Dúvidas
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Clearance
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www.gilbertodenucci.com
Clearance
Parâmetro Farmacocinético mais
importante
Clearance
Essencial para o cálculo da dose a
ser administrada ao paciente
Balanço das massas
Órgão
Artéria
Veia
Ca
Cv
Ca-Cv
Fração de Extração (E)
Fração de extração (E) =
Ca - Cv
Ca
Fração de Extração (E)
0E1
Fração de Extração (E)
Se Cv= 0, temos E = 1, ou seja, 100%
da droga foi extraída da circulação
pelo órgão em questão. O órgão
neste caso possui alta capacidade de
extração para esta droga.
Fração de Extração (E)
Se Cv = Ca, temos E = 0, ou seja, a
droga não é extraída da circulação
pelo órgão em questão. O órgão
neste caso não possui capacidade de
extração para esta droga.
Balanço das massas
Órgão
Artéria
Veia
Ca
Cv
Ca-Cv
Balanço de massas
Órgão
Artéria
Veia
Fx . Ca
Fx . Cv
Fx . (Ca - Cv)
Ca
Clearance
Clearance
(C
C
)
a
v
Clearance = Fx .
Ca
Caso Clínico
Paciente (sexo masculino, 25 anos de idade,
70 kg) apresenta-se no pronto socorro com
crise asmática (broncoconstrição). Paciente é
não fumante e não apresenta outras
complicações.
Qual a dose de aminofilina (broncodilatador) a
ser infundida por via endovenosa (R0) para
alívio dos sintomas deste paciente?
Aminofilina
Medicamento
que
apresenta
faixa
terapêutica
estreita (10-20 mg/L) e baixo índice terapêutico
(concentrações tóxicas acima de 25 mg/L). No caso
em
questão,
idealizamos
uma
concentração
terapêutica de 15 mg/L. A meia vida da aminofilina é
de 9 horas, e seu volume de distribuição é de 0.5 L/kg.
Caso Clínico
 Concentração desejada - 15 mg/L (vide diapositivo anterior)
 Clearance da aminofilina- 48 mL/min (para este tipo de
paciente, ou seja, jovem, não fumante, sem outras
complicações).
• A administração de droga através de
infusão por via endovenosa é expressa
pela quantidade de droga (mg por
exemplo) infundida por unidade de
tempo (min por exemplo). A isto
chamamos taxa de infusão e
representamos por R0.
Caso Clínico
R0 = Cl . Css
R0= 48 mL/min . 15 mg/mL
R0= 720 mg/min
Plasma theophylline concentrations (means ± SEM) vs. Time curves obtained
from 11 heathy adult volunteers after multiple dose administration of two different
pharmaceutical forms of theophylline
Pharmacokinetic profile of two different pharmaceutical formes of theophylline (as slow release tablet and a syrup) after multiple dose administration to healthy human volunteers
Mem. Inst. Oswaldo Cruz, Rio de janeiro, Vol.88 (1): 157, jan/mar. 1993
Aminofilina
Medicamento
que
apresenta
faixa
terapêutica
estreita (10-20 mg/L) e baixo índice terapêutico
(concentrações tóxicas acima de 25 mg/L). No caso
em
questão,
idealizamos
uma
concentração
terapêutica de 15 mg/L. A meia vida da aminofilina é
de 9 horas, e seu volume de distribuição é de 0.5 L/kg.
Clearance de Teofilina
Idade/Patologia
Clearance médio
(mL/min/kg)
Criança de 1-9 anos
Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes
Adolecentes 12-16 anos ou idosos fumantes
(>65 anos)
Adultos nao fumantes
Idosos não fumantes (>65 anos)
Insuficiência cardíaca congestiva, cor
pulmonale, cirrose
Dose média
(mg/kg/h)
1.4
1.25
0.8
0.7
0.9
0.5
0.7
0.5
0.4
0.3
0.35
0.2
Administração de Teofilina
Concentração Plasmática
de Teofilina (mg/L)
40
24/24h
30
8/8h
20
10
infusão endovenosa
8
16
24
32
40
48
Tempo (h)
56
64
72
80
400
Caso A
Infusão apenas
300
200
100
0
0
1
2
3
4
5
6
Qtidade de droga no corpo (mg)
Qtidade de droga no corpo (mg)
Bôlus e infusão
400
Caso B
200-mg Bolus
Mais Infusão
300
200
100
0
0
1
Meias-vidas
3
4
5
6
5
6
Meias-vidas
400
Caso C
400-mg Bolus
Mais Infusão
300
200
100
0
0
1
2
3
4
Meias-vidas
5
6
Qtidade de droga no corpo (mg)
400
Qtidade de droga no corpo (mg)
2
Caso D
100-mg Bolus
Mais Infusão
300
200
100
0
0
1
2
3
4
Meias-vidas
Clearance
Avalia a capacidade do organismo
em eliminar o medicamento
Clearance Sanguíneo (Cls)
Clearance sanguíneo (Cls) de um órgão
é igual
Fluxo sanguíneo do órgão (Fx)
vs.
Fração de extração (E) do órgão
Clearance Hepático (ClH)
ClH = FxH . EH
Assim sendo, se EH aproxima-se de 1 (a droga
possui alta extração hepática), sua remoção é
dependente do fluxo sanguíneo.
Da mesma maneira, se EH aproxima-se de zero
(a droga possui baixa extração hepática), sua
remoção é independente do fluxo.
Efeito de beta-bloqueadores na administração de
lidocaína (3mg/kg i.v. 4 min)
Clerance da Lidocaína (L/hr/kg)
1.2
Controle
Metoprolol 50mg 6/6h 24h antes
0.8
Propranolol 40mg 6/6h 24h antes
0.4
0
Clin. Pharmacol, 1983
Taxa de Eliminação
Quantidade de droga eliminada do
organismo por unidade de tempo
Taxa de Eliminação (1)
Pode ser calculada através da fórmula
Taxa de eliminação = Cl . C
Taxa de eliminação = ml/min . mg/ml
Taxa de eliminação = mg/min
Taxa de Eliminação (Tx) Sistêmica
Txsist = Txr +TxH + Txoutros
Taxa de Eliminação (Tx) Sistêmica
Txsist = Txr +TxH + Txoutros
Dividindo pela concentração sanguínea, temos:
Tx
Txr
Txhep
+
=
+
C
C
C
Txout
C
Taxa de Eliminação (1)
Pode ser calculada através da fórmula
Taxa de eliminação = Cl . C
Taxa de eliminação = ml/min . mg/ml
Taxa de eliminação = mg/min
Clearance Sistêmico
Clsist = Clhep + Clr + Cloutros
Taxa de Eliminação (1)
Pode ser calculada através da fórmula
Taxa de eliminação = Cl . C
Taxa de eliminação = ml/min . mg/ml
Taxa de eliminação = mg/min
Clearance Renal
Tx renal = Clr .C
Clr = Tx renal
C
Taxa de Eliminação
Quantidade de droga eliminada do
organismo por unidade de tempo
Taxa de Eliminação Renal
Quantidade de droga eliminada pelo
rim por unidade de tempo, ou seja, a
quantidade de droga eliminada na
urina por unidade de tempo
Como se determina a
quantidade de droga
eliminada pela urina?
Como se determina a quantidade
de droga eliminada pela urina?
Medindo-se a concentração da
droga na urina e multiplicando-se
pelo volume urinário
Clearance da creatinina - I
Cl . creatinina =
Q de creatinina excretada em 24h
Concentração média
1.73g
Cl . creatinina =
24h
1mg%
Clearance da creatinina - II
Cl . creatinina =
1.73g
24h
1mg
100mL
1.73g . 100mL
=
24h . 1mg
Clearance da creatinina - III
1.73g . 100mL
Cl . creatinina =
= 120 mL/min
1440 min . 1mg
Hepatic and Renal Extraction Ratios of Representative Drugs
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Table 5.2
Protein Binding and Drug Trapping
Principles of Pharmacology – The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy – Fig 3-5
The percent of drug in plasma unbound
varies widely among drugs
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 4.19
The volume of distribution of (+)-propranolol varies with the fraction unbound in plasma
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 4.21
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 4.20
Representative Drugs With Volumes of Distribution of 15 L or Less
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Table 4.8
Examples of Conditions in Which the Plasma Concentration of the Two major Plasma
Proteins to Which Drugs Bind Are Altered
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Table 4.9
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 5.26
Renal Function Measures, Serum Albumin, Daily Protein Excretion, and
Half-Life of the Active Form of Clofibrate, Clofibric Acid, in Patients With
and Without the Nephrotic Syndrome
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Table 5.8
The ratio of tissue concentration to the plasma concentration, Kp, of metoprolol varies with
the acidic phospholipid content of tissues in the rat, suggesting that this is a primary
determinant of the drug’s tissue distribution
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – fig 4.22
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 5.18
Efeito do peso molecular e lipofilicidade na
permeabilidade através da pele
Permeabilidade, cm/sec
(Escala Logarítmica)
Peso molecular
(g/mol)
-3
100
200
-4
-5
400
600
-6
800
-7
-8
-9
2
4
6
-10 0
Coeficiente Partição Octanol/H2O
(Escala Logarítmica)
Relationship between permeability of drug across the blood-brain barrier and its noctanol/water partition coefficient
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 4.4
Clearance Renal
Tx renal
Clr =
C
Clr =
Q total de droga excretada na urina
ASC0-inf
Escala de Child-Pough
Teste/Sintoma
Score 1 ponto
Score 2 ponto
Score 3 ponto
Bilirubina total
< 2.0
2.0 - 3.0
> 3.0
Albumina sérica
> 3.5
2.8 - 3.5
< 2.8
Tempo de protrombina
(segundos acima do
controle)
<4
4-6
>6
Ascite
Ausente
Leve
Moderada
Encefalepatia hepática
Ausente
Moderada
Severa
Quantidade de Metanfetamina Excretada
Excreção Urinária de Metanfetamina
Diurese Ácida
(pH 4.9-5.3)
6
4
Sem controle pH
2
Diurese Alcalina
(pH 7.8-8.2)
0
0
4
8
Horas
12
16
Nature, 1965
Clerance Renal (mL/min)
Clearance Renal do Ácido Salicílico
250
200
150
100
50
0
5.5
6
6.5
7
7.5
8
8.5
pH Urinário
J. Pharmacol. Exp. Ther. 1946
Influência do pH no clearance renal da
dietilcarbamziazina
pH Urinário
Não controlado (6.3)
Diurese ácida <5.5
Diurese alcalina >7.5
Clerance Renal (L/hr)
8.6
38.0
1.0
Clearance Renal do Fenobarbital
(mL/min)
Clearance do fenobarbital
12
Diurese alcalina
8
Diurese normal
4
0
0
4
8
12
Fluxo Urinário (mL/min)
16
Lancet, 1967
Tempo de
Protrombina (sec)
Concentração de
Warfarina (mg/L)
Efeito de um indutor de metabolismo (Rifampicina 600mg/dia
por 3 dias) na administração de warfarina (1.5 mg/kg)
20
10
4
Dose única
2
1
40
30
20
Rifampicina
14
12
Faixa Normal
0
2
4
6
Dias
8
10
Ann. Intern. Med., 1974
Efeito da cimetidina (400mg 6/6h 4d) na
biodisponibilidade do labetolol
% de alteração
80
AUC
Oral I.V.
CL
F
60
40
20
0
-20
N.S.
J. Clin. Pharmacol, 1984
100
Controle
Clerance Renal da
Amoxicilina (mL/min)
Concentração de Amoxicilina (mg/L)
Efeito do probenecide (1g, 12h e 1h antes) na
administração de amoxicilina (500mg)
10
1
0.1
0
2
4
6
Mais
Probenecide
8
Chemother, 1983
The plasma concentration of recombinat tissue-type plasminogen activator (t-PA) rapidly
approaches a limiting value in a patient who receives 0.93 Megaunits/min (1.4 mg/min) by
constant-rate infusion for 80 min.
1500
1000
500
0
0
40
80
120
160
Minutes
Clinical Pharmacokinetics – fig 6-1
The approach to plateau is controlled only by the half-life of drug
100
90
From infusion
75
50
25
From bolus dose
0
0
2
3.3 4
6
Half-lives
Clinical Pharmacokinetics – fig 6-2
Plasma Drug Concentration (mg/L)
Estimation of plasmacokinetic parameters from plasma data during
and after a constant infusion
40 mg/hr
10
CSS
8
6
4
2
0
0
4
8
12
16
20
Hours
Clinical Pharmacokinetics – fig 6-7
Semilogarithmic plot of the difference (•) between plateau drug concentration and that observed during
the infusion against time Also plotted are the declining values of plasma drug concentration (•) against
time after stopping the infusion
Plasma Drug Concentration (mg/L)
10
(CSS – C) during infusion
C postinfusion
5
2
1
0.5
0.2
0.1
0
2
4
6
8
Hours
10
12
Clinical Pharmacokinetics – fig 6-8
Bôlus e infusão
100
90
Percent of Plateau
From Infusion
75
50
25
From bolus dose
0
0
2
3.3 4
Half-lives
6
Infusão constante
Quantidade de droga
remanescente no corpo
após infusão constante
= Qss .
-kt
e
Quantidade de droga no corpo associada a
infusão constante
Qinf = Qss – Qss .
-kt
e
Concentração de droga associada a infusão
constante
Cinf = Css [ 1 –
-kt
e ]