* ASPECTOS GERAIS
O que é um fármaco bom ou ruim?
DEPENDE
OAc
heroína
- Introduzida: final do século XIX
O
H
OAc
H
N
CH3
- Banida cinco anos depois
- Pacientes terminais
Doses excessivas de fármacos pode transformá-los em
“venenos”, mas a recíproca é verdadeira?
SIM
CH3O
+N
HO
tubocurarina
O H CH2
CH3
CH3
- Princípio ativo do curare
H3C
H
CH2
- Relaxante muscular
O
OH
N+
H
OMe
* DESCOBERTA DE FÁRMACOS NOVOS
*PRINCIPAIS RAZÕES DA FALTA DE ÊXITO QUANDO
SE REFERE A CANDIDATOS A FÁRMACOS
46% - falta de eficácia
17% - toxicidade em animais
16% - efeitos adversos em humanos
7% - farmacocinética
7% - razões comerciais
7% - combinação de desvantagens
SOLUÇÃO???
PLANEJAMENTO RACIONAL
*TEMAS QUE SERÃO ABORDADOS:
Influência da estrutura química na
atividade biológica
Propriedades físicoquímicas e parâmetros
relacionados
Métodos de modificação
molecular para otimização
da atividade biológica
RELEMBRANDO…
1. ASPECTOS FUNDAMENTAIS DE FÁRMACOS
*Fases de ação dos fármacos
*Ação dos fármacos específicos/inespecíficos
2. RECEPTORES DE FÁRMACOS
* Hipótese do receptor
* Efeito do fármaco no receptor
* Forças envolvidas na ligação fármaco-receptor
* Fatores estereoquímicos
* Efeitos de grupos específicos
RELEMBRANDO…
*FARMACOCINÉTICA - METABOLISMO
*Fases de ação dos fármacos
*Ação dos fármacos específicos/inespecíficos
*AÇÃO DOS FÁRMACOS: 2 SITUAÇÕES
*RECEPTORES DE FÁRMACOS
*RECEPTORES DE FÁRMACOS
-agonista
-antagonista
-agonista inverso
-agonista parcial
*TEORIAS DE RECEPTORES
-Teoria do encaixe induzido
-Teoria da perturbação macromolecular
-Teoria da agregação-ativação
A eficácia de um fármaco depende da estabilidade
do complexo fármaco receptor e do número de sítios
ocupados pelo mesmo…
*FORÇAS PRIMORDIAIS PARA INTERAÇÃO COM
SÍTIOS RECEPTORES
* Ligações covalentes
H
R
R'
N
R
:S
S
R'
Cl
H
:N
R
R'
R
R'
R
+
N
R'
O
+
N
R'
:O P
H
O
R N
OR''
:O
R'
N
R''
O
O
O P
OR''
H
R
O
R'
O
N
O
Representação esquemática da reação de agentes
alquilantes com os principais nucleófilos
* Ligações iônicas
* Ligações íon-dipolo
* Ligações dipolo-dipolo
NH 3
+
O δ−
HO
δ−
δ- +
+
CH 3COCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 3
δ+
δ− OH
δ- +
receptor
interação dipolo-dipolo
interação íon-dipolo
acetilcolina
*Ligações de hidrogênio
O H
O H
O
(A)
CH3O
OCH3
O
(B)
Estruturas químicas do salicilato de metila (A) e
do p-hidroxibenzoato de metila (B)
* Interações hidrofóbicas
F
interação
R
F
R
molécula de água
F
R
fármaco ou ligante
receptor
Representação esquemática do aumento de entropia
resultante da interação hidrofóbica fármaco/ligante – receptor.
O
H2N
O
receptor
Interação hidrofóbica entre o anestésico local
butambeno e a isoleucina.
* PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
1 - Estabilidade Química e Metabólica
O
O
H2N
O
NEt2
procaína
O
H2N
H2N
N
H
procainamida
CH 3
O CH 2 CH 2 N(C 2 H 5 ) 2
procaína
NEt2
N
H
CH 3
O
CH 2 N(C 2 H 5 ) 2
lidocaína
ATENÇÃO!
CH3 O
N
OCH3
H
O
Extrapolação de sistemas
in vitro para in vivo
H
O
éster aromático
éster alifático
CH3 O
N
OCH3
H
O
(A )
CH3 O
N
H
OH
H
O
h id ró lise in vivo
O
O
H
(B )
Principal produto da hidrólise in vivo da cocaína.
2 - Solubilidade e Balanço Hidrofílico/Lipofílico
O
NH 3 +CH 2 CH 2 O
HO
P
R'
O
O
O
O
O
R
O
fosfatidiletanolamina
colesterol
RCO e R'CO
derivados de ácidos graxos
fragmento hidrofóbico
fragmento hidrofílico
Fragmentos estruturais hidrofóbico e hidrofílico do
colesterol e da fosfatidiletanolamina
*DESCRITORES ESTRUTURAIS DE HIDROFOBICIDADE
Logaritmo do coeficiente
de partição, ClogP
Constante de
hidrofobicidade de
substituintes, π
ClogP = C org / C aq.
π = log PX – log PH = log (Px/PH)
log PH = logaritmo do coeficiente de partição n-octanol/água
do composto benzênico não substituído (X = H);
log PX = logaritmo do coeficiente de partição n-octanol/água
do composto benzênico X-substituído;
π = constante de hidrofobicidade para o substituinte X.
Conversão de timolol para butirilmolol (éster lipofílico)
O
OH
N
O
N
S
N
timolol
H
N
O
O
O
N
O
N
S
N
H
N
butirilmolol
3 - Distribuição Eletrônica
4
N
HN
3
NH3+
5
histamina
1
2
H1 = H2 = 100 %
NH3+
HN
N
CH3
H3 C
2-metilhistamina
HN
NH3+
N
H1 = 17 %
H2 = < 2 %
4-metilhistamina
H1 = 0,2 %
H2 = 50 %
Efeito do grupo metila em diferentes posições da histamina
DESCRITORES ESTRUTURAIS DE EFEITO ELETRÔNICO
Constante de grupo, σ
OH
X
C
O
H2O
25 o C
O
X
σ = log (KX/ KH) = log KX - log KH
Em que: K = cte de ionização
C
O
+ H+
4- Efeito Estereoquímico
QUIRALIDADE, RECEPTORES E RESPOSTA BIOLÓGICA
QUIRALIDADE E PROCESSOS DE DISTRIBUIÇÃO
anestésicos
locais
mepivacaína
Bu
Me
Me
Me
Me
N
H
N
O
bupivacaína
N
H
N
H
Me
O
H
QUIRALIDADE E PROCESSOS METABÓLICOS
Me
O
O
HN
N
Me
O
Barbiturato com efeito hipnótico
cujo eutômero é eliminado três
vezes mais devagar que o
distômero.
Metabolizações distintas
OH
Et
Et
HN
HN
N
O
O
O
Me
O
Me
Et
Et
HN
HN
N
O
N
O
O
Me
N
O
H
Interações metabólicas
O
OH
CH3
Ph
O
O
(-)-S-varfarina
Ph
O
n-Bu
N
N
O
fenilbutazona
Ph
A fenilbutazona quando
administrada em conjunto com a
varfarina inibe a metabolização do
eutômero (-)-S do anticoagulante,
ao mesmo tempo em que promove
a eliminação do distômero.
IMPLICAÇÕES TOXICOLÓGICAS DA QUIRALIDADE
O (-)-R-deprenil é um antidepressivo cujo distômero,
quando metabolizado, gera produtos estimulantes do
SNC (efeito indesejado).
H
H
H
Me
Me
Me
N
NH 2
NHMe
Me
H
N
Me O
Me
N
H
Pr
NH 2
Me
A prilocaína é um anestésico local cujo isômero (-)-R é
rapidamente hidrolisado à o-toluidina que causa alguns
efeitos tóxicos quando metabolizada.
CH3
CO2H
(+)-S-ibuprofeno
Inversão metabólica específica:
enantiômero (-)-R é convertido à
forma (+)-S por ação de uma
coenzima.
COCH3
N
N
O
O
N
O
N
Cl
Cl
Os diastereômeros do eutômero
indicado são 30 vezes menos ativos
frente à lanosterol 14α-desmetilase.
OH
N
HOCH 2
N
N
N
NH 2
Ph
O
H
N
N
O
O eutômero (-)-1R,4S é mais
suscetível à fosforilação que o
distômero. Apresenta afinidade
7000 vezes menor às enzimas
envolvidas no processo de
fosforilação.
N
H
CONH 2
! "# "
O
N
OH
N
H
Pr
Bu
A configuração R da
hidroxila é essencial.
Seletividade 1700
vezes maior em
relação ao isômero S
*EFEITOS DE GRUPOS ESPECÍFICOS
1- Grupos ácidos e alcalinos:
Determinam características físico-químicas (solubilidade,
polaridade)
Ditam a interação com o receptor (NH2+ e COO- por
exemplo)
2- Grupo hidroxila:
Alteração de propriedades físicas (solubilidade), mudança
na reatividade química
Interação com o receptor mediante ligações de H
Efeitos de metabolismo (aceleração do processo)
3- Grupos alquílicos
Efeitos de solubilidade
Incremento de hidrofobicidade
Há exceções (CH3)
4- Grupos insaturados
Aumento de efeito narcótico e toxicidade
Introdução de isomeria geométrica
Facilitação de metabolismo (facilmente oxidado)
5- Grupo nitro:
Parasitofórico em quimioterápicos (anéis heterocíclicos)
Formação de radicais livres
6- Halogênios:
Rigidez estrutural (+utilizados: Cl e F)
Forças de ligação baixas: Br e I (grupos abandonadores –
maior reatividade)