Exercício 15/03
1 - ) Um medicamento apresenta as seguintes
farmacocinéticas: V=40L, meia-vida = 3 horas.
características
A-) Calcular a concentração da infusão para atingir a concentração de
equilíbrio de 10 mg/L.
B-) Calcular a concentração da infusão para atingir esta concentração
de equilíbrio após 1 hora.
C-) Calcular a dose em bôlus para ser administrado junto com a
infusão para manter o paciente desde o início do tratamento com a
concentração de 10 mg/L.
D-) Foi dado a este paciente um bôlus de 200mg e iniciado uma hora
após uma infusão de 15mg/hora. Qual a concentração da droga neste
paciente duas horas após o início do tratamento
Exercício
2-) Digitoxina foi administrada por via oral a
um paciente na dose de 0.1 mg/dia.
Considerando que a meia-vida é 6dias,
calcule as quantidades máxima e mínima de
droga no equilíbrio e o índice de acúmulo
neste regime terapêutico.
Exercício 11/03
1) A tabela abaixo foi retirada do trabalho intitulado Pharmacokinetics of procainamide
intravenously and orally as conventional and slow release tablets, publicado na revista Clinical
Pharmacology and Therapeutics (vol 17, páginas 414-423, 1975) por Graffner et al.
Via
Dose
ASC Quantidade Excretada
(mg)
(mg.hr/L)
(0-48h)(mg)
i.v.
500
13.1
332
Oral
Formulação 1
1000
20.9
586
Formulação 2
1000
19.9
554
Calcule a biodisponibilidade absoluta e relativa através da ASC e da quantidade excretada.
Quando usando a quantidade excretada, qual a ressalva que deve ser levada em conta?
ASC:
F absoluta 1 = (20.9*500) / (13.1*1000) = 0.80
F absoluta 2 = (19.9*500) / (13.1*1000) = 0.76
F relativa = 19.9 / 20.9 = 0.95
Excretada:
F absoluta 1 = (586*500) / (332*1000) = 0.88
F absoluta 2 = (554*500) / (332*1000) = 0.83
F relativa = 554 / 583 = 0.95
Exercício 11/03
A quantidade de tempos de coleta de urina deve ser suficiente para que toda
droga excretada seja coletada.
O(s) clearance(s) não deve(m) sofrer grande(s) alteração(es) durante as
administrações.
A meia-vida da procainamida encontrada neste estudo foi de 2.7 h. O tempo
de coleta da urina foi adequado para cálculo da quantidade de droga
excretada até o infinito?
Sim, uma vez que o tempo de coleta foi de 48 horas (correpondente a 17 meiavidas) e após 5 meia-vidas praticamente toda a droga já foi eliminada. Isto não
quer dizer que 13 horas seriam suficientes (há um atraso na absorção quando a
droga é administrada por via oral).
Exercício 11/03
2) Kampf et al. estudaram a farmacocinética da eritropoetina recombinante
humana, uma proteína glicosilada de peso molecular de 34,000 D usada para
o incremento de celulas de globulos vermelhos em pacientes em estagio final
de doença renal, após administração endovenosa e subcutânea de 40
unidades/kg em ocasiões separadas. A tabela abaixo relaciona
VIA
I.V.
S.C.
ASC
(Unidades.h/L)
3010
1372
C MAX.
(Unidades/L)
417
40.5
T MAX.
(min ou h)
5 min
12 h
A - ) Calcule o volume de distribuição da eritropoetina.
CL iv = Dose iv = 40 = 0.13 L kg-1 horas-1
Asc iv 3010
Então o volume de distribuição é:
V = CL = 0.13 L/kgh
k
0.693/6.7h
= 0.13
0.103
= 1.26 L/kg
T1/2
(h)
6.7
16.1
Exercício 11/03
B - ) Calcule a biodisponibilidade da eritropoetina após administração
subcutânea nestes pacientes. Explique a sua resposta.
F = ASC sc =
ASC iv
1372 = 0.46
3010
Provavelmente esta droga foi metabolizada pelo sistema linfático.
C- ) O Cmax observado foi menor após a administração subcutânea.
Explique este achado.
Primeiro pela existência do fator de biodisponibilidade que diminui mais
de 50% da dose original assim como pela diminuição da velocidade de
absorção (representado pelo Tmax).
Exercício 11/03
D - ) O clearance da procainamida variou muito entre os dois
tratamentos?
Como os t1/2 variaram bastante a constante de eliminação também variou
significativamente, assim o clearance, neste caso sofreu uma grande
alteração segundo a via de administração.
Exercício 11/03
3) Calcule a dose oral de ataque da digoxina, para produzir uma
concentração de 1.5ug/L em um paciente de 70 kg. Considere que o V
desta droga é 7.3L/kg e a biodisponibilidade é F=0.7.
Dat = VdC
F
Dat = (7.3 L / kg) (70 kg) (1.5 μg / L) = 1095 μg
0.7
Consumo de medicamentos na Suécia
Nitrofurantoína
Digoxina
50
% dos pacientes prescritos
% dos pacientes prescritos
50
40
30
20
10
0
15-59
60-69 70-79 >70
Anos
40
30
20
10
0
15-59
60-69 70-79 >70
Anos
Clinical Pharmacol. 1978
70
70
60
60
50
50
40
40
Peso (kg)
Peso (kg)
Variação do peso em função da idade
30
20
30
20
10
10
0
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Idade (anos)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Idade (anos)
CRC Press, 1985
% de funcionamente adequado (média)
Alteração das funções fisiológicas em função da idade
100
80
Índice cardíaco
Taxa de filtração glomerular
60
Capacidade vital
Fluxo plasmático renal
40
Capacidade respiratória máxima
20
0
0 30
50
70
Idade (anos)
90
American Institute of Biological Sciences, 1960
( ,mL/min) ( , mL/min/1.73m²)
Clearance da Creatinina
Clearance no feto
100
Corrigido pela
superfície
corporal
10
Não corrigido
1
0.1
28
32
36
40
Idade gestacional (semanas)
44
Arch. Dis. Child., 1983
Meia-vida do Diazepam (hr)
Efeito da idade na meia-vida do diazepam
80
60
40
20
0
Prematuro
(3-30 dias)
A termo
(3-30 dias)
Lactente
Criança
(1-10 meses)
(2-8 anos)
Adulto
Adulto
(20-55 anos) (55-80 anos)
J. Clin. Invest., 1975
Efeito da idade na meia-vida do diazepam
Meia-vida do diazepam (hr)
120
80
40
0
0
20
40
60
80
Idade (anos)
100
Clin. Sci. 1980
Jovem
80
(23-37 anos)
70
60
50
40
30
20
10
0
Homem Mulher
Clearance do diazepam livre (ml/min/kg)
Clearance do diazepam livre (ml/min/kg)
Efeito da idade e do sexo no clearance do diazepam
Idoso
80
(61-84 anos)
70
60
50
40
30
20
10
0
Homem Mulher
Clin. Pharmaco., 1980
Antipirina 1g (e.v.)
Clerance da antipirina
(mL/hr/kg)
80
60
40
60
0
0
20
40
60
80
100
Idade (anos)
Clin. Pharmaco., 1975
Clearance do alfentanil (L/hr)
Efeito da idade e sexo no clearance do alfentanil
35
30
20
mulher
20
homem
15
10
5
0
0
20
40
Idade (anos)
60
80
Clin. Pharmacokinet., 1990
Razão da concentração em ss e a dose diária/kg
Anticonvulsivantes e clearance de acordo com a idade
Carbamazepina
0.8
0.6
0.4
0.2
0
6-12
13-15
16-48
Etosuximida
2.5
2
1
0.5
0
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
Ácido Valpróico
2-7
8-11
12-15
16-20
Fenobarbital
10
7.5
5
2.5
2-7
8-11
12-15 16-20
0
<2
Idade em grupo (anos)
2-7
8-11 12-15 >15
N.Y., Spectrum Publications, 1977
Biotransformação de Drogas
Reações Fase I
Reações Fase II
• Oxidação
• Conjugação com ácido glucorônico
• Redução
• Conjugação com peptídeos
• Hidrólise
• Conjugação com sulfatos
• Metilação
• Acetilação
• Síntese de ácido mercaptúrico
Reações Fase I – (1)
Oxidação
 Hidroxilação aromática
 Hidroxilação na cadeia lateral
 Dealquilação (N, O ou S)
 Deaminação
 Sulfoxidação
 Hidroxilação-N
Fluxo de elétrons nos microsomas para
oxidação de drogas
NADP+
Flavoproteína reduzida
Redutase Cit P450
NADPH
Completo Cit P450 (Fe 3+)
droga (RH)
Flavoproteína oxidada
RH
|
Cit P450
|
CO
Droga (R)
Cit P450 (Fe 3+)
Droga Oxidada
CO
hu
Cit P450 (Fe 2+)
|
RH
Cit P450 (Fe 3+)
|
ROH
02
RH
|
Cit P450 (Fe 2+)
|
O2
eH20
2H+
Biotransformação do ácido salicílico
CONHCH2COOH
COOH
OH
OH
Salicilurato
COOH
OH
Urato de
Gentisicil
OH
Salicilato
CONHCH2COOH
HO
COOC6H9O6
COOH
OH
HO
Gentisato
Ácido Salicil-acil
glucorônico
OC6H6O6
Ácido salicil
fenólico glucorônico
Sulfato e conjugados
glucorônicos
Reação de Biotransformação e Farmacológica
do metabólito ativo - I
Reação
Exemplo
Droga ativa para Metabólito Inativo
Anfetamina
Deaminação
Fenilacetona
Fenobarbital
Hidroxilação
Hidroxifenobarbital
Droga ativa para Metabólito Ativo
Codeína
Desmetilação
Procainamida
Acetilação
Fenilbutazona
Hidroxilação
N-acetil-procainamida
Morfina
Oxifenilbutazona
Reação de Biotransformação e Farmacológica
do metabólito ativo - II
Reação
Exemplo
Droga inativa para Metabólito Ativo
Hidrólise
Hetacilina
Azoredução
Sulfasalazina
Ampicilina
Sulfapiridina+àcido
5 amino salicílico
Droga ativa para Intermediário Reativo
Acetaminofeno
Hidroxilação
Benzopireno
Hidroxilação
aromática
aromática
Intermediário reativo
(necrose hepática)
Intermediário reativo
(carcinogênico)
Reações Fase I – (2)
Redução
 Azoredução
 Nitroredução
 Desidrogenase alcoólica
Reações Fase I – (3)
Hidrólise
 Hidrólise de ésteres
 Hidrólise amídica
Reações Fase II – (1)
Conjugação com ácido glucorônico
 Eter
 Ester
 Amida
Reações Fase II – (2)
Conjugação peptídica
 Glicina (hipuratos)
Reações Fase II – (3)
Conjugação com sulfatos
Reações Fase II – (4)
Metilação
 Metilação (N, O)
Reações Fase II – (5)
Acetilação
Reações Fase II – (6)
Síntese de ácido mercaptúrico
Conjugação com ácido mercaptúrico
Droga + GSH
Gly
|
Droga - S - Cys
|
Gln
Gly
|
Droga - S - Cys
|
NH2
Droga - S - Cys
|
NH2
Glutationa
S-Tranferase
Gly
|
Droga - S - Cys
|
Gln
Transpeptidase
(Glutationase)
Gly
|
Droga - S - Cys
|
NH2
Peptidase
N-Acetilase
Droga - S - Cys
|
NH2
Droga - S - Cys
|
NHCOCH3
Clearance de Teofilina
Idade/Patologia
Clearance médio
(mL/min/kg)
Criança de 1-9 anos
Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes
Adolecentes 12-16 anos ou idosos fumantes
(>65 anos)
Adultos nao fumantes
Idosos não fumantes (>65 anos)
Insuficiência cardíaca congestiva, cor
pulmonale, cirrose
Dose média
(mg/kg/h)
1.4
1.25
0.8
0.7
0.9
0.5
0.7
0.5
0.4
0.3
0.35
0.2
Escala de Child-Pough
Teste/Sintoma
Score 1 ponto
Score 2 ponto
Score 3 ponto
Bilirubina total
< 2.0
2.0 - 3.0
> 3.0
Albumina sérica
> 3.5
2.8 - 3.5
< 2.8
Tempo de protrombina
(segundos acima do
controle)
<4
4-6
>6
Ascite
Ausente
Leve
Moderada
Encefalepatia hepática
Ausente
Moderada
Severa
1200
1000
500
R-mefenitoína
T ½ = 76h
100
50
S- mefenitoína
T ½ = 2.13h
10
0
A
2
4
6
8
10
12
Tempo (dias)
Concentração Plasmática (mg/mL)
Concentração Plasmática (mg/mL)
Alteração da hidroxilação de enantiômeros da mefenitoína
14
1200
1000
500
R- mefenitoína
100
50
S- mefenitoína
10
0
B
2
4
6
8
10
12
Tempo (dias)
14
Atividade (mmo/min/ por mg proteína)
Atividade avaliada por biópsia hepática
Glucuroniltransferase
20
Sulfotransferase
1.2
15
10
5
0
Normal
0.8
0.4
0
Acetiltransferase
Glutationa
transferase
8
8
6
6
4
4
2
2
0
0
Hepatite crônica ativa, hepatite persistente e cirrose
Clinil. Pharmacokinetics, 1995