Scientia Amazonia, v. 1, n.3,
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Revista on-line http://www.scientia.ufam.edu.br
ISSN:2238.1910
CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS
EM ARTRITE INDUZIDA POR ADJUVANTE: UMA REVISÃO DA AÇÃO
IMUNOMODULADORA DE SUBSTÂNCIAS BIOATIVAS1
Merini, L. R.2; Furtado, S. C. ; Guimarães, M. R. ; Galvão, J. R. ; Barcellos, J. F. M.
Resumo
As citocinas dividem-se em três famílias: as Interleucinas (IL), os Interferons (INF) e Fatores de Necrose
Tumoral (TNF). As citocinas pró-inflamatórias IL1-β e TNF-α estão presentes em níveis elevados nas
articulações artríticas tanto em humanos como em animais e desempenham papel fundamental nos processos
inflamatórios. O efeito antiartrítico de substâncias bioativas, de origem vegetal ou sintética, tem sido testado
em modelos animais de artrite induzida e a expressão de mediadores pró-inflamatórios constitui o método
mais utilizado para demonstrar o valor terapêutico dessas substâncias sobre Artrite Induzida por Adjuvante
(AIA). Esta revisão de literatura tem como objetivo relacionar essas substâncias testadas, analisar e discutir o
método utilizado para confirmação da atividade antiartrítica pelos níveis de citocinas pró-inflamatórias. As
citocinas IL-1β e TNFα desempenham papéis dominantes na mediação da progressão de muitas doenças
inflamatórias articulares e são primordiais para o aparecimento dos sinais secundários da artrite em modelos
de AIA. Estudos comprovam que citocinas anti-inflamatórias inibem a resposta pró-inflamatória e
apresentam resultados positivos no tratamento da Artrite Reumatoide. Demonstrar supressão de citocinas
pró-inflamatórias em AIA, por substâncias bioativas, é uma preocupação da comunidade científica a fim de
desenvolver novos fármacos com máximo de eficiência e baixa toxicidade.
Palavras-Chave: Citocinas, bioativos, Artrite Reumatoide.
Abstract
Cytokines are divided into three families: the Interleukin (IL), the interferons (IFN) and Tumor Necrosis
Factor (TNF). The proinflammatory cytokines IL1-β and TNF-α are present at high levels in arthritic joints
in humans and in animals, and play a fundamental role in inflammatory processes. The anti-arthritic effect of
bioactive substances, vegetable or from synthetic origin, has been tested in models of adjuvant-induced
arthritis and the expression of pro-inflammatory mediators is the preferred method to demonstrate the
therapeutic value of adjuvant-induced arthritis (AIA). This review aims to relate these tested substances,
analyze and discuss the method used to confirm the anti-arthritic activity through rates of proinflammatory
cytokines. The IL-1β and TNF play dominant roles in mediating the progression of many inflammatory joint
diseases and are essential for the appearance of secondary signs of arthritic models in AIA. Studies show that
anti-inflammatory cytokines inhibit the proinflammatory response and show positive results in the treatment
of rheumatoid arthritis. In AIA an intraperitoneal and oral administration are preferred for testing with
bioactive substances. The tested substances had concentrations ranging from 1 to 1000 mg / kg for oral
administration, and 0.5 to 10 mg/kg intraperitoneally, and doses greater than 500mg/kg were also identified.
Values for intramuscular and subcutaneous doses were found ranging between 0.04 and 0.9 mg / kg. To
demonstrate suppression of proinflammatory cytokines in AIA is a concern of the scientific community to
develop new drugs with maximum efficiency and low toxicity.
Key-words: Cytokines, bioactives substances, rheumatoid arthritis.
1
Parte da dissertação de Mestrado da primeira autora, no Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada, Instituto de
Ciências Biológicas, Universidade Federal do Amazonas, Manaus, Amazonas, Brasil.
1
Docente UFAM, Instituto de Saúde e Biotecnologia do Médio Solimões, Coari, Amazonas
Docente UFAM, Laboratório Anatomia, Manaus, Amazonas, Doutoranda Bases Gerais da Cirurgia – UNESP – Botucatu -SP
Mestranda Pós Graduação Imunologia Básica e Aplicada, Manaus, Amazonas
Graduando em Medicina, UFAM, Manaus, Amazonas
Docente UFAM, Laboratório de Histologia. Orientador no Programa de Pós Graduação em Imunologia Básica e Aplicada – UFAM.
Av. Gal. Rodrigo Otávio 3000, Coroado II, Manaus, Amazonas.
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Introdução
As citocinas são proteínas de baixo peso
molecular com diversas funções metabólicas e
endócrinas que participam da inflamação e
resposta do sistema imune (ALDHAHI; HAMDY,
). Dividem-se em três famílias: as
Interleucinas (IL); os Interferons (INF) e os
Fatores de Necrose Tumoral (TNF).
Inicialmente eram denominadas linfocinas ou
monocinas para indicar a sua origem celular,
entretanto atualmente o termo citocinas é o
melhor a ser empregado em função de
praticamente todas as células nucleadas serem
capazes
de
sintetizar
estas
moléculas
(DINARELLO, 2000).
Algumas IL são produzidas pelas células T,
monócitos (macrófagos e Células Apresentadoras
de Antígenos – APCs) e células Natural Killer
(NK). Os INF dos tipos α, β, e γ são produzidos
por células NK e o TNF é produzido por
macrófagos, células NK e Células T
(MACKINNON, 1999). As citocinas próinflamatórias IL1-β, e TNF- α estão presentes em
níveis elevados nas articulações artríticas tanto em
humanos como em animais, e desempenham
papéis fundamentais nos processos inflamatórios
(NAIR; SINGH; GUPTA, 2012).
O efeito antiartrítico de substâncias bioativas,
de origem vegetal ou sintética, tem sido testado
em modelos animais de artrite induzida e a
expressão dos mediadores pró-inflamatórios
constitui o método mais utilizado para demonstrar
o valor terapêutico sobre Artrite Induzida por
Adjuvante (AIA) (MA et al., 2010; NAIR;
SINGH; GUPTA, 2011;
NAIR; SINGH;
GUPTA, 2010; PERERA et al., 2011).
Esta revisão de literatura tem como objetivo
relacionar substâncias bioativas e discutir esse
método utilizado para confirmação da atividade
antiartrítica pelos níveis de citocinas próinflamatórias.
Citocinas pró-inflamatórias
O TNF-α e a IL-1β são citocinas
pleiotrópicas (habilidades de agir em diferentes
tipos celulares) de caráter pró-inflamatório e
desempenham papel chave na imunopatogenia da
AIA, assim como na artrite reumatoide (AR)
gerando degradação da cartilagem e promovendo
ativação endotelial e celular (BRENNAN;
MCINNES, 2008) (BEVAART, 2010).
As citocinas são reguladores importantes da
inflamação sinovial. Os TNF-α e IL-1 têm função
de promover respostas inflamatórias induzindo a
degradação de cartilagens. A IL-10 funciona
principalmente como molécula anti-inflamatória.
Embora essa molécula anti-inflamatórias estejam
presentes nas articulações reumatoides, na AR
progressiva seus níveis são demasiado baixos para
neutralizar os efeitos deletérios de citocinas próinflamatórias (TAYLOR; MEHTA; TULL, 2010).
Citocinas na Artrite Reumatoide
As citocinas pró-inflamatórias desempenham
papel fundamental nos processos que causam
inflamação, destruição articular e comorbidades
associadas em doenças como a AR e em modelos
experimentais de AIA (BRENNAN; MCINNES,
).
No modelo de AIA ocorre proliferação
sinovial e destruição da cartilagem e a
compreensão do papel dessas citocinas torna-se
primordial para o desenvolvimento de alvos
terapêuticos na AR. Dentre essas citocinas, TNFα,
IL-1β e IL-6 são citocinas pró-inflamatórias
amplamente citadas na literatura como
marcadores de atividade anti-inflamatória e
rastreio de agentes antiartríticos (CAMPO et al.,
11; CHANG et al., 2011; NAIR; SINGH;
GUPTA, 2012; SUN; WANG; ZHOU, 2011;
WANG, J. et al., 2011).
Artrite Reumatoide
A artrite reumatoide (AR) é uma doença
crônica autoimune caracterizada pelo acúmulo de
células inflamatórias na membrana sinovial e
consequentemente destruição das articulações
(DA MOTA et al., 2012; FUNOVITS et al.,
1 ; MOTA et al., 2011; WIENS; CORRER;
PONTAROLO, 2011).
A característica final da AR é o irreversível
dano articular causado pela destruição da
cartilagem e erosão óssea das articulações
artríticas. Embora o mecanismo molecular exato
ainda não tenha sido elucidado, os estudos
mostram que as citocinas pró-inflamatórias
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desempenham um importante papel no processo
patológico da artrite (SMOLEN; STEINER,
).
Na AR os fibroblastos sinoviais são ativados
por citocinas pró-inflamatórias e proliferam para
desenvolver um tecido hiperplásico (pannus) que
causa danos irreversíveis nas articulações afetadas
(NASU et al., 2000).
A caracterização por exames detalhados dos
sintomas artríticos em artrite induzida por
adjuvante
incluem perfis
de
expressão
desregulada de IL-1β, IL-6 e TNFα, além de
exames histológicos e radiológicos (CAI et al.,
).
Modelos Experimentais
Segundo (HEGEN et al., 2008) a utilização
dos modelos experimentais permite reproduzir
aspectos básicos da doença articular humana,
contribuindo desta forma para a compreensão do
desenvolvimento e da fisiopatologia desta doença,
oportunizando o direcionamento para novas
condutas terapêuticas e ensaios pré-clínicos de
novas terapias medicamentosas.
De acordo com a literatura (CARLSON;
JACOBSON, 1999) (JACOBSON et al., 1999) o
modelo animal proposto por Stoerk e Pearson tem
sido amplamente utilizado na observação da
artrite induzida por adjuvante, uma vez que é
capaz de reproduzir de forma confiável as
alterações
inflamatórias
e
imunológicas,
permitindo desta forma a avaliação dos potencias
terapêuticos utilizados no tratamento da artrite
reumatoide.
A indução em modelos de AIA foi
desenvolvida por Pearson em 1956, em ratos
Wistar, sendo este o modelo mais aplicado e
reconhecido na literatura (WHITEHOUSE, 2007).
No ano de 2012 o modelo completou 56 anos e o
número de citações da publicação original de
Pearson atingiu a marca de 750 na literatura
científica embasando pesquisas em todo o mundo.
Para alguns autores (TAYLOR; MEHTA;
TULL, 2010) os modelos animais mais utilizados
para AR são o AIA em ratos e Artrite Induzida
por Colágeno (CIA) em ratos e camundongos,
ressaltando outrora a existência de outros modelos
experimentais para testes envolvendo AR.
Estudos realizados por Pearson, em 1956,
demonstraram que a AIA pode ser induzida em
ratos, camundongos e coelhos, através da
inoculação de agentes imunogênicos tais como:
Mycoplasma
arthritidis,
Mycobacterium
butyricum e o Mycobacterium tuberculosis. Os
microorganismos migram para as articulações e
estabelecem uma infecção local, possivelmente,
devido a um sítio específico de adesão molecular.
Artrite Induzida por Adjuvante (AIA)
A artrite induzida por adjuvante é iniciada
pela inoculação de Adjuvante Completo de
Freund (CFA) na base da cauda dos animais. O
CFA é uma mistura viscosa e sem cor, constituída
de 85% de óleo mineral, 15% do componente
antigênico Mycobacterium tuberculosis inativados
pelo calor e liofilizados (KNIGHT et al., 1992). A
cepa H37Ra do M. tuberculosis é amplamente
utilizada no preparo do CFA, embora outras cepas
tenham sido utilizadas com sucesso (NUNES et
al., 2009) (VAN EDEN; WAGENAARHILBERS; WAUBEN, 2001).
O modelo de AIA em ratos promove
desenvolvimento
de
poliartrite
simétrica,
destruição articular, infiltrado inflamatório com
envolvimento de células T e hiperplasia sinovial.
O dano cartilaginoso é menos severo que na AR
apresentando maior destruição óssea. Neste
modelo experimental não há produção de fator
reumatoide como na doença humana e,
eventualmente, pode acometer a pele e o tubo
digestório (BEVAART, 2010).
IL-1β e TNFα desempenham papéis
dominantes na mediação da progressão de muitas
doenças inflamatórias articulares, incluindo AR
no ser humano, AIA em ratos e CIA em ratos e
camundongos. Esses dados foram comprovados a
partir de estudos com moléculas combinadas antiIL-1 e anti-TNF para tratamento de artrite
autoimune as quais atingiram eficácia superior em
comparação com a utilização de uma única classe
de anticorpos anticitocina (FEIGE et al., 2000).
Para corroborar com a afirmação de que IL-1
e TNF são primordiais para o aparecimento dos
sinais secundários da AR em modelos de AIA,
sobretudo no que diz respeito à destruição da
cartilagem, estudos comprovam que a citocina
anti-inflamatória IL-10 inibe a resposta próinflamatória e a utilização da combinação desta
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com a IL-4 de ação supressora das funções de
macrófagos dependentes de INFγ apresentam
resultados positivos no tratamento da AR (VAN
DE LOO et al., 1997).
AIA é um modelo animal típico, amplamente
utilizado para estudos de doenças autoimunes, AR
e inflamação. Este modelo tem sido utilizado para
examinar e avaliar medicamentos e ou substâncias
bioativas antiartríticas e investigar potenciais
alvos terapêuticos para AR.
Bioprospecção
Prospecção
da
biodiversidade
(bioprospecção) corresponde à pesquisa de
substâncias bioativas de organismos selvagens
como plantas, animais, micro-organismos e tem
sido apontada como uma potencial fonte de
financiamento
para
a
conservação
da
biodiversidade (RAUSSER; SMALL, 2000).
A essência da pesquisa eficiente é a
identificação de indícios que permitam o
reconhecimento de pistas promissoras a fim de
encontrar fontes candidatas para novos produtos.
As florestas tropicais são um dos habitats
mais diversos e ameaçados do planeta. Esses
ecossistemas também têm sido retratados como
fonte de futuros remédios, ainda que, encontrar
compostos úteis possa ser tanto científica quanto
politicamente desafiador. Além disso, a realização
de pesquisa em países tropicais com cientistas
locais proporciona benefícios imediatos e
duradouros para o uso sustentável da
biodiversidade (COLEY et al., 2003).
Cerca
de
50%
dos
medicamentos
introduzidos no mercado nos últimos 20 anos são
derivados direta ou indiretamente a partir de
pequenas moléculas biogênicas. No futuro, os
produtos naturais continuarão a desempenhar um
papel importante como substâncias ativas,
moléculas ou modelos para a descoberta e
validação de alvos de drogas. O rastreio de novas
drogas derivadas de plantas implica em pesquisas
de extratos para a descoberta de compostos novos
e uma investigação das suas atividades biológicas
(VUORELA et al., 2004).
2
Material e Método
Para esta revisão de literatura verificou-se as
publicações dos últimos 12 anos na base de dados
PUBMED, utilizando-se os seguintes descritores:
“Adjuvant induced arthritis; interleukin-1; tumor
necrosis fator”. Nesta busca foram encontrados
3983 artigos, acrescentando-se os operadores
boleanos “and” chegou-se a um número de 165
publicações. Após análise dos “abstracts”
selecionou-se 46 artigos que atendiam o objetivo
desta Revisão: teste com substâncias utilizando-se
o modelo AIA e contendo citocinas próinflamatórias no resultado.
3
Resultados e Discussões
Tabela 1. Publicações com teste de
substâncias potencialmente ativas contra
Artrite Induzida por Adjuvante (ANEXO I).
Para estudos com modelo de AIA a
administração oral e intraperitoneal são as vias
preferenciais para teste com substâncias bioativas.
No entanto, a via transdérmica também tem sido
utilizada
para
demonstrar
propriedades
farmacológicas de diversas plantas, por exemplo,
em Siegesbeckia orientalis.
As
substâncias
testadas
tiveram
concentrações variando de 1 a 1000 mg/kg para
administração por via oral, 0,5 e 10mg/kg para via
intraperitoneal, sendo que dosagens acima de
500mg/kg também foram identificadas. Para as
vias subcutânea e intramuscular foram
encontradas doses variando entre 0,04 e 0,9
mg/kg.
O tempo de tratamento dos estudos
relacionados foi no mínimo de 10 e no máximo de
30 dias após a indução de artrite e houve ação
imunomoduladora para todas as substâncias
testadas, marcando, no entanto, uma predileção
pelo prazo de 14 dias, em doses diárias.
Este período foi evidenciado por Jiang and
Xu, (2003) que observaram sinais de inflamação
das articulações no 12° dia após injeção de CFA
em 36 dos 39 ratos inoculados. Os ratos
escolhidos aleatoriamente foram tratados por 14
dias com extrato aquoso do rizoma da Smilacis
glabrae
e
sacrificados
para
análise
imunohistoquímica da membrana sinovial. Os
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resultados demonstraram que o tratamento inibiu a
produção de citocinas por macrófagos peritoneais.
De fato, como demonstrou Guglielmotti e
colaboradores (2002) tratando grupos de animais
durante 12, 19 e 26 dias encontrou resultados
positivos de 51, 67 e 61%, respectivamente,
confirmando redução da atividade inflamatória a
partir do 19° dia. AIA, portanto, constitui um
modelo com tempo de experimentação
relativamente rápido para serem testadas
substâncias ativas para o tratamento da artrite.
Nair et al. (2012) avaliaram atividade
antiartrítica de Coriandrum sativum tratando os
animais durante 20 dias, com início no dia zero.
Os níveis de citocinas TNF-α, IL-1 β e IL- no
soro foram avaliados, e os resultados mostraram
que ratos tratados com o extrato hidro alcóolico
produziu um aumento significativo nos níveis
séricos de TNF-α dependente da dose em
comparação com o controle. Entretanto, a
imunohistoquímica da membrana sinovial revelou
uma diminuição das citocinas IL-1β e IL-6 e de
TNF-R (receptor de TNF-α) nos animais tratados
na dose de 32mg/kg em comparação com o
controle, hipotetizando que a redução dos
receptores de TNF-α na membrana sinovial inibe
os danos da artrite mesmo que TNF-α sérico
esteja aumentado.
Anteriormente, Nair et al., (2010) testando
extrato hidro alcóolico de Terminalia chebula já
havia demonstrado que a atividade antiartrítica,
era em parte, devido ao seu efeito modulador
sobre a expressão das citocinas pró-inflamatórias
na sinóvia.
Sun e colaboradores
11) trataram animais
diariamente com extrato seco de Caesalpinia
sappan a partir do 16° dia após a indução e
continuou durante 10 dias consecutivos. Na
quantificação de citocinas IL-1β, IL-6 e TNF-α
verificaram que a administração oral não só
suprimiu a superprodução de IL-1β, IL-6 e TNF-α
no soro, mas também suprimiu a expressão de
COX-2 e Fator de transcrição (NF-κβ) na
cartilagem das patas de ratos artríticos, sugerindo
eficácia do extrato em AR e outras doenças
artríticas.
O tratamento com Curcumina a partir do 21º
dia após a indução da artrite, administrado em
dose diária por duas semanas promoveu down-
regulation no escore clínico da artrite, na
proliferação de células T esplênicas, e nos níveis
de expressão de TNF-α e IL-1β na articulação do
joelho (MOON et al., 1 ). Da mesma forma,
Chen et al. (2010) também demonstraram
diminuição dos níveis destas citocinas nos tecidos
sinoviais, após tratamento com flavonoides da
casca da laranja.
O tratamento com Kalpaamruthaa e extrato
do leite da castanha de Semecarpus anacardium
realizado por 14 dias diminuíram a inflamação nas
articulações do joelho e a destruição da cartilagem
e osso via down-regulation sobre os níveis de
TNF-α e IL-1β (MYTHILYPRIYA; SHANTHI;
SACHDANANDAM, 2009b).
Testes de viabilidade celular usando a técnica
de MTT (Azul de Tetrazólio) em culturas de
sinoviócitos foram usados para avaliar a ação da
proteína do colágeno tipo II de Zaocys utilis e
Imunoglucan, um beta-(1,3/1,6)-D-glucan (PANG
et al., 2009) e glucosídeos de Paeoniae radix Zhu
et al., (2005). Ambos inibiram as atividades do
TNF-α e da IL-1β.
O tratamento com kirenol isolado do extrato
de Siegesbeckia orientalis foi aplicado
topicamente na superfície plantar com início h
antes da injeção de CFA e prosseguiu até 12 dias
após a indução e os resultados demonstraram
efeito anti-inflamatório similar ao efeito do
piroxican gel usado como controle (WANG et al.,
11).
Yeom e colaboradores (2006) iniciaram
tratamento com injeção subcutânea de Ephedra
sinica no 12° dia após a injeção do adjuvante
aplicando-se, em ambas as patas, uma vez por dia,
durante 15 dias consecutivos o acupoint ST36
(localizado perto da articulação do joelho da pata
traseira). Constataram redução da expressão de
RNAm de TNF-α, IL-1β e IL- na articulação do
joelho de ratos artríticos tratados comparados com
ratos artríticos não tratados. Concluiram que o
efeito antiartrítico da técnica de erva acupuntura
foi atribuída não apenas a ação farmacológica,
mas também pela estimulação da injeção no
acuponto.
4
Conclusões
Citocinas pró-inflamatórias desempenham
papéis importantes na patogênese da AR e a
modulação de suas sínteses pode ser eficaz na
terapia para tratamento de doenças autoimunes.
1
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A chamada terapia biológica, tem ainda,
efeito supressivo (não-curativo), com possível
toxicidade, alto custo e inconveniência por tratarse de proteínas necessariamente parenterais
(WOOD; O'DELL,
). Isto, talvez justifique o
interesse,
sobretudo
dos
países
em
desenvolvimento, por produtos naturais com ação
imunomoduladora para AR.
Ensaios pré-clínicos (fase I) publicados na
última década têm mostrado um interesse
crescente
em
testes
com
substâncias
potencialmente ativas contra AR, utilizando-se o
modelo AIA. Dentre essas substâncias, os
compostos de origem vegetal merecem destaque,
considerando o fato de que países como: Índia,
Coréia, China e Paquistão fazem da utilização da
biodiversidade uma alternativa para tratar doenças
sistêmicas como artrite reumatoide.
Desta forma, demonstrar a supressão de
citocinas pró-inflamatórias em modelos de atrite
tem sido uma preocupação da comunidade
científica a fim de desenvolver novos fármacos
para tratar artrite reumatoide com o máximo de
eficiência e baixa toxicidade.
Divulgação
Este artigo é inédito e, portanto, não está
sendo considerado para qualquer outra publicação.
Os autores e revisores não relataram qualquer
conflito de interesse durante a sua avaliação.
Logo, a revista Scientia Amazonia detém os
direitos autorais, tem a aprovação e a permissão
dos autores para divulgação, deste artigo, por
meio eletrônico.
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ANEXO I
Quadro 1. Publicações com teste de substâncias potencialmente ativas contra Artrite Induzida por Adjuvante.
Referência
Substância Testada
Via/Método
Dose de
administração
(NAIR; SINGH;
GUPTA, 2012)
Extrato
hidroalcoolico de
semente de
Coriandrum sativum
Paeoniflorina
Oral
8, 16 e 32 mg/kg
Oral
2.5, 12.5, 62.5
μg/ml
Kirenol isolado do
extrato de
Siegesbeckia
orientalis
Hialuronan
Transdérmica
(CHANG et al.,
11)
(WANG et al.,
11)
(CAMPO et al.,
11)
(SUN; WANG;
ZHOU, 11)
Extrato seco do
cerne da Caesalpinia
sappan L.
(DONGMEI et al., Prostaglandina E(2)
11)
Intra-peritoneal
Oral
Intra-peritoneal
(PERERA et al.,
11)
Yi Shen Juan Bi
(YJB)
Intra-peritoneal
(NAIR; SINGH;
GUPTA, 2012)
Colchicum luteum
Oral
(NAIR; SINGH;
GUPTA, 2010)
Extrato
hidroalcoolico de
Terminalia chebula
Oral
(MA et al., 2010)
(Z)-5-(4metoxbenzilideno)
tiazolidino- , 4diona
Polissacarídeos
ativos da raiz de
astragalus
(Radix astrogali)
Oral
(JAWED et al.,
1 )
N-(2-hidroxifenil)
acetamida
Intra-peritoneal
(SONG; LI;
ZHANG, 2010)
Siringina
Oral
(JIANG et al.,
1 )
Oral
Resultado
A expressão sinovial de citocinas
pro-inflamatórias
mostrou-se
inferior nos grupos tratados com
CSHE.
Tratamento diminuiu a produção
de IL-1 e TNF-α.
0.3g creme a 0.1%, O efeito anti-inflamatório do
0.2%, 0.3%, 0.4% Kirenol foi similar ao efeito do
e 0.5%
piroxicam gel.
1.0 mL/kg
O tratamento diminuiu todos os
parâmetros que haviam sofrido
regulação positiva pela CIA.
1.2, 2.4 e 3.6 g/kg Atenuou a CIA e reduziu os
níveis séricos de IL-1β, IL-6,
TNF-α.
10, 20, e 40 µg/kg A expressão de TNF-α e IL-1β
foi reduzida após o tratamento.
0.6, 1.2 e 2.4g/kg
Diminuiu
a
produção
de
macrófagos peritoneais atraídos
por TNF-α, IL-1 e NO.
17, 34 e 68 mg/kg O nível de TNF-α sérico foi
reduzido de maneira dosedependente em todos os grupos
tratados.
2.000 mg/kg
O tratamento reduziu o nível de
TNF-α sérico e a expressão
sinovial de TNF-R1, IL-6 e IL1β.
50 mg/kg
Houve inibição da produção de
TNF-α, IL-1β e IL-6 séricas.
1000, 500 e 250
mg/kg
e 10mg/kg
O tratamento reduziu indicadores
de artrite nas articulações e
concentrações de TNF-α e IL1-β
séricos de maneira dosedependente.
Os níveis de IL-1 beta e TNF-α
séricos foram reduzidos.
Houve supressão da proliferação
de linfócitos e produção de IL-2
por linfócitos esplênicos. O
tratamento causou regulação
negativa de IL-1 β, TNF-α.
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Continuação do Quadro 1
(MOON et al.,
1 )
Curcumina
Intra-peritoneal
50mg
(CHEN; YIN;
ZHENG, 2010)
Flavonoides da casca
da laranja (TFO)
Indisponível
75 e 150mg/kg
(LEVY; SIMON,
)
6-shogaol (composto
do gengibre)
in vitro
2, 10 e 20µg
(MYTHILYPRIY
A; SHANTHI;
SACHDANANDA
M, 2009a)
Kalpaamruthaa e
extrato do leite da
castanha de
Semecarpus
anacardium
Glucomanan isolado
da Candida
pleurotus ostreatus
Oral
150 mg/kg
Oral
15 mg/kg
Oral
Indisponível
(LEE et al., 2009)
Proteína do colágeno
tipo II de Zaocys
utilis e
Imunoglucano
Rhus verniciflua
Oral
50, 100 e 200
mg/kg
(LIU et al., 2009)
Cobratoxina
Intra-peritoneal
8.5 e 17.0 μg/kg
(ZHANG et al.,
)
Extrato de 11 ervas
(HLXL)
Oral
2.3 e 4.6 g/kg
(CHANG et al.,
)
Glicosídeos do
paeoni (extraído da
Paeonialacti flora
Pall)
Cultura de
Células
12,5; 62,5 e
312,5µg/ml
(LEE; BUTT,
)
Extrato lipídico de
Perna
canaliculus
(Liprinol)
Dafnetina
Oral
25 mg/kg
Oral
.25 e 4.5mg/kg
(BAUEROVA et
al., 2009)
(PANG et al.,
)
(GAO et al., 2008)
Regulação negativa no escore
clínico da artrite, proliferação de
células T esplênicas, níveis de
expressão do TNF-α e IL-1β na
articulação do joelho.
A elevação anormal de TNF-α,
IL-1β e PGE2 séricos e a
expressão de COX-2 em tecidos
sinoviais foram reprimidos.
O tratamento inibiu a produção
de NO, IL-1β e TNF-α a partir de
macrófagos RAW264.7 LPS
ativados.
Ambos regularam a inflamação
nas articulações do joelho e a
destruição de cartilagem e osso
via regulação negativa sobre os
níveis de TNF-α e IL-1β.
Efeito imunomodulador positivo
sobre todos os níveis de citocinas
no plasma.
O tratamento com baixas e altas
doses suprimiu a atividade de
TNF-α e IL-1β produzidos por
sinoviócitos.
Atividades
anti-inflamatórias
sobre a permeabilidade vascular,
migração de leucócitos e
imunidade celular.
Reduziu a produção de TNF-α,
IL-1, e IL-2 mas, aumentou a
produção de IL-1 .
Diminuiu os escores de artrite e
os níveis de TNF-α e IL-1β.
O extrato bioativo inibiu a
proliferação de sinoviócitos,
diminuiu a produção de IL-1,
TNF-α e PGE(2) e elevou os
níveis de cAMP.
Diminuição dos níveis de
expressão de TNF-α e IFN-γ. Os
níveis de IL-6 e IL1-α também
foram diminuídos.
Redução na produção de IL-1,
TNF-α e MIF (Fator inibitório de
migração) no soro.
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Continuação do Quadro 1
(LI et al., 2008)
Tripterygium
wilfordii Hoog f.
Oral
5, 10 e 20 mg/kg
(LI et al., 2008)
Hesperidina
Oral
40 mg/kg
(WANG et al.,
)
yunke (techcetium
99 conjugado com
disfonato de
metileno
T MDP)
Extrato etanoolico
da semente de
Moringa oleifera
Lam.
Timoquinona
(extraído da semente
de Nigella sativa)
Triptolídeo
Intra-articular e
Intra-peritoneal
0.0025 µg/kg
Indisponível
Indisponível
Oral
2.5 mg/kg e 5
mg/kg
Intra-muscular
0.04 mg/kg
(YEOM et al.,
)
Ephedra sinica
STAPF
Injeção
subcutânea na
articulação do
joelho
50µL
(CAI et al., 2005)
Oral
0.97, 1.94, e 3.89
g/kg
Subcutânea e
Oral (i.g)
0.90 g/kg
(CHEN; MENG;
GU, 2005)
QFGJS (preparação
farmacêutica de
ervas)
Extrato de Boswellia
carterii Birdw.
(Burseraceae)
Paeoni (TGP)
extraído da raiz de
Paeonialacti flora
Pall.
Jiawu mufangji por
decocção
(ZHU et al., 2005)
Paeoni (TGP)
Oral.
(SIRISH KUMAR
et al., 2003)
Extrato aquoso de
Swertia chirayita
Oral
(MAHAJAN;
MALI; MEHTA,
)
(TEKEOGLU et
al., 2007)
(YONGHONG et
al., 2006)
(FAN et al., 2005)
(ZHENG; WEI,
)
Oral
Oral
Efeitos associados com a redução
da expressão de mRNA de IL-1β
na membrana sinovial da
articulação do joelho e a
expressão de mRNA de TNF-α
nas patas homogeneizadas de
ratos com AIA.
Restaurou
a
supressão
proliferativa de Linfócitos T e
produção de IL-2, e causou
regulação negativa da produção
de IL-1, IL-6 e TNF-α pelos
macrófagos peritoneais.
O tratamento combinado foi mais
efetivo em diminuir o TNF sérico
e IL-1β do que o coloide isolado
(32)P.
Níveis séricos de TNF-α, IL-1 e
IL-6 mostraram-se diminuídos.
Timoquinona confirmou clínica e
radiologicamente, a supressão da
AIA em ratos.
Os níveis de expressão de
RANKL no líquido sinovial e no
osso, e o nível de OPG
(osteoprotegerina) no líquido
sinovial foram inferiores no
grupo tratado.
As expressões dos genes mRNA
de TNF-α e IL-6 foram
restaurados para os níveis
normais durante o tratamento.
Os níveis séricos de TNF-α, IL1β e IL-6 foram diminuídos.
O tratamento diminuiu o escore
da artrite e também suprimiu
TNF-α e IL-1β de tecidos locais.
25, 50 e 100 mg kg Diminuiu a produção de IL-1,
PGE2 TNF-α por sinoviócitos
macrófagos-like.
Indisponível
Inibiu a proliferação de sinóvia, e
diminuiu os níveis séricos de IL1β e TNF-α.
25, 50, 100 mg/kg Os níveis de IL-1 e TNF-α
produzidos por sinoviócitos
macrófago-like foram inferiores
nos ratos tratados.
Indisponível
Redução do TNF-α, IL-1β, IL-6,
e IFN-γ e/ou pela elevação de IL1 .
Scientia Amazonia, v. 1, n.3,
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Continuação do Quadro 1
(JIANG; XU,
)
Extrato aquoso do
rizoma da Smilacis
glabrae
Intra-peritoneal
e 800 mg/kg
(LI et al., 2002)
Leflunomide (LEF)
Oral
10, 25 mg/kg
(GUGLIELMOTTI
et al., 2002)
Bindarit
Oral
10 ml/kg
A produção de IL-1, TNF e NO
lipopolissacarídeo induzidos, por
macrófagos
peritoneais
foi
reduzida.
A produção de IL-1, IL-6 e TNFα foi aumentada na cultura
sobrenadante
de
PMphi
(macrófagos peritoneais).
Reduziu o aumento de MCP-1 e
TNF-α sem afetar os níveis de
IL-1 e IL- .