamento LBI utilizado no estudo
51
Figura 6 - Demonstração da aplicação do Laser de Baixa Potência
51
Figura 7 - Escala Visual Analógica (Mensuração da Dor)
53
Figura 8 - Distribuição dos valores médios do grau de mucosite no grupo I
58
(laser)
Figura 9 - Distribuição dos valores médios do grau de dor no grupo I (laser)
58
Figura10 - Distribuição dos valores médios do grau de mucosite no grupo II
59
(laser + perioxidin®)
Figura11- Distribuição dos valores médios do grau de dor no grupo II
(laser + perioxidin®)
60
11
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS
ANVISA
Agência Nacional de Vigilância Sanitária
cGy
Centigray
CEP
Comitê de Ética em Pesquisa
Gy
Gray
DNA
Ácido Desoxirribonucléico
EVA VAS
Escala Analógica Visual = Visual Analogic Scale
FGF
Fibloblast Growth Factor
IAVC
Instituto de Câncer Dr. Arnaldo Vieira de Carvalho
INCA
Instituto Nacional do Câncer
IgA
Imunoglobulina A
J
Joule
Laser
Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation
LBI
Laser de baixa intensidade
MS
Ministério da Saúde
NCI
National Cancer Institute
OMAS
Oral Mucositis Assesment Scale
OMS
Organização Mundial da Saúde
OMRS
Oral Mucosa Rating Scale
PDGF
Platelet derived Growth Factor
12
QT
Quimioterapia
RAD
Radiation Absorved Dose
RT
Radioterapia
UNITAU
Universidade de Taubaté
WHO
World Health Organization
13
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO
14
2 REVISÃO DA LITERATURA
18
2.1 RADIOTERAPIA
18
2.1.1 Aspectos biológicos da radioterapia
21
2.2 QUIMIOTERAPIA
25
2.3 MUCOSITE
26
2.4 ANTIMICROBIANOS
34
2.5 LASER
39
3 PROPOSIÇÃO
46
4 MÉTODO
47
4.1 ASPECTOS ÉTICOS
47
4.2 SELEÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS
47
4.2.1 Critérios de inclusão
48
4.2.2 Critérios de exclusão
48
4.3 PREPARAÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS
48
4.4 PROTOCOLO DE TRATAMENTO
49
4.4.1 Saliva artificial
49
4.4.2 Laser
50
4.5 FASE CLÍNICA
51
4.5.1 Tratamento profilático
51
4.5.2 Tratamento terapêutico
52
4.6 AVALIAÇÃO DA MUCOSITE ORAL
52
4.7 AVALIAÇÃO DA DOR
53
4.8 ANÁLISE ESTATÍSTICA
54
5 RESULTADOS
55
6 DISCUSSÃO
62
7 CONCLUSÃO
71
REFERÊNCIAS
72
APÊNDICES
77
ANEXOS
79
14
1 INTRODUÇÃO
O câncer bucal é uma doença de alta incidência, responsável por elevadas
taxas de mortalidade em indivíduos com faixa etária economicamente ativa em
nosso país, ou por ocasionar sérias limitações, que impedem ou dificultam a
reintegração familiar, social e profissional. De acordo com as estimativas do Instituto
Nacional do Câncer (INCA), para o ano de 2008, são previstos cerca de 14.160
novos casos de câncer da cavidade oral, segundo localização primária desses
tumores, considerando taxas brutas de incidência por cem mil habitantes (BRASIL,
2008).
O diagnóstico precoce do câncer bucal é de fundamental importância
para o tratamento e cura dessa complexa patologia, devendo-se destacar a
relevância do cirurgião-dentista, tanto no processo de diagnóstico e detecção das
alterações das estruturas da boca, como em sua atuação junto a uma equipe
multidisciplinar (BORAKS, 2001).
As modalidades terapêuticas utilizadas no tratamento das neoplasias
malignas da cavidade oral, em suas fases iniciais, incluem a cirurgia e radioterapia,
sendo a quimioterapia, geralmente empregada como recurso coadjuvante do
tratamento. A escolha pela melhor e mais adequada opção terapêutica é
determinada pela extensão, localização, tipo histológico da lesão, estadiamento da
doença, condição clínica do paciente, e pelos objetivos do tratamento – curativo ou
paliativo (PARISE JUNIOR, 2000).
A radioterapia aplicada como tratamento eletivo, ou como terapia
coadjuvante, nas neoplasias malignas de cabeça e pescoço, favorece a preservação
anatômica e funcional das áreas acometidas, porém, pode determinar o
15
desencadeamento de efeitos colaterais adversos, que englobam reações agudas e
complicações tardias. As reações agudas de maior prevalência são a mucosite oral,
a xerostomia, a disgeusia e as reações cutâneas. As complicações tardias envolvem
necrose tecidual, osteorradionecrose, cáries de irradiação e hipotireoidismo.
(PARISE JUNIOR, 2000).
A mucosite oral decorrente da ação da radiação ionizante, nos tecidos
normais, manifesta-se como intensa reação inflamatória das membranas mucosas
que revestem a cavidade bucal e orofaringe, levando à atrofia e necrose, com
conseqüente desenvolvimento de áreas ulceradas que predispõem processos
infecciosos secundários agravantes (TOMMASI, 2002).
A mucosite oral tem manifestação clínica entre o quinto e o sétimo dia a
partir do início da radioterapia ou quimioterapia, com maior envolvimento da mucosa
não-queratinizada (BENSADOUN et al., 2001). É um fenômeno reversível, porém,
em função do grau de severidade das lesões, compromete a qualidade de vida do
paciente e, em alguns casos, pode levar à interrupção do tratamento da patologia de
base. Provoca dor intensa, dificuldade de alimentação, da fala, do uso de próteses e
da higiene bucal, sendo agravada pela xerostomia e/ou hipossalivação, dependendo
do número de glândulas envolvidas (BORAKS, 1999). Além disso, por haver um
maior comprometimento das áreas não-queratinizadas, como as mucosas do lábio,
mucosa jugal, assoalho bucal, face ventral da língua e do palato mole, as lesões da
mucosite costumam ser mais intensas nos indivíduos etilistas, tabagistas e naqueles
submetidos à quimioterapia coadjuvante (TOMMASI, 2002).
Alguns autores consideram que idade, gênero, estado nutricional,
microbiota bucal, higiene bucal, função salivar e contagem de neutrófilos constituem
16
fatores de risco e podem estar associados com o aumento ou diminuição da
severidade da mucosite (BARASCH; PETERSON, 2003).
A deterioração da saúde bucal e os sintomas resultantes da falta de
saliva têm uma influência significativa sobre a qualidade de vida do paciente
oncológico durante e após o tratamento (JENSEN et al., 2003). Apesar da mucosite
não representar um risco de vida, pode causar dor severa e ter grande impacto no
estado nutricional e na qualidade de vida do paciente, podendo resultar em sérias
complicações clínicas, muitas vezes envolvendo necessidade de hospitalização com
altos custos, administração de nutrição enteral ou parenteral e uso de narcóticos.
Além disso, o dano causado à superfície mucosa aumenta o risco de instalação de
infecções secundárias, podendo constituir porta de acesso para infecções sistêmicas
generalizadas (BENSADOUN et al., 2001).
Muitos pesquisadores têm se dedicado ao estudo da mucosite oral, radio
e/ou quimioinduzida, na tentativa de estabelecer protocolos efetivos de tratamento
na abordagem desse angustiante quadro patológico, empregando terapêuticas
diversas, porém, sem resultados clínicos efetivos. As manobras terapêuticas
envolvem o emprego de antimicrobianos, analgésicos e antiinflamatórios, de uso
tópico ou sistêmico, agentes sialogogos, protetores celulares, fatores de crescimento
tecidual e aplicabilidade dos aparelhos de laser de baixa potência, com a finalidade
de obtenção de uma resposta orgânica satisfatória e não, apenas com atuação
paliativa.
A aplicação do laser de baixa potência, através de seus efeitos teciduais
diretos (bioestimulação, melhora da reparação tecidual, redução da dor e da
inflamação), tem mostrado novas perspectivas de abordagem terapêutica da
mucosite oral.
17
A proposta desse estudo foi avaliar um protocolo que associa o uso do
laser de baixa potência com o uso de antimicrobiano, no tratamento da mucosite
oral, em pacientes submetidos a tratamento radioterápico na região de cabeça e
pescoço.
18
2 REVISÃO DA LITERATURA
Visando um melhor entendimento do assunto a ser abordado, a revisão
da literatura foi dividida em cinco temas pertinentes ao projeto:
2.1 Radioterapia
2.2 Quimioterapia
2.3 Mucosite
2.4 Antimicrobianos
2.5 Laser
2.1 RADIOTERAPIA
Logo após sua descoberta em 1895, por Whilhelm C. Roentgen, os
raios-X foram utilizados para diagnóstico e terapia. A falta de conhecimentos
técnicos e científicos desencadeou o aparecimento de inúmeras e graves
complicações, levando as aplicações terapêuticas ao descrédito. Porém, os
progressos da física médica na década de trinta, permitiram a quantificação das
doses de radiação e o estabelecimento da relação entre a quantidade e efeito
biológico (SHABERLE; SILVA, 2000).
Do ponto de vista físico, as radiações podem ser classificadas em
eletromagnéticas e corpusculares. As radiações eletromagnéticas, representadas
pelos raios gama e os raios x, consistem em ondas com diferentes comprimentos e
mesma velocidade. As radiações corpusculares são aquelas que possuem massa
(elétrons, prótons e nêutrons) (BORAKS,1999; SEGRETO; SEGRETO, 2000).
19
Para fins biológicos, as radiações podem ser classificadas em ionizantes
e não-ionizantes. As radiações não-ionizantes são aquelas que não possuem
energia suficiente para realizar ionização de átomos biologicamente importantes. Em
contraste, as radiações ionizantes têm a propriedade de promover um efeito
biológico (SEGRETO; SEGRETO, 2000).
Em 1953, com a finalidade de expressar a quantidade de radiação
absorvida pelos tecidos, foi proposta, inicialmente, uma unidade internacional= rad
(radiation absorbed dose), que é a diferença entre a radiação aplicada e a que
atravessa os tecidos. A partir de 1980, esta unidade foi substituída pelo ¨Gray¨ (Gy),
que corresponde a 1rad e representa sempre a absorção de 1J/kg (BORAKS,1999;
JHAM; FREIRE, 2006).
As radiações ionizantes podem retardar ou paralisar o metabolismo
celular ou mesmo destruir células vivas, dependendo da absorção pelos tecidos, da
intensidade e do tempo. O corpo humano possui um conjunto de tecidos com
diferentes níveis de radiossensibilidade. Baseando-se na lei de Bergonie e
Tribondeau datada de 1906: “o efeito das radiações é maior nas células menos
diferenciadas e com maior capacidade proliferativa”, pode-se dizer que a
radiossensibilidade é inversamente proporcional ao grau de diferenciação celular, o
que confere uma seletividade parcial às células tumorais, com maior poder de
divisão celular (BORAKS, 1999). De acordo com a maior ou menor sensibilidade às
radiações ionizantes, os tecidos podem ser classificados em três grupos:
a) Radiossensíveis: são os tecidos destruídos por doses de até 2500
rads - tecido sanguíneo, epitélio mucoso, tecidos germinativos do testículo e ovário;
20
b) Radioreativos: são os tecidos destruídos por doses situadas entre
2500 e 5000rads - pele e anexos, endotélio vascular, glândulas salivares, ossos e
cartilagens jovens;
c) Radioresistentes: são os tecidos destruídos por doses superiores a
5000rads - tecido renal, hepático, glândulas endócrinas, hipófise, tireóide,
paratireóides, pâncreas, glândula supra-renal, ossos e cartilagens maduras.
Em princípio, o tratamento radioterápico é planejado de acordo com o
tipo de tumor e o estágio da doença. Porém, há outros fatores que influenciam na
decisão terapêutica e incluem a localização anatômica, o potencial envolvimento dos
tecidos adjacentes, evidência clínica de disseminação nodal regional, tipo histológico
e grau, margens tumorais, status de desempenho do paciente, fatores psicossociais,
preferências pessoais do paciente e terapia prévia. (PARISE JUNIOR, 2000).
Em geral, as aplicações são diárias, obedecendo a intervalos
programados pelo médico. Durante o tratamento é feito um acompanhamento das
reações do organismo ao tratamento. A reação orgânica é um dos fatores
importantes na determinação da duração do tratamento, assim como a resposta do
tumor às aplicações. Altas doses de radiação destroem o tumor, mas também
podem atingir os tecidos normais causando efeitos colaterais, que podem determinar
a interrupção do tratamento (JHAM; FREIRE, 2006).
A maioria dos pacientes submetidos a radioterapia recebe uma dose
total de 50-70Gy como dose curativa. As doses são fracionadas em um período de
cinco a sete semanas, uma vez ao dia, cinco dias por semana, com dose diária de
aproximadamente 2Gy, sendo que cada sessão dura, em média, de cinco a vinte
minutos (CAIELLI et al.,1995).
21
As doses fracionadas compõem os 5Rs da radiobiologia, com base nos
seguintes fundamentos: reoxigenação, redistribuição, recrutamento, repopulação e
regeneração (CAIELLI et al.,1995).
2.1.1 Aspectos Biológicos da Radioterapia
Segreto e Segreto (2000) descreveram que o uso da radiação ionizante,
como agente terapêutico, promove a ionização do meio onde incide, tornando-o
eletricamente instável. Assim, as radiações ionizantes agem sobre o DNA nuclear
determinando a morte ou perda de capacidade de reprodução da célula. Como o
conteúdo do DNA duplica durante a mitose, células com alto grau de atividade
mitótica são mais radiossensíveis do que aquelas com baixa taxa de mitose. A ação
da radiação pode ser direta ou indireta:
a) ação direta: a molécula de DNA é clivada, o que interfere no
processo de duplicação;
b) ação indireta: A água é dissociada em H+ e OH-, sendo que o OHreage com as bases do DNA, interferindo no processo de duplicação. Como a água
representa a maior parte do conteúdo celular, o efeito indireto é proporcionalmente
mais importante que o direto. A presença de oxigênio induz à formação de radicais
livres peroxidantes, que não permitem a recombinação para a molécula original,
levando ao aumento de radicais livres, com maior potencial lesivo.
Segundo Murad e Katz (1996), ocorre o “efeito oxigênio”: quando a
célula fixa oxigênio, aumenta sua radiossensibilidade em até três vezes.
22
As alterações provocadas pelas radiações ionizantes sobre as células
podem ser divididas em alterações morfológicas nucleares e alterações morfológicas
citoplasmáticas (BORAKS, 1999):
a) alterações morfológicas nucleares: vacuolização e picnose do
núcleo, aumento de volume dos cromossomos, fragmentação dos cromossomos,
aumento excessivo do núcleo, presença de colorações atípicas;
b)
alterações
morfológicas
citoplasmáticas:
vacuolização,
degeneração das estruturas citoplasmáticas e presença de colorações atípicas.
Também existem diferenças na resposta radiobiológica entre o tecido
normal e o tumoral, assim como entre os diferentes tecidos normais. A resposta está
relacionada com a capacidade da célula em reparar ou não as lesões
radioinduzidas, onde podemos agrupar os tecidos de resposta rápida e os de
resposta lenta.
Os tecidos de resposta rápida, tais como, pele, mucosas, tecido
hemocitopoiético, tecido linfóide, aparelho digestivo, ovário e certos tumores são
aqueles que apresentam as manifestações clínicas de lesão em curto período de
tempo depois da irradiação e possuem alta atividade mitótica (fase bastante
radiossensível do ciclo celular) e grande susceptibilidade à apoptose.
Os tecidos de resposta lenta, como o tecido ósseo, conjuntivo, muscular
e nervoso, são aqueles que apresentam suas alterações em tempo mais prolongado
após irradiação e que possuem baixa atividade proliferativa e menor susceptibilidade
à apoptose.
Durante a radioterapia, são usadas habitualmente doses fracionadas de
radiação em campos localizados. No entanto, é inevitável que parte do tecido normal
seja incluído no campo a ser irradiado. É de suma importância que a tolerância dos
23
tecidos normais seja respeitada. Se a dose de tolerância for ultrapassada, poderão
ocorrer alterações importantes e irreversíveis, pois a dose de tolerância varia em
relação às das características biológicas do tecido, do volume de tecido irradiado,
tipo de radiação e fracionamento da dose. Logo, a dose deve estar no máximo da
potência necessária, produzindo efeitos colaterais mínimos aceitáveis (BORAKS,
1999).
Segreto e Segreto (2000) relataram que a exposição a doses baixas e
freqüentes determina como efeitos biológicos mais relevantes a mutação e a
carcinogênese. Nas doses maiores de radiação, há o predomínio de morte celular e
não de transformação celular, podendo ocorrer lesão nas células da camada basal
da epiderme, que sofrem apoptose e /ou morte clonogênica, assim como lesão nos
melanócitos, com deposição de melanina na derme, que se não for fagocitada,
determina presença de hiperpigmentação.
Alterações vasculares, como a obliteração, são causadas parcialmente
pela liberação de fatores de crescimento derivado de plaquetas – PDGF (¨platelet
derived growth factor¨) e o FGF (¨fibroblast growth factor¨) das células endoteliais –
que atuam como fatores parácrinos para o crescimento de músculo liso, acarretando
espessamento da camada íntima dos vasos. Após a irradiação, a pele pode
apresentar radiodermite aguda ou crônica. Dependendo do sítio de irradiação, pode
haver o envolvimento de outras áreas do corpo como: orofaringe, esôfago, intestino,
bexiga, tecido hemocitopoiético, órgãos reprodutivos, rim, sistema nervoso, ossos e
cartilagens, olhos e pulmões. Além disso, nos casos de irradiação do corpo inteiro,
com doses únicas acima de 0,5Gy, há ocorrência da Síndrome aguda da radiação
(SAR), observada após a explosão da bomba atômica em Hiroshima e Nagasaki,
testes nucleares no Pacífico e em acidentes como os de Chernobyl e Goiânia, onde
24
observa-se a falência em três órgãos e sistemas: hemocitopoiético (doses entre 1 a
10Gy), gastrointestinal (doses entre 10 e 50Gy) e sistema nervoso central (doses
acima de 50Gy) (SEGRETO; SEGRETO, 2000).
As alterações provocadas pela irradiação de uma parte do corpo, em
geral, nos pacientes que se submetem ao tratamento radioterápico, muitas vezes é
mascarada, pois esses pacientes encontram-se debilitados em função do próprio
tumor ou pela extensão da lesão (BORAKS,1999).
As complicações relacionadas ao tratamento radioterápico dos pacientes
portadores de neoplasias malignas da cabeça e pescoço envolvem as reações
agudas e as complicações tardias. As reações agudas abrangem os quadros de
mucosite, xerostomia, perda do paladar e reações cutâneas. Já as complicações
tardias estão relacionadas à necrose tecidual, osteorradionecrose e hipotireoidismo
(PARISE JUNIOR, 2000).
Fatores de risco, como idade, gênero, status nutricional, microbiota
bucal, higiene bucal, função salivar e contagem de neutrófilos têm sido associados
com aumento ou diminuição da severidade da mucosite (BARASCH; PETERSON,
2003). Em relação à idade, pode ser observado um aumento na prevalência de
mucosite em pacientes pediátricos comparados a adultos com o mesmo tipo de
tumor (SONIS; SONIS; LIBERMAN, 1978).
Em relação ao aumento na prevalência e severidade da mucosite em
pacientes mais velhos, alguns dados biológicos indicam um aumento na
sensibilidade à radioterapia pela redução do reparo enzimático/DNA. Os pacientes
idosos devem ser observados com maior atenção durante a radioterapia,
principalmente porque a perda de eletrólitos ou fluídos não são bem tolerados
(GEINITZ; ZIMMERMANN; MOLLS, 1999). Outro fator agravante está relacionado
25
às modificações que ocorrem na mucosa bucal do idoso, como a diminuição da
espessura do epitélio bucal, que interfe diretamente na ingestão alimentar e na
perda do apetite, por desencadear um aumento da sensibilidade da mucosa oral,
com sensação de ardor (CAMPOS; MONTEIRO; ORNELAS, 2000).
2.2 QUIMIOTERAPIA
Quimioterapia (QT) é o nome genérico atribuído ao tratamento de
qualquer doença por meio de substâncias químicas tóxicas. Pode, também, ser
definida como o método que utiliza compostos químicos (quimioterápicos) no
tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao
câncer, a quimioterapia é denominada de QT antineoplásica ou antiblástica
(FREIRE, 2004).
Segundo Freire (2004) a quimioterapia pode ser feita com a aplicação de
um ou mais quimioterápicos. O uso de drogas isoladas (monoquimioterapia)
mostrou-se ineficaz na maioria dos tumores, sendo de uso restrito. No entanto, a
poliquimioterapia tem sua eficácia comprovada, tendo como objetivos atingir
populações celulares em diferentes fases do ciclo celular, utilizar a ação sinérgica
das drogas, diminuir o desenvolvimento da resistência às drogas e promover maior
resposta por dose administrada, podendo ser usada em combinação com a cirurgia
e a radioterapia.
As modalidades terapêuticas mais importantes adotadas no tratamento
do carcinoma espinocelular da cavidade oral, em suas fases iniciais, são a cirurgia e
a radioterapia, sendo que a quimioterapia tem seu papel estabelecido em pacientes
com doença recidivada ou metastática, com finalidade paliativa. O aumento de
26
interesse,
nessa
área,
decorre
da
aplicação
de
alguns
novos
agentes
quimioterápicos, como taxanos, gemcitabina, inibidores de topoisomerase I e
análogos de platina, que demonstraram atividade antitumoral, em uso isolado ou em
associações, na utilização da quimioterapia em caráter neo-adjuvante (indução),
antes do tratamento local com cirurgia e radioterapia, apresentando altas taxas de
resposta e ainda da combinação de quimioterapia e radioterapia, com o intuito de
potencializar a atividade antitumoral e a prevenção de metástases (PARISE
JUNIOR, 2000).
As complicações orais decorrentes da radioterapia, assim como da
quimioterapia, variam em padrão, duração e número, sendo que nem todo paciente
é susceptível ao desenvolvimento de efeitos colaterais. Os agentes antineoplásicos
afetam tanto as células normais como as células neoplásicas, acarretando um maior
dano às células malignas em função das diferenças quantitativas entre os processos
metabólicos dessas duas populações celulares. Diversos órgãos e sistemas podem
ser atingidos, provocando efeitos colaterais e toxicidade. A mucosite quimioinduzida
constitui um fator de desconforto e de limitação do tratamento, pois ocorre uma
interferência no ciclo celular das células da mucosa oral, impedindo sua renovação e
favorecendo a instalação do quadro de mucosite (FREIRE, 2004).
2.3 MUCOSITE
A mucosite induzida pelas radiações ionizantes é um processo
inflamatório reativo da mucosa bucal decorrente da radioterapia aplicada a pacientes
portadores de câncer (95% dos pacientes portadores de carcinoma espinocelular)
27
de cabeça e pescoço em geral, e da boca em particular, cujo feixe central atingiu a
mucosa bucal (BORAKS, 1999).
Squier (1990) relatou que a radioterapia poderia comprometer as células
do epitélio bucal, que têm proliferação rápida, durante o tratamento das neoplasias
de cabeça e pescoço. Ocorreria atrofia e ulceração, sendo que a ulceração seria
mais evidente na mucosa de revestimento do que na mucosa mastigatória e pele.
Haveria, ainda, hialinização do colágeno, hipovascularização e isquemia. Essas
alterações resultariam em redução da função protetora da mucosa, comprometendo
sua capacidade de regeneração, sua resistência à entrada de microorganismos
patogênicos e risco de instalação de infecções locais e sistêmicas.
A mucosite oral caracteriza-se pela interação de diversos fatores que
ocorrem durante o curso do tratamento radioterápico, porém o seu mecanismo
fisiopatológico ainda permanece desconhecido. Sonis (1998) propôs que esse
processo poderia ser responsável por envolver a liberação de radicais livres de
oxigênio que ativariam fatores de transcrição envolvidos na expressão de uma
variedade
de
proteínas,
principalmente
as
citocinas
pró-inflamatórias.
Posteriormente, Sonis et al. (1999), com base em experimentos laboratoriais e
clínicos, descreveram a mucosite como um complexo biológico que ocorreria em
quatro fases, sendo que cada fase seria interdependente e decorrente dos efeitos da
radioterapia ou da quimioterapia sobre o epitélio, assim como de ações mediadas
por citocinas , das condições dos pacientes submetidos a transplante de medula e
da microbiota bucal.
Essas fases foram, primeiramente,
divididas em: fase
inflamatória ou vascular, fase epitelial, fase bacteriológica ou ulcerativa e fase
reparativa. Atualmente, segundo Peterson (2006), essas fases são definidas em
cinco níveis de desenvolvimento (Figura 1).
28
Figura 1 - Fases do Desenvolvimento da Mucosite Oral (adaptada de PETERSON, 2006)
Boraks (2001) relatou que a mucosite manifesta-se, inicialmente, como
um eritema, evoluindo com necroses extensas e superficiais da mucosa bucal e
formação de exsudato fibrinoso, em sua porção superficial, associada à candidíase.
Sugeriu que alterações vasculares causariam diminuição do aporte sanguíneo à
área irradiada, envolvendo os tecidos normais circunvizinhos à região tumoral, que
sofreriam de forma mais acentuada os efeitos das radiações. A ulceração seria o
fator responsável pelo desencadeamento da colonização bacteriana da lesão e da
liberação das toxinas, aumentando a destruição tecidual. A mucosite oral tem
manifestação clínica entre o quinto e o sétimo dia a partir do início da radioterapia ou
quimioterapia, com maior envolvimento da mucosa não-queratinizada (BENSADOUN
et al., 2001). Apresenta um quadro clínico de intensa reação inflamatória das
membranas mucosas que revestem a cavidade bucal e orofaringe, levando à sua
atrofia e necrose. Como conseqüência, há o aparecimento de áreas de ulcerações
que predispõem a instalação de processos infecciosos secundários agravantes
(BORAKS, 2001; TOMMASI, 2002) (Figura 2).
29
Tommasi (2002) definiu a mucosite como uma intensa reação
inflamatória das membranas mucosas que revestem a cavidade bucal e orofaringe,
envolvendo perda ou diminuição da capacidade de renovação celular da camada
basal do epitélio, com atrofia e necrose, com conseqüente aparecimento de áreas de
ulcerações que predispõem a instalação de processos infecciosos secundários
agravantes. Além disso, referiu que o reflexo das alterações sofridas pelas glândulas
salivares, durante a radioterapia, é traduzido por um quadro irreversível de intensa
hipossalivação, diminuição do pH salivar, aumento na concentração dos íons cálcio,
sódio,
potássio,
cloreto
e
magnésio.
Assim,
o
paciente
portador
dessa
hipossalivação, apresenta manifestações como xerostomia, sede excessiva,
dificuldade de usar próteses, desconforto bucal noturno, acúmulo de muco,
queimação bucal, dificuldade de realização das funções bucais, alterações na
percepção dos sabores, alterações dos tecidos moles da boca, cárie de radiação,
doença periodontal e modificações da microbiota. Sugeriu como medida paliativa
sobre a xerostomia, o uso de substitutos de saliva ou salivas artificiais, referindo,
porém, que esses substitutos deixam muito a desejar pelo seu efeito fugaz e
ineficácia na defesa imunológica.
Mudanças qualitativas dos componentes da saliva total podem ser
alterações causadas pela radioterapia, doenças sistêmicas, medicamentos,
inflamação da mucosa, assim como pelo próprio tumor. Como a saliva tem papel
fundamental na manutenção da integridade da mucosa irradiada, a ocorrência de
hipossalivação e xerostomia presentes em quase todos os pacientes, contribui para
o desequilíbrio da microbiota bucal (BORAKS, 2001).
A mucosite oral e a gastrintestinal podem afetar 100% dos pacientes sob
quimioterapia de alta dosagem e transplante de medula óssea (BARASCH;
30
PETERSON, 2003) e 80% dos pacientes que recebem radioterapia para câncer de
cabeça e pescoço (RUBENSTEIN; PETERSON; SCHUBERT, 2004). Os sintomas se
desenvolvem entre o segundo e o décimo dia, a partir do inicio da terapia, e podem
durar duas, três ou mais semanas (SETO et al., 1985). Alguns autores afirmam que
a mucosite resultante das modificações no epitélio da mucosa bucal, em decorrência
da diminuição da renovação celular, é geralmente notada em doses em torno de
2000cGray, quando a terapia é administrada em doses diárias de 200cGray
(CAIELLI; MARTHA; DIB, 1995).
Segundo Boraks (2001), o 21º dia (30Gy) representa um ponto chave, já
que depois da terceira semana, são observados sintomas generalizados como
distúrbios na alimentação e infecção secundária.
Parise Junior (2000) descreveu o desenvolvimento inicial da mucosite,
provocada pelas radiações ionizantes, após 30Gray (terceira semana de
tratamento), com desconforto, odinofagia ou disfagia e comprometimento nutricional.
Para esse autor, a manifestação clínica mais intensa da mucosite é a ulceração, que
constitui porta de entrada para infecções bacterianas, além de rico potencial em
induzir seqüelas.
Segundo Berger e Kilroy (2001) existem alguns fatores que contribuem
para a instalação da mucosite orofaríngea, relacionados como diretos e indiretos. Os
fatores diretos incluem os agentes quimioterápicos, o tempo e dosagem de
administração, a dose total e tempo de radioterapia, as injúrias à mucosa por trauma
causado pelo uso de próteses, doença periodontal, microbiota bucal, disfunção de
glândulas salivares e susceptibilidade do paciente. Os fatores indiretos incluem a
mielossupressão, imunossupressão, redução da secreção salivar de Ig A e infecções
de etiologia bacteriana, viral ou fúngica.
31
Fatores de risco, como idade, gênero, status nutricional, microbiota
bucal, higiene bucal, função salivar e contagem de neutrófilos têm sido associados
com aumento ou diminuição da severidade da mucosite (BARASCH; PETERSON,
2003).
Quanto ao gênero, Chiara (1996) relatou uma incidência de mucosite
significativamente maior para o sexo masculino. Ainda permanece mal esclarecida a
influência da idade e do gênero na incidência da mucosite bucal (BARASCH;
PETERSON, 2003).
Não há evidências suficientes para concluir que cuidados bucais básicos
como escovação, fio dental e enxaguatórios possam prevenir ou tratar a mucosite,
apesar da importância da higiene na manutenção da saúde bucal. Entretanto, os
pesquisadores estudam exaustivamente a eficácia de produtos que possam eliminar
ou diminuir drasticamente a quantidade e patogenicidade dos microorganismos
envolvidos com a radiomucosite (BORAKS, 1999).
A graduação da mucosite é imprescindível e tem como finalidade
primordial, a classificação do grau de severidade das lesões e o acompanhamento
da evolução dos sinais e sintomas (BORAKS, 2001).
Existem alguns métodos de se avaliar o grau de severidade da mucosite.
Um dos métodos adotados pelos autores é o método preconizado pela Organização
Mundial da Saúde (OMS) ou World Health Organization (WHO), que gradua a
mucosite em função das alterações da mucosa bucal, como eritema e ulceração, em
combinação a comprometimentos subjetivos e funcionais, como dor e capacidade de
ingestão de alimentos (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1979). O método
desenvolvido pelo National Cancer Institute (NCI) tem uma escala, adotada para
pacientes sob radioterapia, baseada apenas em sinais objetivos, outra escala para
32
pacientes sob quimioterapia e transplantados de medula óssea, que contempla
também elementos subjetivos, como a capacidade de engolir. Alguns grupos de
estudo desenvolveram escalas mais direcionadas às ferramentas de pesquisa
tentando eliminar completamente os aspectos subjetivos ou avaliá-los de forma
independente para depois integrá-los a uma avaliação compreensiva como a Oral
Mucosa Rating Scale (OMRS) (SCHUBERT et al., 1992). A Oral Mucositis
Assessment Scale (OMAS) é uma escala bastante minuciosa, pois avalia o tamanho
das úlceras e a severidade do eritema em relação à localização anatômica das
lesões. Também são considerados outros aspectos subjetivos, como a dor e a
capacidade de engolir, mas avalia sinais e sintomas de forma separada (SONIS et
al., 1999; SPIJKERVET et al., 1989).
Para Berger e Kilroy (2001), um protocolo padronizado é essencial para
a prevenção e tratamento da mucosite induzida pela radio e/ou quimioterapia,
embora a efetividade e segurança desses tratamentos não estejam bem
estabelecidos. Para esses autores, a mucosite não é apenas responsável por
intensa sintomatologia dolorosa, mas também por determinar limitação no estado
nutricional e diminuir a vontade do paciente em dar continuidade ao tratamento. A
severidade do quadro, com extensas úlceras, compromete a qualidade de vida
desses pacientes e, muitas vezes, requer hospitalização, com nutrição enteral ou
parenteral e uso de narcóticos. Além disso, pode comprometer o tratamento
antineoplásico, resultando em sérias complicações clínicas, com geração de altos
custos.
Anthony et al. (2006) afirmam que a resposta da mucosa do paciente
submetido a tratamento do câncer parece ser controlada por fatores gerais (gênero,
raça, doença de base) e fatores teciduais específicos (tipo epitelial, sistema
33
endócrino intrínseco, meio local microbiano e função). Acreditam que a interação
desses elementos, associada ao caráter genético, freqüentemente imprimem o risco,
curso e severidade da injúria da mucosa.
Figura 2 – Diversificação dos aspectos clínicos da mucosite oral (Casos clínicos do Instituto de
Câncer Dr. Arnaldo Vieira de Carvalho, 2008)
34
2.4 ANTIMICROBIANOS
Baker (1982) mencionou existirem sete fatores responsáveis pela perda
de defesa microbiológica em pacientes irradiados, propiciando o aparecimento de
mucosite:
a) dano anatômico (aumenta a permeabilidade tissular);
b) alterações fisiológicas (trocas na composição das proteínas da saliva);
c) dificuldade de mobilidade da língua;
d) redução da secreção salivar (mais de 90% após uma dose total de 40Gy);
e) alterações na secreção de IgA (a diminuição do nível de IgA na saliva pode
reduzir a atividade antimicrobiana da saliva);
f) alteração do turn-over celular (diminuição da atividade mitótica na camada basal);
g) alteração na microbiota (aumento de Lactobacillus).
Spijkervet et al. (1990) avaliaram pacientes portadores de neoplasias
malignas de cabeça e pescoço submetidos à radioterapia, referindo ser conduta
adequada, a prevenção da mucosite pela eliminação seletiva da microbiota bucal
desses pacientes.
Spijkervet (1991) relatou que entre outros microrganismos presentes na
microbiota bucal, o Streptococcus viridans é o mais importante para o
desenvolvimento da radiomucosite. Além disso, para esses autores, quando existe
envolvimento das glândulas salivares no campo de atuação da radiação, a secreção
salivar diminui drasticamente, o pH salivar diminui para cinco ou quatro e isto
contribui para o aumento da microbiota.
Kusler e Rambur (1992) observaram que a erradicação dos bacilos
Gram-negativos da orofaringe é extremamente difícil, provavelmente devido ao curto
35
tempo de contato dos antimicrobianos com a mucosa oral, onde o enxágüe não
garante um tempo de contato adequado.
Epstein et al. (1991) sugeriram o uso de clorexidina gel, de uso tópico na
mucosa bucal, para a redução de Streptococcus mutans e Lactobacillus spp, em
pacientes tratados por radioterapia. Esses autores relataram que a clorexidina
demonstrou possuir um largo espectro de atividade antimicrobiana tópica, onde seu
mecanismo de ação se faz através de uma interação com a membrana
citoplasmática, levando a um extravasamento de componentes intracelulares e
precipitação de conteúdo citoplasmático. Pelo fato de não ser absorvida pelo trato
gastrointestinal, ainda não houveram relatos de toxicidade sistêmica. Os efeitos
colaterais que podem ocorrer na cavidade bucal incluem a pigmentação
acastanhada dos tecidos e alteração de paladar.
Epstein, Freilich e Le (1993) descreveram que o desenvolvimento de
candidíase na mucosa bucal pode estar relacionada à xerostomia, uso de próteses,
etilismo e tabagismo, que constituem fatores coadjuvantes no desenvolvimento de
fungos do gênero Candida spp.
Singh, Scully e Joyston-Bechal (1996) afirmaram que as infecções orais
constituem um problema decorrente da radio e quimioterapia. Além disso,
observaram que pacientes com neutropenia resultante da quimioterapia, têm risco
de septicemia por infecção por microorganismos componentes da microbiota bucal,
em particular, o α-streptococcus hemolíticos ou bactérias Gram-negativas. No caso
de pacientes irradiados, relataram a quebra da homeostase, havendo um aumento
da colonização por fungos e bactérias Gram-negativas.
Scully e Epstein (1996) relataram que o uso tópico do gluconato de
clorexidina ajuda a reduzir microorganismos como S.mutans e Lactobacillus e
36
embora a clorexidina tenha demonstrado ineficiência em alguns estudos, os autores
atestam o seu valor clínico, particularmente no controle da placa bacteriana e, em
alguns casos, na redução da candidíase oral.
Boraks (1999) relatou como efeito colateral indesejável da radioterapia, o
aumento significativo da microbiota bucal, notando-se o desenvolvimento excessivo
de bactérias como Streptococcus spp, Lactobacillus spp, Candida spp entre outros.
Refere, também, não existirem evidências suficientes para concluir que cuidados
bucais básicos como escovação, fio dental e enxaguatórios possam prevenir ou
tratar a mucosite, apesar da importância da higiene na manutenção da saúde bucal.
Entretanto, os pesquisadores estudam exaustivamente a eficácia de produtos que
possam eliminar ou diminuir drasticamente a quantidade e patogenicidade dos
microorganismos envolvidos com a radiomucosite.
Epstein, Silverman Junior e Paggiarno (2001) recomendaram o uso tópico de
hidroclorato de benzidamina para o tratamento da mucosite oral, relacionada com a
radioterapia de média dosagem, por sua ação antiinflamatória, analgésica e
antimicrobiana.
Bensadoun et al. (2001) afirmaram que um protocolo padronizado é essencial
ao tratamento da mucosite radio e/ou quimioinduzida, embora a eficácia e segurança
da
maioria
dos
protocolos
não
esteja
bem
estabelecida.
Relatam
que
simultaneamente aos cuidados orais básicos (higiene oral e controle de placa), uso
de colutórios bucais (soluções salinas, bicarbonatadas, clorexidina, água pura), de
substâncias de ação protetora da mucosa oral (anti-ácidos, sucralfato, caolinpectina, Zilactin), de anestésicos tópicos (lidocaína, benzocaína, cocaína, antihistamínicos), de analgésicos (não-esteroidais, não-opiáceos e opióides), de
antiinflamatórios
(não-esteroidais,
esteroidais
e
misoprostol),
de
agentes
37
antimicrobianos sistêmicos (antibióticos, anti-fúngicos e anti-virais) e de uso tópico
(clorexidina, povidine, iodo, soluções antibióticas e anti-fúngicas), muitos agentes
têm sido testados como as citocinas e os fatores de crescimento (epidermal growth
factors: TGF β3, KGF-1, KGF-2,GM-CSF, GCSF), protetores biológicos das
mucosas (amifostina, pentoxifilina, IL-11), crioterapia (“ice chips”), e aplicação do
laser de baixa intensidade.
El-Sayed et al. (2002) em estudo realizado para avaliar a toxicidade e
eficácia microbiológica de soluções para bochechos em pacientes submetidos a
radioterapia, empregaram soluções contendo bacitracina, clotrimazol e gentamicina,
de uso diário. Os autores não encontraram significativos efeitos colaterais e os
colutórios foram bem tolerados pelos pacientes. A avaliação microbiológica mostrou
eliminação dos fungos em todos os pacientes.
A maioria dos pacientes teve
redução de bacilos Gram-negativos.
Castro et al. (2002), com o intuito de evitar a ocorrência de infecções
oportunistas como candidíase, recomendaram o uso de bochechos diários com
digluconato de clorexidina 0,2% ou 0,1% em solução aquosa, de acordo com a
tolerância do paciente. Se ainda houver instalação da candidíase, deve ser
administrada medicação tópica (nistatina, solução oral) ou sistêmica (anfoterecina B,
fluconazol, cetoconazol, itraconazol) (Figura 3 e 4).
Labbate, Lhen e Denardin (2003), em estudo desenvolvido com o
objetivo de avaliar o efeito protetor do gluconato de clorexidina a 0,12% (dois
bochechos diários) sobre a mucosa oral, durante o tratamento radioterápico
fracionado, observaram que não houve eliminação das lesões da mucosa, mas
ocorreu diminuição significativa de efeitos deletérios sobre a mucosa bucal.
38
Rubenstein, Peterson e Schubert (2004) relataram que o uso de
preparações tópicas contendo ingredientes como lidocaína, benzocaína, leite de
magnésia, kaolin, pectina, clorexidina e difenidramina têm sido difundidos e
utilizados amplamente, porém sem a existência de evidências significativas de sua
eficácia no tratamento da mucosite oral.
Almeida et al. (2004) preconizaram, para o tratamento e controle da
candidíase, o uso de antifúngicos tópicos e sistêmicos, sendo que, nas candidíases
orais associadas à radioterapia, utiliza-se suspensão oral, cem mil unidades por ml,
quatro vezes ao dia ou mais, com orientação de permanência do líquido na boca por
alguns minutos, e depois, sua deglutição. Referiram que a orientação de higiene oral
contribui com a diminuição na contagem dos microrganismos e melhora a ação do
fármaco. Citam ainda, que os imidazóis, como o clotrimazol e o cetoconazol,
também podem ser administrados, embora o uso do cetoconazol demande teste das
funções hepáticas. E, em casos raros de infecção sistêmica, parece que o
fluconazol, um triazol, é mais eficaz do que o cetoconazol e menos tóxico para a as
células hepáticas.
Figura 3 – Mucosite oral (IAVC, 2008)
Figura 4 – Mucosite oral associada à candidíase
oral (IAVC, 2008)
39
2.5 LASER
O laser (“Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation”)
apresenta propriedades terapêuticas e tem sido empregado no tratamento das mais
diversas patogenias. O uso da terapia a laser, em baixa intensidade, vem sendo
pesquisado com o objetivo de estabelecer novos protocolos preventivos e de
tratamento dos quadros de mucosite (FREIRE, 2004).
Nos últimos anos vêm se acumulando evidências clínicas de que o uso
do laser de baixa potência pode reduzir a dor e a inflamação causadas pela
mucosite (RUBENSTEIN; PETERSON; SCHUBERT, 2004).
O laser de baixa intensidade (LBI), associado aos seus três
reconhecidos mecanismos de ação (analgésico, antiinflamatório e bioestimulação),
pode ser um método de escolha no controle da mucosite oral, podendo trazer
grandes avanços no campo da oncologia (BENSADOUN et al., 2001).
Segundo Genovese (2000), os aparelhos de laser de baixa potência, ou
baixa intensidade, também denominados SOFT-LASER, LASER MOLE ou LASER
FRIO, promovem emissão de radiações de baixa potência, sem potencial destrutivo.
Seus efeitos terapêuticos envolvem ação analgésica, antiinflamatória e de
bioestimulação, que variam de forma individual. Pode ser aplicado de forma puntual,
em varredura ou por zona, depositando uma quantidade elevada de fótons que são,
em parte, repelidos ao tentarem penetrar no meio biológico. O restante é absorvido
pelos tecidos, sendo que essa absorção se efetua nas camadas superficiais. A
energia depositada nos tecidos se transforma imediatamente em outro tipo de
energia ou efeito biológico, que são os chamados efeitos primários ou diretos
(bioquímico, bioelétrico e bioenergético). Esses efeitos primários ou diretos,
40
provocados pela mesma absorção e desenvolvidos no próprio tecido e tecidos
vizinhos, provocam dois grandes efeitos secundários ou indiretos (estímulo à
microcirculação e estímulo ao trofismo celular).
a) Efeitos primários ou diretos:
a.1) Efeito bioquímico - controla a produção de substâncias liberadas nos
fenômenos de dor e inflamação, como as prostaglandinas, prostaciclinas, histamina,
serotonina, bradicinina e leucotrienos. Modifica as reações enzimáticas normais,
tanto no sentido de excitação como de inibição, como são a produção de ATP e a
síntese das prostaglandinas. Além disso, deve-se destacar ainda como efeito
bioquímico, a ação fibrinolítica dos raios laser.
a.2) Efeito bioelétrico - toda célula tem em seu interior mais cargas negativas do que
positivas. No meio exterior, existem substâncias de cargas positivas como o Sódio e
Potássio. A diferença de potencial decorrente da existência de diferentes
concentrações de íons positivos ou negativos dentro ou fora da célula, mantém a
pressão osmótica da membrana celular, determinando a permeabilidade dessa
membrana e agindo no limiar da condução da dor, impedindo que os estímulos
dolorosos se transmitam aos centros superiores. Em condições patológicas, as
células não podem manter seu potencial de membrana, isto é, o gradiente iônico de
ambos os lados dessa membrana se transforma, podendo chegar a zero ou inclusive
inverter-se. Então, as ações terapêuticas do laser se manifestam das seguintes
formas: de modo direto, atuando sobre a mobilidade iônica; ou de modo indireto,
aumentando a quantidade de ATP produzida pela célula. O efeito bioelétrico da
radiação laser ajuda a normalizar o potencial de membrana, atuando como
reequilibrante e normalizador da atividade funcional da célula.
41
a.3) Efeito bioenergético: pode-se admitir que as radiações laser proporcionam às
células, tecidos e organismos, em conjunto, uma energia válida e que estimula, em
todos os níveis, o trofismo, normalizando as deficiências e equilibrando as
desigualdades.
b) Efeitos secundários ou indiretos: estímulo à microcirculação e estímulo ao
trofismo celular.
b.1) Estímulo à microcirculação - em circunstâncias normais, o esfíncter pré-capilar
funciona de forma periódica, ativando ou cessando o funcionamento da
microcirculação. Parece que a radiação laser tem uma ação indireta sobre o
esfíncter pré-capilar, por meio de mediadores químicos, paralisando-o e produzindo
sua abertura constante e, portanto, determinando um estímulo à microcirculação,
pela liberação de histamina.
b.2) Estímulo ao trofismo celular: a aplicação de laser de baixa intensidade promove
aumento da produção de ATP, com aumento da velocidade de mitose. Há aumento
da neoformação vascular e da multiplicação celular.
Com a evolução dos equipamentos de laser de baixa intensidade, a
dosimetria energética é calculada em função do tempo de aplicação. Genovese
(2000) menciona os valores de densidade energética (Tabela 1). Essas indicações
referem-se à unidade de superfície irradiada, e não à totalidade de densidade
energética aplicada ao paciente em função da patologia.
42
Tabela 1 - Valores de densidade energética do LBI em função do efeito
Tipo de Efeito
Densidade Energética
efeito antiálgico
2 a 4 J/cm²
efeito antiinflamatório
1 a 3 J/cm²
efeito regenerativo
3 a 6 J/cm²
efeito circulatório
1 a 3 J/cm²
Relata ainda que quando há necessidade de efeito antiinflamatório, o
cálculo da densidade energética deve ser baseado em função das modalidades de
inflamação (GENOVESE, 2000) (Tabela 2).
Tabela 2 - Densidade energética do LBI em função da inflamação
Estágio de Inflamação
Densidade energética
Inflamação aguda
doses baixas de 1 a 3 J/cm²
Inflamação subaguda
doses médias de 3 a 4 J/cm²
Inflamação crônica
doses altas de 5 a 7 J/cm²
Genovese (2000) afirmou que essas indicações dosimétricas devem ser
consideradas a título de orientação, pois é o cirurgião-dentista quem deverá
determinar, variar ou alternar as doses de aplicação em função da resposta do
paciente/ou do tipo da lesão. Entretanto, o autor aconselhou não ultrapassar a
dosimetria energética de 12J/cm² por unidade de superfície, já que se pode produzir
um efeito inibidor. O número de sessões realizadas com aplicações de laser de
43
baixa intensidade é variável em função da patologia. No entanto, se depois de
algumas sessões não forem observadas melhora das condições clínicas, é
aconselhável optar por outra modalidade terapêutica.
Bensadoun et al. (1999) afirmaram que o uso do laser de hélio-neônio de
baixa energia parece ser uma técnica simples e atraumática para prevenção e
tratamento da mucosite de várias origens. Os autores notaram uma significativa
diminuição da dor e descrevem que a terapia a laser é capaz de reduzir a
severidade e duração da mucosite oral causada pela radioterapia e que o laser tem
um grande potencial na combinação de protocolos de tratamento para controle dos
efeitos indesejáveis da radioterapia.
Migliorati et al. (2001), em estudo piloto realizado no Hospital Sírio Libanês –
São Paulo realizou uma pesquisa para avaliar a eficácia da terapia a LASER de
baixa intensidade, com comprimento de onda de 780nm, para o controle da dor
associada à mucosite oral em onze pacientes que se submeteram a transplante de
medula óssea. A severidade da mucosite foi graduada pela tabela da Organização
Mundial da Saúde (OMS) e a dor foi medida com o uso da escala visual analógica
(EVA). A maioria dos pacientes associou a aplicação diária do laser como
satisfatória para ao alívio da dor e não se verificou presença de infecções ou
sangramento, apesar das altas doses de quimioterapia recebidas.
Azevedo, Magalhães e Dias (2003) descreveram que, em relação às
contra-indicações, o laser não deve ser aplicado em pacientes que fazem uso de
medicações fotossensíveis, para que sejam evitadas interações indesejáveis.
Também não recomendam a sua utilização em pacientes debilitados, em virtude da
baixa energia celular dificultar a absorção de luz benéfica. Referem, ainda, que
44
outros tipos de complicações podem ser decorrentes de negligência em relação às
normas de segurança.
Sandoval et al. (2003) em estudo prospectivo em pacientes submetidos
a radio, quimio ou radioquimioterapia com mucosite oral e tratados com laser de
baixa potência, constataram alívio imediato da dor na maioria dos casos, relatando
uma boa aceitação desse método pelos pacientes.
Rubenstein, Peterson e Schubert (2004) observaram que, nos últimos
anos, vêm se acumulando evidências clínicas de que o uso do laser de baixa
potência pode reduzir a dor e a inflamação causadas pela mucosite.
Catão (2004) recomendou a laserterapia na prevenção e tratamento da
mucosite oral, podendo ser aplicada isoladamente ou em associação a tratamento
medicamentoso, proporcionando alívio da dor, conforto ao paciente, controle da
inflamação, manutenção da integridade da mucosa bucal e melhora da reparação
tecidual.
Kühn et al. (2005), em estudo comparativo realizado em cinqüenta
pacientes submetidos a radioterapia e quimioterapia, com laser de baixa potência e
com comprimentos de onda de 685nm e 830nm , concluíram que o laser de 830nm
mostrou superioridade terapêutica quando comparado com o laser de 685nm.
Genot e Klastersky (2005), em estudo de revisão da literatura,
confirmaram as evidências de que o laser de baixa potência pode reduzir o grau de
severidade da mucosite oral induzida pela radio ou quimioterapia, embora sejam
necessários mais pesquisas no campo da prevenção.
Estudo realizado para avaliação da efetividade do laser InGaAIP, com
comprimento de onda de 685nm, para prevenção da xerostomia e mucosite oral em
pacientes portadores de neoplasia maligna de cabeça e pescoço, mostrou que os
45
pacientes que foram submetidos à associação de radioterapia e laser apresentaram
uma incidência de xerostomia, mucosite oral e dor significativamente menor quando
comparados ao grupo de radioterapia sem laser (LOPES; MAS JUNIOR; ZANGARO,
2006).
Bensadoun et al. (2006) afirmaram que a mucosite é reconhecida como
o fator principal nas limitações do tratamento dos pacientes portadores de câncer de
cabeça e pescoço, onde a prevenção e o tratamento da mucosite são fundamentais
na melhora da qualidade de vida e do controle da doença. Afirmam que muitos
tratamentos tópicos e sistêmicos são realizados, mas poucos têm mostrado
significativa eficácia. Os autores acreditam que a evolução das técnicas de
radioterapia e o emprego da laserterapia podem ter um impacto importante no
campo da oncologia, assim como na prevenção da mucosite.
46
3 PROPOSIÇÃO
O objetivo do presente estudo foi avaliar a aplicação do laser de baixa
potência no tratamento da mucosite oral, aplicado isoladamente ou associado ao
uso de antimicrobiano tópico (clorexidina gel 0,2%), em pacientes portadores de
neoplasia maligna de cabeça e pescoço, após serem submetidos à radioterapia.
47
4 MÉTODO
4.1 ASPECTOS ÉTICOS
Após a aprovação do projeto pelos Comitês de Ética em Pesquisa da
Universidade de Taubaté (Protocolo CEP/UNITAU no 0251/07) e do Instituto de
Câncer Dr. Arnaldo Vieira de Carvalho (CEP/ICAVC), foram selecionados 14
pacientes portadores de neoplasia maligna de cabeça e pescoço.
Os pacientes foram atendidos no Setor de Radioterapia do Instituto de
Câncer Dr. Arnaldo Vieira de Carvalho, São Paulo – SP. Todos os participantes ou
seus responsáveis legais assinaram um termo de Consentimento Livre e
Esclarecido, de acordo com os princípios enunciados na Declaração de Helsinque,
Finlândia (1964) – ratificada em Edimburgo (2000), expressa nas Resoluções nº
196/96 e nº251/97 do CNS/MS – Normas de Pesquisa Envolvendo Seres Humanos
(BRASIL 1996, 1997).
O pesquisador responsável orientou os pacientes sobre os objetivos do
estudo, os procedimentos a serem adotados, assim como os riscos envolvidos.
Os pacientes foram informados de que todo material de pesquisa contido
neste estudo será considerado confidencial. Essas informações poderão ser
reveladas, se necessário, a critério do pesquisador responsável ou do Centro de
Ensino e Pesquisa (CEPE).
4.2 SELEÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS
48
Quatorze pacientes portadores de neoplasia maligna da região de
cabeça e pescoço, com indicação de tratamento radio e/ou radioquimioterápico,
foram selecionados e alocados em dois grupos de tratamento:
Grupo I (n=8) – LASER
Grupo II (n=6) – LASER + Clorexidina 0,2% / (Perioxidin® gel)
Grupo I : Nesse grupo, seis pacientes foram submetidos à radioterapia
e dois pacientes foram tratados com radio e quimioterapia associados.
Grupo II : No grupo II, quatro pacientes foram submetidos à radioterapia
exclusiva e dois pacientes receberam tratamento com associação de radio e
quimioterapia. Nesse grupo, os pacientes foram orientados a usar o Perioxidin®, na
forma de gel, três vezes ao dia, com início a partir da primeira sessão de laserterapia
até o final do tratamento clínico.
4.2.1 Critérios de inclusão
Pacientes de ambos os sexos, maiores de dezoito anos, submetidos a
tratamento antineoplásico com radio e radioquimioterapia.
4.2.2 Critérios de exclusão
Gestantes, pacientes menores de dezoito anos e pacientes submetidos
a tratamento quimioterápico exclusivo.
49
4.3 PREPARAÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS
Foi realizada avaliação clínica, incluíndo anamnese minuciosa, exame
clínico intra-oral e preparo odontológico profilático, previamente ao tratamento
antineoplásico. Os pacientes foram acompanhados durante todo o tratamento
radioterápico, sendo orientados sobre a importância da manutenção de higiene oral
adequada, cuidados gerais relativos à hidratação corporal e dieta balanceada. Os
pacientes receberam informação sobre os procedimentos de uso do laser de baixa
potência e orientação sobre a necessidade de uso de proteção ocular, de acordo
com as normas internacionais de segurança.
4.4 PROTOCOLO DE TRATAMENTO
4.4.1Saliva artificial
Após a primeira sessão de radioterapia, todos os pacientes foram instruídos
a usar saliva artificial (Tabela 3), para controle de xerostomia, em virtude de possível
redução do fluxo salivar durante o tratamento radioterápico. Sua aplicação foi
preconizada na posologia de três vezes ao dia, ou mais, ou conforme necessidade
individual (BORAKS, 2001).
50
Tabela 3 – Fórmula da Saliva Artificial (adaptada de BORAKS, 2001)
Saliva Artificial, para 1000 ml de saliva/900 ml de água destilada
cloreto de sódio
674,0mg
cloreto de potássio
960,0mg
cloreto de magnésio hexidratado
40,8mg
cloreto de cálcio dihidratado
106,8mg
fosfato de potássio hidrogenado
274,0mg
metil-p-hidroxibenzoato
propil-p-dihidroxibenzoato
10,0mg
100,0mg
carboxi metil celulose de sódio
8,0g
sorbitol 70%
24,0g
4.4.2 Laser
Para o protocolo de profilaxia da mucosite oral, em ambos os grupos de
estudo, Grupos I e II, foi utilizado um equipamento de laser baixa intensidade, com
comprimento de onda na faixa de 660nm, luz visível, vermelho, em meio ativo de
GaAlAs, potência de 30 mW de emissão contínua (Tabela 4).
Tabela 4 – Especificações do equipamento de Laser de baixa potência (LBI)
Quanto ao risco (Anvisa)
Tipo de emissão
Área de saída do laser (ponta da caneta)
Diâmetro (fibra/saída do laser)
Emissor de Luz
Potência óptica do Laser
Comprimento de onde de luz
Registro M.S. Anvisa
Fabricante
Classe II (médio risco)
CW (emissão contínua)
0,03 cm²
2 mm
laser - InGaAIP (660 nm - vermelho)
30 mW
660 nm +/-10 nm
nº 80022400015
Kondortech Equipamentos Odontológicos
Ltda.
51
Figura 5 - Foto do equipamento LBI utilizado no estudo
Figura 6 - Demonstração da aplicação do LBI (Instituto de Câncer Dr. Arnaldo Vieira de Carvalho,
2008)
4.5 FASE CLÍNICA
4.5.1 Tratamento profilático
As aplicações foram realizadas três vezes por semana, com dosagem
profilática estabelecida em 4,0J/cm², em varredura, com abrangência de toda a
mucosa oral.
52
4.5.2 Tratamento terapêutico
Os pacientes que desenvolveram quadro de mucosite oral, em ambos
os grupos de estudo, I e II, durante o protocolo profilático, foram tratados com
laserterapia, em protocolo terapêutico, com aplicação de dosagem de 8J/cm², nas
respectivas áreas comprometidas pela mucosite oral. Todos os pacientes tiveram
seguimento clínico a partir do início da terapêutica antineoplásica até a conclusão do
tratamento médico ou da remissão total das lesões bucais, envolvendo controle pósradioterapia.
4.6 AVALIAÇÃO DA MUCOSITE ORAL
A avaliação da mucosite foi realizada através do exame clínico, sendo
adotado o método preconizado pela Organização Mundial da Saúde / World Health
Organization (1979), o qual tem como parâmetro os sinais e sintomas da mucosite
oral (Tabela 5).
Tabela 5 – Escala para avaliação da severidade dos sinais e sintomas da mucosite oral OMS
(adaptada de World Health Organization, 1979)
Severidade
Grau 0
Grau 1
Grau 2
Grau 3
Grau 4
Sinais
Sem
Dor com
Eritema, úlcera,
Úlcera,
Incapacidade
e
alteração
eritema
possível ingestão
somente
de ingestão por
de alimentos
ingestão de
via oral
sólidos
líquidos
Sintomas
53
4.7 AVALIAÇÃO DA DOR DURANTE O TRATAMENTO DA RADIOMUCOSITE
Nos pacientes com quadro de mucosite foi utilizada uma escala visual
analógica (EVA) para mensuração da dor, segundo o Instituto Nacional do Câncer
(BRASIL, 2008) (Figura 7). Essa escala consiste na identificação visual da dor, onde
o paciente classifica de zero a dez, os valores compatíveis com a sintomatologia
dolorosa da seguinte forma:
a) Dor leve
( 0 -1- 2 e 3 )
b) Dor moderada ( 4 - 5 e 6 )
c) Dor intensa
( 7- 8 - 9 e 10 )
Figura 7- Escala Visual Analógica (EVA) EVA- traduzida de McCaffery e Pasero (1999), p.67.
54
4.8 ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os dados referentes à aplicação das escalas de severidade dos sinais e
sintomas da mucosite oral e da dor foram analisados pelo teste de Mann-Whitney,
para comparação das variáveis entre os Grupos I e II.
Os resultados foram considerados estatisticamente significativos ao nível
de 5% (p< 0,05).
55
5 RESULTADOS
Na Tabela 6, são descritos os valores médios referentes a aplicação das
escalas de avaliação do grau de mucosite oral (OMS) e da dor (EVA), para cada
indivíduo do grupo I (laser) e do grupo II ( laser + Perioxidin®).
Tabela 6 – Médias e desvios-padrão do grau de mucosite e de dor de cada indivíduo nos grupos I e II
Pacientes
1
2
3
4
5
6
7
8
Grupo I - Laser
Mucosite
1,25±0,89
0,75±0,71
1,67±0,82
0,38±0,52
1,63±1,41
0,00±0,00
2,29±1,80
1,13±0,64
Dor
0,75±0,71
1,25±2,31
1,17±1,17
2,50±2,73
3,75±3,49
0,00±0,00
4,29±3,40
1,00±0,82
Pacientes
1
2
3
4
5
6
Grupo II – Laser + Perioxidin®
Mucosite
1,14±1,07
1,00±0,93
0,88±0,99
1,29±0,95
0,80±0,84
0,60±0,55
Dor
1,00±1,15
1,13±1,36
2,25±3,15
2,57±2,44
1,20±1,30
3,00±2,83
A análise geral dos dados obtidos para comparação dos valores médios
do grau de severidade dos sinais e sintomas da mucosite oral (OMS) e dos padrões
de dor (EVA), incluindo todos os sujeitos de pesquisa, indica que os valores obtidos
56
não apresentaram diferenças significativas (p>0,05) entre os grupos I (laser ) e II
(laser + Perioxidin®) (Tabela 7).
Tabela 7 – Distribuição dos valores médios (média ± desvio padrão) do grau de mucosite e dor para
®
os grupos I (laser) e II (laser + Perioxidin )
Mucosite
Dor
Grupo I (Laser)
1,13 ± 0,74
1,83 ± 1,51
Grupo II (Laser +
0,95 ± 0,24
1,85 ± 0,85
0,6434
0,8456
Perioxidin®)
p Valor
Teste Mann-Whitney
A comparação da distribuição dos valores médios (média e desvio
padrão) entre os diferentes grupos, em relação aos valores da mucosite oral durante
8 semanas, não foram estatisticamente significantes (p>0,05) (Tabela 8).
Tabela 8 - Distribuição dos valores médios (média ± desvio padrão) do grau de mucosite em função
dos grupos e tempos observados
1ª.Sem
2ª.Sem
3ª.Sem
4ª.Sem
5ª.Sem
6ª.Sem
7ª.Sem
8ª.Sem
Grupo I
0,00
0,50
0,87
1,25
1,85
1,85
2,00
1,60
(Laser)
±0,00
±0,75
±0,83
±1,03
±1,21
±1,34
±1,26
±0,89
Grupo II
0,00
0,16
1,00
1,66
0,83
1,75
1,50
2,00
(Laser +
±0,00
±0,40
±0,89
±0,51
±0,98
±0,50
±0,57
±0,49
NA
0,4343
0,7123
0,4112
0,1934
0,8234
0,2435
0,9123
®
Perioxidin )
p valor
NA – Não aplicável. Teste Mann-Whitney
57
A comparação da distribuição dos valores médios (média e desvio
padrão) entre os diferentes grupos, em relação aos valores da dor durante oito
semanas, não foram estatisticamente significantes (p>0,05) (Tabela 9).
Tabela 9 - Distribuição dos valores médios (média ± desvio padrão) do grau de dor em função dos
grupos e tempos observados
1ª.Sem
2ª.Sem
3ª.Sem
4ª.Sem
5ª.Sem
6ª.Sem
7ª.Sem
8ª.Sem
Grupo I
0,00
0,37
1,00
1,50
2,85
4,42
3,33
4,00
(Laser)
±0,00
±0,74
±1,30
±2,13
±3,38
±2,87
±3,14
±2,16
Grupo III
0,00
0,83
2,50
2,33
1,16
3,25
2,50
4,50
(Laser +
±0,00
±2,04
±2,51
±1,86
±1,94
±1,70
±3,10
±2,12
NA
0,1934
0,2192
0,2312
0,1129
0,4302
0,4101
0,8192
®
Perioxidin )
p valor
NA – Não aplicável. Teste Mann-Whitney
O comportamento do grupo I (laser), ao longo do tempo (oito semanas),
em relação a mucosite oral, mostra um desenvolvimento progressivo das lesões a
partir da primeira até a quinta semana. Observa-se, então, remissão da mucosite
oral a partir da sétima semana até o final do tratamento (Figura 8).
58
Figura 8 – Distribuição dos valores médios do grau de mucosite no grupo I (laser)
No grupo I (laser), a distribuição dos valores médios dos valores da dor,
ao longo do tempo (Figura 9), evidencia um aumento contínuo do processo álgico,
atingindo nível máximo na sexta semana, ocorrendo declínio até a sétima semana.
Ocorre nova exacerbação do processo da dor, progredindo até a oitava semana.
Figura 9 - Distribuição dos valores médios do grau de dor no grupo I (laser)
59
A distribuição dos valores médios do grau de mucosite oral no grupo II
(laser + Perioxidin®), ao longo do tempo, mostra um processo de evolução crescente
da mucosite a partir da segunda semana, atingindo um pico máximo na quarta
semana (Figura 10). Observa-se um declínio no período entre a quarta e quinta
semana. Ocorre um aumento da incidência das lesões, atingindo seu ponto máximo
na sexta semana. A seguir, ocorre remissão e nova exacerbação do quadro clínico.
Figura 10 – Distribuição dos valores médios do grau de mucosite no grupo II (laser +
®
Perioxidin )
O comportamento do grupo II (laser + Perioxidin®), ao longo do tempo,
em relação à mensuração da dor, os valores médios do grau de dor indicam um
aumento progressivo da sintomatologia dolorosa até a terceira semana, ocorrendo
um declínio até a quinta semana. Houve um aumento da dor na sexta semana, na
sétima semana houve uma regressão dos sintomas e aumentou novamente na
oitava semana (Figura 11).
60
Figura 11 - Distribuição dos valores médios do grau de dor no grupo II (laser +
®
Perioxidin )
A análise individual dos resultados referentes ao grau de mucosite oral e
mensuração da dor nos diferentes grupos estudados, estão representados nas
Tabelas 10 e 11.
Tabela 10 – Análise individual do grau de mucosite e de dor nos pacientes do grupo I (laser),
durante oito semanas
Grau de Mucosite
Pacientes
1a
semana
2a
semana
3a
semana
4a
semana
5a
semana
6a
semana
7a
semana
8a
semana
1
0
0
1
2
2
2
2
1
2
0
1
1
0
0
1
1
2
3
0
2
2
2
2
2
4
0
0
0
0
1
0
1
1
5
0
0
0
2
2
3
3
3
6
0
0
0
0
7
0
0
2
2
4
4
4
8
0
1
1
2
2
1
1
1
61
Grau de Dor
Pacientes
1a
semana
2a
semana
3a
semana
4a
semana
5a
semana
6a
semana
7a
semana
8a
semana
1
0
1
1
0
0
2
1
1
2
0
0
0
0
0
5
0
5
3
0
2
3
1
0
1
4
0
0
0
0
6
5
5
4
5
0
0
0
3
5
8
8
6
6
0
0
0
0
7
0
0
3
6
8
8
5
8
0
0
1
2
1
2
1
Tabela 11 – Análise individual do grau de mucosite e de dor nos pacientes do grupo II (laser +
®
Perioxidin ), durante oito semanas
Grau de Mucosite
Pacientes
2a
semana
0
3a
semana
2
4a
semana
2
5a
semana
0
6a
semana
2
7a
semana
2
8a
semana
1
1a
semana
0
2
0
0
0
2
2
1
1
2
3
0
0
0
1
0
2
2
2
4
0
0
2
2
2
2
1
5
0
0
1
2
1
6
0
1
1
1
0
Grau de dor
Pacientes
1a
semana
2a
semana
3a
semana
4a
semana
5a
semana
6a
semana
7a
semana
8a
semana
1
0
0
2
3
0
1
1
2
0
0
0
0
1
3
2
3
3
0
0
0
0
0
5
7
6
4
0
0
5
4
5
4
0
5
0
0
2
3
1
6
0
5
6
4
0
62
6 DISCUSSÃO
As neoplasias malignas da cavidade oral, em sua grande maioria, são
constituídas pelos carcinomas espinocelulares, com uma incidência de 90 a 96%
dos casos (TOMMASI, 2002). Essa patologia requer uma ação terapêutica
multidisciplinar, onde é primordial a integração de diversas especialidades da área
da saúde, com o objetivo de promover uma completa abordagem do paciente,
empregando recursos preventivos, curativos e de suporte local e sistêmico.
Os tratamentos propostos para abordagem das neoplasias malignas de
cabeça e pescoço podem associar a cirurgia, a radioterapia e a quimioterapia,
porém, independente do tipo de recurso terapêutico utilizado, poderão sobrevir
complicações na cavidade oral, onde cerca de 50% dos pacientes desenvolvem
reações adversas decorrentes dos efeitos tóxicos da radioterapia, quimioterapia ou
da associação de ambos. A associação entre a radioterapia e quimioterapia provoca
um aumento da severidade do quadro clínico, em virtude da ação de efeitos
potencializadores e sinérgicos (PARISE JUNIOR, 2000).
Embora reversível, a mucosite oral é responsável por um intenso
quadro álgico, com desenvolvimento de extensas úlceras, podendo constituir porta
de entrada para processos infecciosos locais e sistêmicos, que podem ser
agravados pela xerostomia e/ou hipossalivação (BENSADOUN et al., 2001;
BORAKS, 2001; TOMMASI, 2002). A dificuldade de ingestão alimentar provoca
déficit ponderal, diminui a qualidade de vida e aumenta o grau de comprometimento
orgânico em indivíduos já debilitados pela doença de base. Nos casos mais severos,
a mucosite oral pode levar à necessidade de internação hospitalar para suporte
nutricional, controle da dor e de infecções, com geração de altos custos de
63
tratamento. Em situações extremas, o tratamento do câncer precisa ser
interrompido, envolvendo a piora do quadro geral do paciente (BERGER; KILROY,
2001).
O manejo terapêutico da mucosite oral decorrente da radio e/ou
quimioterapia tem se constituído em um grande desafio para os pesquisadores.
Muitos protocolos de tratamento foram desenvolvidos, porém sem apresentarem
resultados satisfatórios e efetivos, apenas com atuação paliativa.
Do ponto de vista médico e odontológico, ainda permanecem
desconhecidos os mecanismos das bases fisiopatológicas da etiologia da mucosite
oral radio e/ou quimioinduzida. Anthony et al. (2006) afirmaram que a resposta da
mucosa bucal do paciente submetido a tratamento antineoplásico parece ser
controlada por fatores gerais (gênero, raça, doença de base) e fatores teciduais
específicos (tipo epitelial, sistema endócrino intrínseco, meio local microbiano e
função) e acreditam que a interação desses elementos, associada ao caráter
genético, freqüentemente imprime o risco, curso e severidade da injúria da mucosa.
Singh, Scully e Joyston-Bechal (1996) consideraram, como fator
agravante do quadro da mucosite, a ocorrência de infecções orais, onde a quebra
da homeostase seria responsável pelo aumento da colonização por fungos e
bactérias Gram-negativas. Boraks (1999), também relata como efeito colateral
indesejável da radioterapia, o aumento significativo da microbiota bucal, notando-se
o desenvolvimento excessivo de bactérias como Streptococcus spp, Lactobacillus
spp, Candida spp entre outros.
O uso da clorexidina na mucosa bucal, em forma de gel, foi sugerido
por Epstein, Silverman Junior e Paggiarino (2001) com a finalidade de promover a
redução de Streptococcus mutans e Lactobacillus spp, em pacientes tratados por
64
radioterapia, pelo fato da clorexidina ter demonstrado possuir um largo espectro de
atividade antimicrobiana com uso tópico. Da mesma forma, Scully e Epstein (1996)
também a relataram a indicação de uso tópico do gluconato de clorexidina, como
recurso terapêutico, no controle e redução de microorganismos como S.mutans e
Lactobacillus. No entanto, embora a clorexidina possua uma atuação no controle e
diminuição da colonização bacteriana da mucosa bucal e os autores atestem seu
valor clínico, as propriedades antimicrobianas da clorexidina não parecem possuir
uma ação benéfica em pacientes que recebem RT e QT (LIONEL et al.,2006).
Os manuais de orientação clínica publicados, segundo a orientação de
grupos de estudo da mucosite oral como o Multinational Association of Supportive
Care in Cancer / International Society for Oral Oncology (2005), não recomendam a
utilização da clorexidina, em função da determinação de alguns efeitos colaterais
que incluem a inflamação, desconforto bucal, alteração do paladar e pigmentação
dental (RUBENSTEIN; PETERSON; SCHUBERT, 2004). Apesar de existirem
opiniões conflitantes e inconclusivas quanto ao uso desse antimicrobiano, Lionel et
al. (2006) relataram que a explicação para o insucesso de alguns tratamentos
preventivos pode estar relacionada a mecanismos fisiopatológicos da mucosite oral,
ainda não totalmente elucidados.
Com base nos estudos clínicos, fica evidente a necessidade de uma
atuação medicamentosa, nos casos de infecções locais, sendo indicado o uso de
agentes antimicrobianos tópicos e sistêmicos, assim como a necessidade da
instituição de medidas preventivas de higiene e controle bucal. Sendo assim, essa
pesquisa utilizou a clorexidina (Perioxidin® gel 0,2%) para avaliar sua eficácia na
prevenção e controle da microbiota bucal e verificar se esse antimicrobiano
65
ofereceria um efeito potencializador em atuação conjunta com o laser de baixa
potência.
Nesse ponto, devemos justificar a indicação de uso da saliva artificial na
fase de preparação dos pacientes. Segundo Boraks (2001), as mudanças
qualitativas dos componentes da saliva total ocorrem por alterações causadas pelo
próprio tumor, radioterapia, doenças sistêmicas, medicamentos, assim como a
inflamação da mucosa. Como a saliva tem papel fundamental na manutenção da
integridade da mucosa irradiada, pois possui fatores antimicrobianos, lisosima e
anticorpos, a ocorrência de hipossalivação e xerostomia presentes em quase todos
os pacientes, contribui para o desequilíbrio microbiano do ecossistema bucal.
Embora a saliva artificial não contenha elementos orgânicos, julgamos sua utilização
importante como fator coadjuvante na lubrificação da mucosa oral e diminuição do
desconforto causado pela xerostomia. Além disso, é de extrema importância
ressaltar a necessidade de acompanhamento constante do paciente durante o
tratamento antineoplásico, observando e orientando sobre os aspectos relativos aos
cuidados de higiene oral, esclarecendo suas dúvidas, diminuindo suas angústias e
fazendo com que o ele se torne colaborativo, com o objetivo de se obter bons
resultados terapêuticos.
Deve ser mencionado que a escolha do equipamento do LBI, no
espectro de luz visível, vermelho, foi feita em consenso com os estudos publicados
na literatura, para a terapêutica da mucosite oral (BENSADOUN et al.,1999; LOPES;
MAS JUNIOR; ZANGARO, 2006; SANDOVAL et al., 2003), mas também devemos
salientar que estudos realizados com LBI, luz invisível, infra-vermelho, têm
alcançado resultados positivos no controle da dor e da inflamação, inclusive
demonstrando superioridade em alguns protocolos realizados (KÜHN et al., 2005).
66
Esses dados indicam clara indicação de realização de novas pesquisas, para
estabelecimento de um protocolo padronizado.
A análise dos dados coletados nesse estudo (n=14), mostra na Tabela
6, os valores das médias e desvios-padrão de cada indivíduo dos grupos I e II,
referentes à avaliação da evolução do grau de mucosite e da dor durante o
transcorrer do tratamento radioterápico. Quando analisamos as médias do grau de
mucosite e da dor de cada indivíduo, nos diferentes grupos, podemos notar que o
grau de mucosite variou de zero a dois na escala da OMS. Esta característica clínica
pode ser atribuída ao uso e ação do laser durante o período de radioterapia. Diante
desses dados, não podemos afirmar que a utilização do laser tenha impedido o
aparecimento da mucosite, no entanto, ele pode ter contribuído na inibição da
evolução ou progressão das lesões. Em relação à mensuração da dor, os valores
obtidos mostram que o grau da dor variou de zero a quatro na escala EVA, em
ambos os grupos. Visto que a escala de dor (EVA) tem uma graduação de zero a
dez, podemos inferir que houve um controle da dor e um importante efeito do laser
sobre a analgesia. Esses dados são coerentes com as observações clínicas, onde
se constatou que, mesmo aqueles pacientes que desenvolveram mucosite com
graus de zero a três (OMS), referiram melhora da dor com as aplicações do laser
(LBI), conseguindo realizar o tratamento antineoplásico sem necessidade de se
submeterem a procedimentos invasivos, internação hospitalar, uso de narcóticos e
mantendo ingestão de dieta via oral.
A observação clínica mostrou que o uso do antimicrobiano (Perioxidin®
gel 0,2%), em relação à proposta desse estudo, não apresentou efetividade no
sentido de promover um possível efeito sinérgico quando usado em associação ao
laser (LBI), evitando o aparecimento das lesões da mucosite oral ou modificando a
67
microbiota bucal. Os pacientes apresentaram Candidíase oral, com necessidade da
administração de medicação antifúngica, na proporção de quatro pacientes para o
grupo I (Laser), com n=8 e de três pacientes para o grupo II (Laser+Perioxidin®),
com n=6.
A análise geral dos resultados estatísticos obtidos para comparação
entre os valores médios do grau de severidade dos sinais e sintomas da mucosite
oral e dos padrões de dor incluindo todos os sujeitos de pesquisa revela que não
foram encontradas diferenças significativas (p>0,05) entre os grupos I (Laser) e II
(Laser+Perioxidin®), onde podemos inferir que o laser em associação ao
antimicrobiano, usado nessa concentração, não apresentou um efeito de atuação
representativo (Tabela 7). O desvio-padrão encontrado, embora alto, é sugestivo da
necessidade de aumento do número de sujeitos de pesquisa, porém vale afirmar
que, em alguns casos, o paciente foi avaliado em graduação nível quatro, na escala
de da OMS, pelo fato de ter submetido a colocação de sonda naso-gástrica, por
indicação de seu estado geral, pelos efeitos decorrentes da quimioterapia e não em
função da presença de lesões na mucosa oral.
Entretanto, quando os valores médios do grau de mucosite oral são
analisados, durante as oito semanas de tratamento (Figura 7), no grupo I (Laser),
verificamos que os indivíduos apresentaram quadro de mucosite oral a partir da
primeira semana, com desenvolvimento progressivo das lesões até a quinta
semana. No entanto, não podemos dissociar a possível ação preventiva da
aplicação do laser de baixa potência na inibição da mucosite oral no início do
tratamento antineoplásico. Além disso, verificou-se remissão da mucosite após a
sétima semana, quando as doses de radiação já se encontram em seus níveis
68
máximos. Esses dados podem ser interpretados como uma ação direta do laser no
processo de reparação tecidual.
Da mesma forma, quando os valores médios do grau de dor são
analisados, durante as oito semanas de tratamento no grupo I (Laser), constatamos
que a maioria dos pacientes apresentou um quadro doloroso moderado, embora
crescente entre a primeira e sexta semana de tratamento, apresentando graduação
máxima de dor em nível quatro da escala de dor adotada (EVA). Este fato pode
estar associado à ação de analgesia do laser (Figura 9). Os relatos clínicos dos
pacientes, referindo alívio da sintomatologia álgica após aplicação do laser, estão de
acordo com os dados contidos nos trabalhos científicos (BENSADOUN et al., 1999;
CATÃO, 2004; KÜHN et al., 2005; MIGLIORATI et al., 2001).
O comportamento do grupo II (Laser + Perioxidin®) em relação ao
desenvolvimento da mucosite oral, ao longo do tempo, apresenta um processo de
evolução crescente da mucosite a partir da segunda semana, atingindo um pico
máximo na quarta semana (Figura 10), diferente do grupo I (Laser), onde o grau
máximo de aparecimento das lesões ocorreu entre a quinta e sétima semanas.
Observa-se um aumento da incidência das lesões, atingindo seu ponto máximo na
sexta semana, quando há remissão e nova exacerbação do quadro clínico. Isto
poderia significar uma ineficácia do laser, mas um dado clínico deve ser
considerado: alguns pacientes estavam sob tratamento quimioterápico e este fato
pode ser um elemento indicativo de exacerbação das manifestações clínicas da
mucosite e da dor, podendo mascarar uma possível .efetividade de ação do laser.
Portanto, seria justificado propor um estudo com um número maior de indivíduos sob
radioterapia, mas deve-se levar em consideração a dificuldade em se alocar os
indivíduos em grupos homogêneos, porque atualmente, a grande maioria dos
69
tratamentos antineolplásicos, utiliza recursos terapêuticos associados (Cirurgia, RT
e QT), visando uma abordagem completa da patologia de base. Esse é um dado
relevante, pois reflete a atual conduta utilizada pelos serviços de oncologia.
O comportamento do grupo II (Laser + Perioxidin®), ao longo do tempo,
em relação à mensuração da dor, evidencia um padrão de dor oscilatório. Quando
avaliamos a Figura 11, podemos observar que houve um ponto máximo de dor na
oitava semana, o que poderia induzir ao pensamento de uma não atuação
analgésica do laser (LBI). No entanto, devemos ressaltar que as oito semanas
correspondem ao período total do tratamento radioterápico e o nível máximo de dor
atingido encontra-se estabelecido, dentro da escala EVA, em grau máximo quatro, o
que significa dor moderada. Logo, podemos inferir na validade de ação de analgesia
do laser, onde os pacientes apresentam uma resposta clínica satisfatória,
conseguindo se alimentar, sem necessidade de SNG e uso de narcóticos.
Apesar do pequeno número da amostra (n=6), se fizermos breve uma
comparação entre os dois grupos de estudo, poderemos verificar que a ação do
antimicrobiano não produziu interferências no panorama de progressão da mucosite
ao longo do tempo, durante a radioterapia. Além disso, o uso do antimicrobiano
(clorexidina) , na concentração usada (0,2%, em forma de gel), não impediu o
desenvolvimento de candidíase oral e não promoveu potencialização da ação do
laser (LBI).
A observação clínica e os relatos dos pacientes demonstraram uma
nítida efetividade do laser no controle da dor. Um fator de extrema importância está
na constatação da remissão das lesões durante o curso do tratamento radioterápico,
mesmo quando a dosagem atingiu níveis máximos, dentro do planejamento
70
terapêutico. Os dados revelam que os valores obtidos durante a laserterapia,
avaliados pelas escalas de graduação da mucosite (OMS) e da dor EVA),
apresentaram níveis reduzidos, demonstrando que o LBI deve ser considerado como
elemento coadjuvante na estratégia de abordagem terapêutica da mucosite oral.
O trabalho desenvolvido no setor de radioterapia do IAVC ofereceu uma
oportunidade de ampliar os conhecimentos, desenvolver o estudo em total plenitude
e atuar em consonância com a equipe médica, trazendo benefícios imediatos e
diretos para o paciente, validando o conceito da importância da atuação de uma
equipe multidisciplinar no manejo do paciente submetido a tratamento das
neoplasias malignas da região de cabeça e pescoço.
71
7 CONCLUSÃO
Com base nos resultados desse estudo, pode-se concluir que:
O uso de antimicrobiano tópico (clorexidina 0,2%, gel bioadesivo), associado
à laserterapia, não apresentou efeito sinérgico no tratamento da mucosite
oral.
A aplicação profilática do laser de baixa potência, na dosagem de 4J/cm²,
não inibiu o aparecimento da mucosite oral.
Houve remissão da dor e das lesões da mucosite instaladas na mucosa oral,
durante a terapêutica com o laser de baixa intensidade, com a dosagem de 8
J/cm², durante a radioterapia.
É importante a realização de novas pesquisas no campo da laserterapia, com
o objetivo do estabelecimento de protocolos padronizados.
72
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77
APÊNDICES
APÊNDICE A - Características dos pacientes atendidos no Instituto
de Câncer Dr. Arnaldo Vieira de Carvalho
Paciente
Grupo I
Laser
Sexo
Diagnóstico
Tipo de
Tratamento
325906
M
CEC palato
Cirurgia/RT
CEC base de língua
Cirurgia/RT/QT
X
CEC de lábio
Cirurgia/RT
X
CA laringe
Cirurgia/RT
CEC de orofaringe
Cirurgia/RT
CA laringe
Cirurgia/RT
CA orofaringe
Cirurgia/RT/QT
CA orofaringe
Cirurgia/RT
(nº prontuário)
327876
327670
330427
325784
s/n
332623
328368
M
M
M
M
M
M
M
Candidíase
Oral
X
X
Média de radiação: 60 Gray; RT: radioterapia; QT: quimioterapia; CA: carcinoma; CEC:
carcinoma espinocelular;
Instalação da mucosite oral: final da 2ª semana / início da 3ª semana de radioterapia
Paciente
Grupo II
Laser +
®
Perioxidin
Sexo
Diagnóstico
Tipo de
Tratamento
Candidíase
Oral
(nº prontuário)
326450
F
CA palato
Cirurgia/RT
X
326038
M
CA base de língua
Cirurgia/RT
X
325331
M
CEC de orofaringe
Cirurgia/RT
327324
M
CA de língua
Cirurgia/RT
327436
M
CA de laringe
Cirurgia/RT/QT
332870
M
CA de orofaringe
Cirurgia/RT/QT
X
Média de radiação: 60 Gray; RT: radioterapia; QT: quimioterapia; CA: carcinoma; CEC:
carcinoma espinocelular;
Instalação da mucosite oral: final da 2ª semana / /início da 3ª semana de radioterapia
78
APÊNDICE B – Ficha clínica
79
ANEXOS
ANEXO A – Termo de consentimento livre esclarecido
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE ESCLARECIDO
TÍTULO: Avaliação da aplicação de LASER de baixa potencia com ou sem a
associação de antimicrobiano em mucosite oral.
PESQUISADORES: C.D. Thais Benedetti Haddad Cappellanes
Prof. Dr. Celso Silva Queiroz
1 INTRODUÇÃO: A mucosite oral constitui um quadro decorrente das complicações
do tratamento das neoplasias malignas em pacientes submetidos à radioterapia. Em
função da gravidade das lesões, compromete a qualidade de vida e muitas vezes,
pode levar a interrupção do tratamento da patologia de base, complicando ainda
mais a condição clinica desses pacientes.
2. PROPÓSITO: Você está sendo convidado a participar de uma pesquisa clínica
cujo objetivo será avaliar a efetividade do Laser de baixa potência com ou sem a
associação de antimicrobiano no tratamento da mucosite induzida pela radioterapia.
3 DESCRIÇÃO DO ESTUDO: Serão selecionados pacientes com radiomucosite, os
quais serão alocados em 2 grupos de estudo: Grupo I – Laser e Grupo II – Laser +
Clorexidina 0,2%.
4 DESCONFORTO, RISCOS E BENEFÍCIOS ESPERADOS: Todo procedimento ao
qual o paciente será submetido não oferece nenhum tipo de trauma ou desconforto.
O estudo não oferece riscos ao paciente, desde que as normas de segurança para a
80
utilização do laser sejam monitoradas pelo pesquisador responsável e pelo paciente,
o qual será devidamente instruído. Não haverá nenhum tipo de ressarcimento para o
paciente, no entanto, todos serão tratados devidamente com o intuito de se
restabelecer a condição biológica da cavidade bucal.
5 COMPENSAÇÃO: Remissão da dor, melhora da condição nutricional e da
qualidade de vida do paciente.
6 CONFIDENCIALIDADE DOS REGISTROS: Concordando em participar desta
pesquisa, você permite acesso aos dados obtidos durante o estudo aos
pesquisadores nele envolvidos, aos membros do Comitê de Ética responsáveis pela
análise deste projeto e à possível agência financiadora. Os resultados deste projeto
de pesquisa poderão ser apresentados em congressos ou em publicações, porém
sua identidade não será divulgada.
7 DIREITO DE PARTICIPAR, RECUSAR OU SAIR: Ao participar você concorda em
cooperar com os procedimentos que serão executados e que foram descritos acima,
não abrindo mão dos seus direitos legais ao assinar o termo de consentimento
informado. Sua participação neste estudo é voluntária e você poderá recusar-se a
participar ou interromper sua participação a qualquer momento, sem penalidade ou
perda dos benefícios aos quais tem direito.
8 CONTATOS: Se ainda houver qualquer dúvida sobre o estudo, você poderá
receber mais esclarecimentos falando com:
Prof.: Dr. Celso Silva Queiroz
Aluna: Thaís B H Cappellanes
Departamento de Odontologia – UNITAU
Telefone: (12) 3625 4150 ou 3625 4140
81
ANEXO B - Consentimento do sujeito de pesquisa
Consentimento do sujeito de pesquisa
Eu,_________________________________________________________________
___________________________________________________________________
nascido em ___/___/___ , na cidade de ________________________, estado (
)
R.G:_____________________ residente em _______________________________
___________________________________________________________________
Desejo participar da pesquisa sobre “Avaliação da aplicação de LASER de baixa
potencia com ou sem a associação de antimicrobiano em mucosite oral”, e autorizo
a liberação dos dados obtidos nesta pesquisa, assim como sua publicação em
revistas científicas especializadas, apresentação em Congressos e Jornadas
Científicas; sem restrições a utilização da documentação fotográfica necessária e
pertinente a essa pesquisa, desde que minha identidade seja preservada.
Declaro que minha participação é voluntária e que fui devidamente esclarecido sobre
os objetivos, metodologia e a realização dessa pesquisa. Confirmo também que
recebi cópia deste termo de consentimento.
_____________________________________
Assinatura
Data: ___/___/___
82
ANEXO C - Protocolo da aprovação do Projeto de Pesquisa pelo Comitê
de Ética em Pesquisa da Universidade de Taubaté
83
ANEXO D- Protocolo da aprovação do Projeto de Pesquisa pelo Comitê
de Ética em Pesquisa do Instituto de Câncer Dr. Arnaldo Vieira de
Carvalho
84
ANEXO E – Termo de compromisso com a Resolução 196/96 do
Conselho Nacional de Saúde e Complementares
85
ANEXO F- Certificado de registro do laser
86
Anexo G – Registro do Perioxidin / ANVISA
87
Autorizo cópia total ou parcial desta obra, apenas
para
fins
de
estudo
e
pesquisa,
sendo
expressamente vedado qualquer tipo de reprodução
para fins
comerciais,
sem
prévia
autorização
específica do autor.
Thais Benedetti Haddad Cappellanes
Taubaté, julho de 2008.
88
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