Instituto de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte
Valor da pesquisa de corpo inteiro com baixa atividade de
radioiodo na avaliação de controle após a terapia inicial e evolução
em longo prazo em pacientes com carcinoma diferenciado de
tireoide e risco intermediário ou alto de recidiva.
Mariana de Souza Furtado
Belo Horizonte, 2012
I
Mariana de Souza Furtado
Valor da pesquisa de corpo inteiro com baixa atividade de
radioiodo na avaliação de controle após a terapia inicial e evolução
em longo prazo em pacientes com carcinoma diferenciado de
tireoide e risco intermediário ou alto de recidiva.
Dissertação apresentada ao programa de Pós-graduação
do Instituto de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte
como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Medicina.
Orientador: Pedro Weslley Souza do Rosário
Belo Horizonte, 2012
II
Mariana de Souza Furtado
Valor da pesquisa de corpo inteiro com baixa atividade de radioiodo na
avaliação de controle após a terapia inicial e evolução em longo prazo em
pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide e risco intermediário ou alto
de recidiva.
Dissertação apresentada ao programa de Pós-graduação
do Instituto de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte
como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Medicina.
Orientador: Pedro Weslley Souza do Rosário
Aprovada em: 04/06/2012
BANCA EXAMINADORA
Nome (orientador): Pedro Weslley Souza do Rosário
Instituição: Santa Casa de Belo Horizonte
Nome: Alberto Aloysio Larcher de Almeida
Instituição: Santa Casa de Juiz de Fora
Nome: Gustavo Cancela e Penna
Instituição: Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais
III
IV
Instituto de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte
Provedor:
Saulo Levindo Coelho
Coordenador do Programa de Pós-graduação em Medicina e Biomedicina:
Prof. Dr. José Augusto Nogueira Machado
Chefe da Clínica de Endocrinologia da Santa Casa de Belo Horizonte:
Prof. Dra. Maria Regina Calsolari
Coordenador do Ambulatório de Câncer de Tireoide da Santa Casa de Belo
Horizonte:
Prof. Dr. Pedro Weslley Souza do Rosário
V
O presente trabalho foi realizado nos seguintes serviços da instituição:
Ambulatório de Câncer de Tireoide da Clínica de Endocrinologia e Metabologia da
Santa Casa de Belo Horizonte.
Serviço de Medicina Nuclear da Santa Casa de Belo Horizonte.
Colaboradores:
Augusto Flávio Campos Mineiro Filho
Rafaela Xavier Lacerda
VI
Ao meu marido, Fabrício, companheiro em todos os momentos e grande incentivador desse trabalho.
À minha filha, Carolina, que tão pequenininha teve que conviver com a ausência da mãe em tantos
momentos preciosos.
VII
AGRADECIMENTOS
Primeiramente agradeço ao Pedro, meu orientador e professor, por me ensinar endocrinologia de forma tão
brilhante e motivadora. Agradeço toda a atenção e empenho dispendidos por você durante o meu mestrado.
Ao serviço de Endocrinologia da Santa Casa de Belo Horizonte, por me acolher mais uma vez.
Ao serviço de Medicina Nuclear da Santa Casa de Belo Horizonte, pelas informações fornecidas.
Aos meus professores do Instituto de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte, pelos
ensinamentos.
Aos meus colegas da Pós-graduação, pelo agradável convívio e troca de experiências.
À minha mãe, pelo carinho e ajuda em tudo que precisei.
Ao meu pai e minha irmã, pelo carinho e apoio.
Ao meu marido, por tudo que fez por mim para que esse mestrado se tornasse possível e por cuidar com tanto
carinho da nossa filha durante a minha ausência.
VIII
RESUMO
Introdução: O objetivo do estudo foi determinar o valor da pesquisa de corpo inteiro
com baixa atividade de radioiodo (d-PCI) na avaliação de controle após a terapia
inicial em pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide, de risco intermediário
ou alto, e a taxa de recidiva em longo prazo naqueles sem doença aparente
inicialmente.
Métodos:
Foram
selecionados
318
pacientes
com
carcinoma diferenciado de tireóide (CDT) considerados de risco intermediário ou
alto, submetidos à tireoidectomia total seguida da ablação de remanescentes com
131
I (3,7 ou 5,5 GBq, 100 ou 150 mCi), com pesquisa de corpo inteiro após a terapia
com
131
I (t-PCI) sem metástases e captação em leito tireoidiano ≤ 2%; que na
avaliação de controle (8-12 meses após ablação) apresentavam tireoglobulina
durante a terapia com levotiroxina (Tg/T4) < 1 ng/ml, anticorpos antitireoglobulina
(TgAc) negativos e ultrassonografia cervical sem anormalidades. Todos os pacientes
foram submetidos à estimulação da Tg associada à PCI diagnóstica (dPCI). Pacientes sem doença aparente na avaliação de controle foram seguidos por
24 a 96 meses (média 60 meses). Resultados: Na avaliação de controle, a Tg
estimulada permaneceu < 1 ng/ml em 253 pacientes (79,5%) e converteu a valores >
1 ng/ml em 65 (20,4%). Nenhum paciente apresentou captação ectópica
(metástases) na PCI e 46 (14,4%) exibiam captação discreta (< 0,5%) em leito
tireoidiano. Adicionalmente, FDG-PET e tomografia computadorizada mostraram
metástases linfonodais em 2 pacientes com Tg após suspensão da levotiroxina > 10
ng/ml e micrometástases pulmonares em um paciente com Tg após TSH
recombinante > 5 ng/ml. Durante o seguimento de longo prazo, quatorze pacientes
(4,4%) recidivaram, sendo 5 com Tg estimulada inicial < 1 ng/ml. Nenhum caso de
morte relacionada à doença foi registrado. A d-PCI não foi preditora de recidiva,
independente dos valores de Tg estimulada. Conclusões: Concluímos que em
pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide com características histológicas
de maior risco para recorrência, mas sem doença aparente na t-PCI e
ultrassonografia cervical, que apresentam Tg basal < 1 ng/ml e TgAc negativos após
a ablação, a d-PCI pode ser dispensada. Mesmo nesses pacientes de maior risco,
quando a Tg estimulada permanece < 1 ng/ml, o risco de recidiva é baixo.
IX
Palavras chave: Pesquisa de corpo inteiro, Alto risco, Seguimento de longo prazo,
Carcinoma diferenciado de tireoide
X
ABSTRACT
Background: The objective of this study was to evaluate the value of diagnostic
whole-body scanning (DxWBS) in the control assessment after initial therapy of
patients with differentiated thyroid cancer at high or intermediate risk of recurrence,
and to determine the long-term recurrence rate for those without initially apparent
disease. Methods: A total of 318 patients with differentiated thyroid carcinoma
classified as high or intermediate risk and submitted to total thyroidectomy followed
by remnant ablation with
131
I (3.7 or 5.5 GBq, 100 or 150 mCi) were selected.
Patients whose post-therapy whole-body scan (RxWBS) showed no metastases and
uptake in the thyroid bed ≤ 2%, and who presented thyroglobulin levels during L-T4
therapy (Tg/T4) < 1 ng/ml, negative anti-Tg antibodies (TgAb), and no anomalies
upon neck ultrasound were included. All patients were submitted to Tg stimulation
combined with DxWBS. Patients without apparent disease in the control assessment
were followed up for 24 to 96 months (60 months). Results: In the control
assessment, stimulated Tg continued to be < 1 ng/ml in 253 (79.5%) patients and
converted to levels > 1 ng/ml in 65 (20.4%). None of the patients presented ectopic
uptake (metastases) on DxWBS, and 46 (14.4%) showed discrete uptake (< 0.5%) in
the thyroid bed. In addition, FDG-PET and CT revealed lymph node metastases in
two patients with Tg after L-T4 withdrawal > 10 ng/ml and lung micrometastases in
one patient with post-rhTSH Tg > 5 ng/ml. Fourteen (4.4%) patients relapsed during
long-term follow-up, including five with initial stimulated Tg < 1 g/ml. There was no
case of disease-related death. DxWBS had no prognostic value for recurrence,
irrespective of stimulated Tg levels. Conclusions: DxWBS can be avoided in
patients with differentiated thyroid carcinoma and histological data indicating a high
risk of recurrence but without apparent disease upon initial RxWBS and neck
ultrasound, who present basal Tg < 1 ng/ml and negative TgAb after ablation. The
recurrence risk is low even in these higher risk patients when stimulated Tg
continues to be < 1 ng/ml.
Key-words: Diagnostic Whole-Body Scanning; High Risk; Long-term Follow-up,
Differentiated thyroid cancer.
XI
LISTA DE TABELAS
Tabela 1.
Classificação TNM para carcinoma diferenciado de tireoide.
4
Tabela 2.
Estratificação de risco do CDT, de acordo com a Sociedade
Brasileira de Endocrinologia e Metabologia.
Estratificação de risco do CDT, de acordo com a Sociedade
Latino Americana de Tireoide.
Estratificação de risco do CDT, de acordo com a Associação
Europeia de Tireoide.
Estratificação de risco do CDT, de acordo com a Associação
Americana de Tireoide.
Protocolo recomendado para PCI diagnóstica com baixa
atividade de radioiodo.
Síntese de estudos anteriores sobre o valor da PCI
diagnóstica na detecção de metástases em pacientes com
Tg/T4 < 1 ng/ml sem metástases conhecidas após a terapia
inicial.
Recidiva em longo prazo em pacientes sem doença aparente
na primeira avaliação.
Características dos pacientes estudados com relação ao
sexo, idade, subtipo histológico, invasão vascular, tamanho
do tumor, invasão extratireoidiana, metástases linfonodais,
multicentricidade e classificação TNM.
Resultados da Tg estimulada e d-PCI em pacientes com
Tg/T4 < 1 ng/ml, TgAc negativos e ultrassonografia cervical
sem anormalidades 8-12 meses após a terapia inicial.
Taxa de recidiva em longo prazo em pacientes sem doença
aparente na avaliação de controle, de acordo os valores da
Tg estimulada.
Características dos pacientes que apresentaram recidiva com
relação ao sexo; idade; tipo histológico; classificação TNM;
resultado e modo de preparo da sTg; resultado da d-PCI;
intervalo, local e método de detecção da recidiva.
Critérios propostos para dispensar a d-PCI na avaliação de
controle após a ablação.
6
Tabela 3.
Tabela 4.
Tabela 5.
Tabela 6.
Tabela 7.
Tabela 8.
Tabela 9.
Tabela 10.
Tabela 11.
Tabela 12.
Tabela 13.
6
6
7
12
13
17
23
24
25
26
28
XII
LISTA DE FIGURAS
Figura 1.
Figura 2.
Avaliação de controle 6 a 12 meses após a terapia inicial dos
pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide.
Seguimento de longo prazo de pacientes portadores de
carcinoma diferenciado de tireoide sem doença aparente na
avaliação de controle (ou inicial).
10
19
XIII
LISTA DE ABREVIATURAS
CDT
Carcinoma diferenciado de tireoide
d-PCI
Pesquisa de corpo inteiro diagnóstica com baixa atividade de iodo
FDG-PET
Tomografia com emissão de pósitrons com fluorodeoxiglicose
LT4
Levotiroxina
PAAF
Punção aspirativa por agulha fina
PCI
Pesquisa de corpo inteiro com radioiodo
rhTSH
TSH recombinante humano
RNM
Ressonância Nuclear Magnética
sTg
Tireoglobulina estimulada
TC
Tomografia computadorizada
Tg
Tireoglobulina
TgAc
Anticorpos antitireoglobulina
Tg/T4
Tireoglobulina dosada em uso de levotiroxina
TSH
Hormônio tireotrófico
TNM
T: Tamanho do tumor, N: Linfonodos regionais,
M: Metástases à distância
t-PCI
Pesquisa de corpo inteiro após terapia com
US
Ultrassonografia
VPN
Valor preditivo negativo
131
I
XIV
SUMÁRIO
Resumo ................................................................................................................... VIII
Abstract ...................................................................................................................... X
Lista de tabelas ......................................................................................................... XI
Lista de figuras ......................................................................................................... XII
Lista de abreviaturas ............................................................................................... XIII
1. Introdução ............................................................................................................. 1
1.1.
Estadiamento pré-operatório .......................................................................... 1
1.2.
Objetivos do tratamento ................................................................................. 2
1.3.
Tratamento do carcinoma diferenciado de tireoide ........................................ 2
1.4. Estadiamento pós-operatório e estratificação de risco do paciente com
carcinoma diferenciado de tireoide .......................................................................... 3
1.5.
Avaliação de controle 6 a 12 meses após o tratamento inicial ....................... 7
1.5.1.
Pacientes não submetidos à radioablação com
1.5.2.
Pacientes submetidos à radioablação com
1.6.
131
131
I................................ 7
I ...................................... 8
Exames utilizados no seguimento ................................................................ 11
1.6.1.
Pesquisa de corpo inteiro com radioiodo ............................................... 11
1.6.2.
Ultrassonografia..................................................................................... 13
1.6.3.
Tireoglobulina ........................................................................................ 14
1.6.4.
Outros métodos de imagem .................................................................. 15
1.7.
Seguimento em longo prazo nos pacientes sem doença aparente .............. 15
1.7.1.
Pacientes não submetidos à ablação .................................................... 15
1.7.2.
Pacientes submetidos à ablação ........................................................... 15
2. Objetivos do estudo ............................................................................................ 20
3. Pacientes e métodos .......................................................................................... 20
3.1.
Critérios de inclusão ..................................................................................... 20
3.2.
Avaliação inicial ............................................................................................ 20
3.3.
Seguimento tardio ........................................................................................ 21
3.4.
Métodos de imagem ..................................................................................... 21
3.5.
Ensaios ........................................................................................................ 22
3.6.
Análise estatística ........................................................................................ 22
4. Resultados .......................................................................................................... 23
XV
4.1.
Avaliação de controle ................................................................................... 24
4.1.1.
Tg estimulada e d-PCI ........................................................................... 24
4.1.2.
Outros métodos de imagem .................................................................. 24
4.2. Seguimento em longo prazo dos pacientes sem doença aparente na
avaliação inicial ...................................................................................................... 25
4.2.1.
Taxa de recidiva e mortalidade .............................................................. 25
4.2.2.
Valor prognóstico da d-PCI .................................................................... 25
5. Discussão ........................................................................................................... 27
6. Conclusões ......................................................................................................... 30
Referências bibliográficas ......................................................................................... 31
1
1. INTRODUÇÃO
Os carcinomas diferenciados de tireoide (CDT) são provenientes das células
foliculares, correspondem a cerca de 90% das neoplasias malignas dessa glândula e
apresentam incidência anual de 8,7 casos para cada 100.000 habitantes 1,2, com
aumento progressivo nas últimas décadas. Esse aumento provavelmente se deve a
realização rotineira da ultrassonografia com maior frequência, pois tumores menores
que 1 cm são responsáveis por 49% do incremento na incidência e tumores
menores que 2 cm por 87%3. Apesar do aumento observado na incidência dos CDT,
a mortalidade se manteve inalterada3. Os microcarcinomas (tumores menores que 1
cm) são tumores encontrados incidentalmente em 7,8% das autópsias no Brasil e,
que, na maioria dos casos, não evoluem clinicamente, diferente dos tumores
maiores4.
Os carcinomas diferenciados de tireoide são subdivididos em carcinoma
papilífero e carcinoma folicular, sendo o primeiro responsável por 85% dos casos e
de melhor prognóstico. Algumas variantes do carcinoma papilífero possuem pior
prognóstico, como a variante de células altas, células colunares e esclerosante
difusa5. Outras variantes histológicas pouco diferenciadas e mais agressivas são a
insular, trabecular e variante sólida6. Os carcinomas foliculares extensamente
invasivos também apresentam pior prognóstico.
1.1.
ESTADIAMENTO PRÉ-OPERATÓRIO
No carcinoma diferenciado de tireoide, os linfonodos cervicais estão
comprometidos em 20 a 50% dos casos7, sendo que a frequência de
micrometástases pode atingir 90%, dependendo da sensibilidade do método
utilizado8. No entanto, a relevância clínica das micrometástases é controversa. A
ultrassonografia (US) cervical pré-operatória identifica metástases em 20 a 30% dos
pacientes, podendo modificar a abordagem cirúrgica em 20% dos casos9; no
entanto, identifica 50% das metástases encontradas na exploração cirúrgica10,
sendo sua realização rotineira recomendada7,11. A presença das seguintes
características
arredondada,
dos
linfonodos
ausência
ou
sugere
não
acometimento
visualização
do
metastático:
hilo
forma
hiperecogênico,
hipoecogenicidade, degenerações císticas, calcificações e hipervascularização
2
periférica ou mista7,12. Outros métodos de imagem e dosagem de tireoglobulina
sérica não são recomendados de rotina7. A tomografia computadorizada (TC),
ressonância nuclear magnética (RNM), esofagoscopia ou laringo-traqueoscopia
devem ser feitas apenas quando existe suspeita clínica ou ultrassonográfica de
invasão extensa de estruturas adjacentes7,11,13.
A confirmação de malignidade em linfonodos suspeitos é feita por punção
aspirativa com análise citológica e dosagem de tireoglobulina, que pode ser
realizada
mesmo
na
presença
de
anticorpos
antitireoglobulina
(TgAc)
circulantes14,15. O estadiamento é muito importante na definição da estratégia
terapêutica e prognóstico. Os carcinomas diferenciados de tireoide são passíveis de
cura mesmo na presença de metástases e a remoção cirúrgica do tumor é essencial
para o sucesso do tratamento16.
1.2.
OBJETIVOS DO TRATAMENTO
O tratamento inicial do carcinoma diferenciado de tireoide tem como objetivo
promover uma ressecção tumoral completa com morbidade mínima para o paciente;
permitir um estadiamento tumoral adequado para definição de prognóstico; otimizar
a radioablação com iodo, caso esta esteja indicada; permitir seguimento de longo
prazo adequado e minimizar riscos de recidiva7,17.
1.3.
TRATAMENTO DO CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIREOIDE
Pacientes classificados como muito baixo risco, com tumores menores que 1
cm, unifocais, variante clássica, intratireodianos, na ausência de história de
irradiação cervical, podem ser tratados com lobectomia7,11,18. O tratamento do
carcinoma diferenciado de tireoide > 1 cm se baseia na ressecção cirúrgica da
glândula, através de tireoidectomia total ou quase total19, acompanhada de
ressecção dos linfonodos aparentemente comprometidos. O esvaziamento profilático
da cadeia cervical central é controverso e pode ser considerado especialmente em
tumores mais avançados7. Os pacientes classificados como de muito baixo risco não
necessitam de terapia adjuvante com
131
I e supressão do TSH. Se estes
apresentarem tireoglobulina em uso de levotiroxina (Tg/T4) > 1 ng/ml ou metástases
linfonodais na ultrassonografia cervical 3 a 6 meses após a tireoidectomia e não
3
tiverem recebido dose ablativa de
131
I deverão recebê-la11. Os demais pacientes
deverão receber tratamento complementar com
131
I e ser mantidos sob supressão
do TSH até a avaliação da terapia inicial.
A radioablação com
131
I deve ser realizada sob estímulo do TSH com o
objetivo de se otimizar a captação de iodo pelas células tireoidianas ou tecido
tumoral. O preparo pode ser feito através da suspensão da levotiroxina por 4
semanas com o objetivo de se obter um TSH > 30 mUI/l7,11 ou através da
administração do TSH recombinante humano (rhTSH)7,11,20, especialmente útil em
pacientes com co-morbidades que podem ser agravadas pelo hipotireoidismo21,22.
Também deve ser instituída uma dieta hipoiódica associada à redução da exposição
ambiental ao iodo. Em pacientes de baixo risco a dose recomendada de
131
I é de
100 mCi, podendo ser considerada a administração de 30 mCi nos pacientes com
remanescentes tireoidianos discretos ou captação em leito tireoidiano < 2%. Os
pacientes de alto risco devem receber uma atividade de 100 a 150 mCi de
1.4.
131 11
I
.
ESTADIAMENTO PÓS-OPERATÓRIO E ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO DO
PACIENTE COM CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIREOIDE
No pós-operatório, o mais recomendado é que os pacientes sejam estadiados
de acordo com a classificação TNM, conforme exposto na Tabela 111,23. Esse
sistema de estadiamento foi desenvolvido para predizer mortalidade e não risco de
recorrência7.
Os objetivos da estratificação de risco são: decisão quanto à necessidade de
terapia adjuvante (radioablação e supressão do TSH), definição do prognóstico e
forma de seguimento. Existem diversos sistemas propostos para estratificação de
risco na tentativa de separar os pacientes de baixo e alto risco de recidiva tumoral. A
precisão desses métodos é de 70 a 85%7.
Na avaliação pós-operatória, a estratificação de risco se baseia nas seguintes
variáveis:
tamanho
do
tumor,
presença
de
invasão
tumoral
em
tecidos
peritireoidianos, presença de metástases linfonodais ou metástases à distância,
subtipo histológico agressivo, presença de invasão vascular7,11,18.
4
Tabela 1 – Classificação TNM para carcinoma diferenciado de tireoide.
T (tumor)
T1 tumor ≤ 2 cm ( T1a ≤ 1 cm T1b
entre 1-2 cm) limitado à tireóide
T2 tumor entre 2-4 cm limitado à
tireóide
N (Metástases linfonodais)
M (Metástases distantes)
N0 ausentes
M0 ausentes
N1a metástases no nível IV
M1 metástases distantes
T3 tumor > 4 cm limitado à tireoide
N1b metástases cervicais
ou de qualquer tamanho com
(laterais) ou em mediastino
invasão extratireoidiana mínima
superior
T4a tumor com invasão de
subcutâneo, laringe, traqueia,
esôfago ou laríngeo recorrente
T4b tumor com invasão de fáscia
pré-vertebral ou envolvimento de
carótida ou vasos mediastinais
Tx tumor com tamanho
desconhecido e sem invasão
Nx linfonodos não avaliados
extratireoidiana
Mx metástases à distância
não avaliadas
Estágios
Pacientes < 45 anos
Pacientes > 45 anos
I
Qualquer T, Qualquer N, M0
T1N0M0
II
Qualquer T, Qualquer N, M1
T2N0M0
III
T3N0M0
T1N1aM0
T2N1aM0
T3N1aM0
IVA
T4aN0M0
T4aN1aM0
T1N1bM0
T2N1bM0
T3N1bM0
T4aN1bM0
IVB
T4b, qualquer N, M0
IVC
Qualquer T, qualquer N, M1
5
De acordo com as diretrizes de carcinoma diferenciado de tireoide da
Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Sociedade Latino Americana
de Tireoide e Associação Europeia de Tireoide, são considerados de alto risco
pacientes com tumores com diâmetro de mais de 4 cm ou invasão extratireoidiana
ou metástases linfonodais ou à distancia ou com ressecção tumoral incompleta
(Tabelas 2,3,4)11,24,18.
São considerados de alto risco, de acordo com a diretriz da Associação
Americana de Tireoide, os pacientes com invasão tumoral macroscópica, ressecção
tumoral incompleta, metástases à distância e títulos muito altos de tireoglobulina
(Tg) após a tireoidectomia; e de risco intermediário aqueles com invasão
microscópica no tecido peritireoidiano, metástases em linfonodos cervicais, captação
cervical fora do leito tireoidiano e tumores com histologia agressiva ou invasão
vascular (Tabela 5)7.
A diretriz da Associação Americana de Tireoide, na verdade, define como alto
risco aqueles pacientes portadores de doença persistente, ou seja, aqueles nos
quais o tratamento inicial não foi capaz de erradicar todo o tumor ou existem
metástases aparentes. Esse conceito difere muito da classificação de risco das
demais diretrizes que definem como alto risco aqueles sem doença aparente, porém
com dados histológicos associados à maior risco de recidiva e/ou mortalidade.
Esse sistema de estratificação de risco é estático e não inclui variáveis
importantes relacionadas à resposta ao tratamento inicial, como os níveis de
tireoglobulina no momento da ablação e a tireoglobulina estimulada (sTg) 6 a 12
meses pós-ablação, que é sabidamente um dos fatores mais importantes na
definição do prognóstico25,26. Outros métodos para identificação de pacientes de
maior risco de recidiva têm sido propostos na tentativa de melhor separar os grupos
de alto e baixo risco de recorrência27.
6
Tabela 2 - Estratificação de risco do CDT, de acordo com a Sociedade Brasileira de
Endocrinologia e Metabologia.
Risco/ Fator
T
N
M
Ressecção tumoral
T1a ou T1b, único
N0
M0
Completa
Baixo risco
T1 multifocal ou T2
N0
M0
Completa
Alto risco
T3 ou T4
N1
M1
Incompleta
prognóstico
Muito baixo
risco
Tabela 3 - Estratificação de risco do CDT, de acordo com Sociedade Latino
Americana de Tireoide.
Risco/ Fator
T
N
M
Ressecção tumoral
T1 ≤ 1 cm, único
N0
M0
Completa
N0
M0
Completa
N1
M1
Incompleta
prognóstico
Muito baixo
risco
Baixo risco
T1 > 1 cm ou multifocal ou
T2
T3 ou T4
Alto risco
Variantes histológicas
agressivas
Tabela 4 - Estratificação de risco do CDT, de acordo com a Associação Europeia de
Tireoide.
Risco/ Fator
prognóstico
Muito baixo
risco
Baixo risco
Alto risco
T
N
M
Ressecção tumoral
T1 ≤ 1 cm, único
N0
M0
Completa
N0
M0
Completa
N1
M1
Incompleta
T1 > 1 cm ou multifocal
ou T2
T3 ou T4
7
Tabela 5 - Estratificação de risco do CDT, de acordo com a Associação Americana
de Tireoide.
Risco/ Fator
T
prognóstico
N
M
Ressecção tumoral
N0
M0
Completa
Tumor sem invasão
vascular ou extra-
Baixo risco
tireoidiana e variante
histológica não-agressiva
Risco
intermediário
Alto risco
1.5.
Completa ou
Invasão microscópica ou
variantes agressivas ou
N0/N1
invasão vascular
Invasão macroscópica
microscopicamente
M0
incompleta ou t-PCI com
captação cervical ectópica
Macroscopicamente
M1
incompleta
AVALIAÇÃO DE CONTROLE 6 A 12 MESES APÓS O TRATAMENTO
INICIAL
Após o tratamento inicial (tireoidectomia total, seguida ou não de radioablação
com
131
I) todos os pacientes deverão receber reposição de levotiroxina. A terapia
supressiva com levotiroxina está relacionada a um melhor prognóstico nos pacientes
de alto risco28,29. O nível de supressão do TSH deve ser individualizado de acordo
com a estratificação de risco. Nos pacientes de baixo risco o TSH deverá ser
mantido inicialmente entre 0,1 e 0,5 mUI/l e, nos pacientes de risco intermediário e
alto, abaixo de 0,1 mUI/l 7.
1.5.1. Pacientes não submetidos à radioablação com
131
I
Caso o tratamento inicial tenha sido a tireoidectomia isolada, está indicada a
realização de dosagem de tireoglobulina em uso de levotiroxina (Tg/T4), anticorpos
antitireoglobulina
(TgAc)
e
ultrassonografia
cervical
6
meses
após
a
tireoidectomia7,11. A presença de níveis de Tg/T4 < 1 ng/ml na ausência de TgAc e
ultrassonografia cervical normal dispensa a estimulação da Tg e esses pacientes
8
são considerados livres de doença. Para pacientes não submetidos à ablação de
remanescentes com 131I após a tireoidectomia, a pesquisa de corpo inteiro (PCI) não
é recomendada7,11.
1.5.2. Pacientes submetidos à radioablação com 131 I
Nos pacientes submetidos à radioablação, deverá ser realizada uma pesquisa
de corpo inteiro pós-dose (t-PCI), 2 a 10 dias após a administração de
131
I
acompanhada de dosagem de Tg estimulada e TgAc no momento da ablação 7,11.
Metástases são detectadas na t-PCI em 10 a 26% dos pacientes30,31.
1.5.2.1.
Pacientes com t-PCI positiva
Nos pacientes submetidos à ablação em que a t-PCI surpreende captação
ectópica (metástases), a terapia com
131
I é repetida até o desaparecimento dessa
captação ou acúmulo de uma atividade de 600 mCi de 131I, sem a necessidade de se
repetir a d-PCI entre os ciclos32.
1.5.2.2.
Pacientes com t-PCI negativa
Seis meses após a ablação, os pacientes devem ser submetidos à dosagem
de tireoglobulina em uso de levotiroxina (Tg/T4), TgAc e ultrassonografia cervical7,11.
São considerados em remissão os pacientes sem doença clinicamente detectável,
com ultrassonografia cervical normal e Tg indetectável na ausência de TgAc.
1.5.2.2.1. Pacientes com t-PCI negativa e US positivo
Se forem detectados linfonodos suspeitos à ultrassonografia, o paciente deve
ser submetido à punção aspirativa com análise citológica e dosagem de
tireoglobulina no aspirado. Caso seja confirmada malignidade, o paciente deve ser
submetido a nova abordagem cirúrgica7,11.
9
1.5.2.2.2. Pacientes com t-PCI negativa, US negativo e Tg/T4 > 1 ng/ml
Quando não há doença conhecida e a Tg/T4 ou basal (sem estímulo do TSH)
encontra-se elevada, a propedêutica consiste na realização de outros métodos de
imagem, inicialmente TC de mediastino e tórax; se esta não identificar metástases, o
paciente deve ser submetido a t-PCI com
131
I 100 mCi, cintilografia de corpo inteiro
com sestamibi, ou, se possível, FDG-PET11. Caso sejam detectadas metástases, as
mesmas devem ser tratadas cirurgicamente sempre que possível. Caso não seja
possível a remoção completa da lesão, nova dose terapêutica de
131
I deve ser
administrada7,11.
1.5.2.2.3. Pacientes com t-PCI negativa, US negativo e Tg/T4 < 1 ng/ml
1.5.2.2.3.1. Baixo risco
Caso a ultrassonografia cervical e a Tg/T4 sejam negativas na ausência de
TgAc, deve-se obter uma Tg estimulada 9 a 12 meses após a ablação na vigência
de níveis de TSH > 30 mUI/l obtidos após a suspensão da LT4 ou após estímulo do
rhTSH7,11. Nos pacientes de baixo risco a utilização de ensaios ultrassensíveis para
a dosagem da tireoglobulina pode dispensar a estimulação 7.
1.5.2.2.3.2.
Alto risco
Nos pacientes de alto risco deve-se associar a pesquisa de corpo inteiro
diagnóstica com baixa atividade de radioiodo (d-PCI) à dosagem da sTg7,11,33,34 9 a
12 meses após a ablação.
1.5.2.2.4. Pacientes com TgAc positivo
Na presença de anticorpos antitireoglobulina (TgAc) a Associação Europeia
de Tireoide e a Sociedade Latino Americana de Tireoide, mas não a Associação
Americana de Tireoide, indicam a realização de d-PCI 9 a 12 meses após a
ablação7,18,24. Nessa situação, também pode ser feita a dosagem de Tg por
radioimunoensaio, que sofre menor interferência de auto-anticorpos35.
10
Uma síntese das recomendações vigentes para a avaliação de controle 6 a
12 meses após a terapia inicial dos pacientes portadores de carcinoma diferenciado
de tireoide está exposta na Figura 1.
Figura 1 – Avaliação de controle 6 a 12 meses após a terapia inicial dos pacientes
com carcinoma diferenciado de tireoide.
Tireoidectomia
Pacientes não
submetidos à
ablação
Pacientes
submetidos à
ablação
Seguimento com
Tg/T4, TgAc e US
T-PCI
T-PCI com
metástases
T-PCI negativa
Nova dose de 131I até
desaparecimento da
captação ectópica
Tg/T4, TgAc e US
após 6 a 12
meses
US com suspeita
de recidiva
locorregional
Tg/T4 > 1 ng/ml
e US negativo
PAAF com
citologia e
dosagem de Tg
TC, RNM, FDGPET e nova t-PCI
Tg/T4 < 1
ng/ml,TgAc + e
US negativo
Tg estimulada e
d-PCI
Tg/T4 <
1ng/ml,TgAc - e
US negativo
Baixo risco
Alto risco
Tg estimulada
Tg estimulada e
d-PCI
11
1.6.
EXAMES UTILIZADOS NO SEGUIMENTO
1.6.1. Pesquisa de corpo inteiro com radioiodo
Os tumores diferenciados da tireoide preservam a capacidade de captarem
iodo e de serem estimulados pelo TSH. Por esse motivo, a pesquisa de corpo inteiro
com radioiodo é uma ferramenta útil no rastreamento de metástases nesses
pacientes. A pesquisa de corpo inteiro (PCI) visa a detecção de tecido iodocaptante
que pode corresponder a restos tireoidianos ou metástases de carcinoma
diferenciado de tireoide36. Para a obtenção das imagens é necessária a suspensão
da levotiroxina com o objetivo de se obter um TSH > 30 mUI/l ou administrar o TSH
recombinante humano (rhTSH), além de limitar a exposição ambiental ao iodo
associado à dieta pobre em iodo por um período de duas semanas7,11,37.
A PCI com radioiodo pode ser feita após a tireoidectomia e antes da primeira
dose ablativa (PCI pré-dose), com o objetivo de quantificar remanescentes
tireoidianos e detectar metástases, poucos dias após terapia com
131
durante o seguimento em longo prazo usando-se baixa atividade de
131
I (t-PCI) ou
I ou
123
I (d-
PCI), com o objetivo de detectar recidivas36.
As vantagens desse método são a capacidade de detectar metástases
radiologicamente inaparentes, de demonstrar a habilidade do tumor de captar e,
portanto, ser tratado com
131
I e sua elevada especificidade. As desvantagens do
método são a necessidade de estímulo do TSH, necessidade de um preparo com
restrição de iodo alimentar e ambiental, sensibilidade limitada para detecção de
metástases linfonodais e risco de stunning no caso da d-PCI ou PCI pré-dose36.
Nos pacientes submetidos à radioablação com
131
I a t-PCI deve ser obtida 2 a
10 dias após a iodoterapia. A PCI diagnóstica (d-PCI) é uma ferramenta considerada
útil naqueles pacientes com pouco ou nenhum tecido tireoidiano remanescente38; no
entanto, ela possui baixa sensibilidade naqueles pacientes em que a t-PCI foi
negativa. O protocolo recomendado para a realização da d-PCI está exposto na
Tabela 6 39.
12
Tabela 6 - Protocolo recomendado para PCI diagnóstica com baixa atividade de
radioiodo.
Recomendações
Suspensão da levotiroxina
TSH recombinante humano
Período sem LT4
3 a 4 semanas antes
Terapia com LT4 mantida
Dieta hipoiódica
7 a 14 dias antes
7 a 14 dias antes
Dosagem de Tg
Imediatamente antes do iodo
72 após a administração da segunda
e TgAc
com TSH > 30 mUI/l
ampola
Atividade
1 a 5 mCi de
131
I ou
123
I
4 mCi de
131
I ou
123
I
24 a 72 h após a administração
Obtenção da imagem
do
131
I
6 a 48 h após a administração
do
48 h após a administração do
131
6 a 48 h após a administração do
I
123
I
123
I
Devido à baixa sensibilidade e limitações técnicas do método em
determinadas situações, a d-PCI está indicada no seguimento de um grupo
selecionado de pacientes portadores de CDT 33,40. Somente em pacientes de risco
alto ou intermediário ou com anticorpos antitireoglobulina e com Tg basal e
ultrassonografia negativas após a terapia inicial, a d-PCI permanece indicada,
combinada à dosagem da Tg estimulada7,24. Mesmo nestes casos, o valor da d-PCI
tem sido questionado41.
Em um estudo realizado por Cailleux e colaboradores, em 2000, foram
seguidos 256 pacientes portadores de CDT sem sinais de doença aparente após a
radioablação, 62% deles com indicadores de mal prognóstico, e a d-PCI foi negativa
em todos42.
Em outro estudo publicado por Pacini e colaboradores, no qual foram
seguidos 340 pacientes portadores de carcinoma diferenciado de tireoide com o
objetivo de se avaliar a acurácia dos exames disponíveis para detecção de recidiva
tumoral, quando foi feita a subdivisão dos pacientes em alto e baixo risco, a acurácia
da d-PCI associada à sTg foi menor que a ultrassonografia associada à sTg no
subgrupo de baixo risco; no entanto, esta foi de 100% no subgrupo de alto risco33,
sendo um dos motivos da manutenção da indicação da PCI nesse subgrupo de
pacientes.
No entanto, em um estudo recente publicado por de Meer e colaboradores, no
qual foram acompanhados 112 pacientes portadores de DCT de alto risco, 8/112
13
pacientes tinham d-PCI positiva, em 6 deles as metástases eram cervicais e, sendo
assim, passíveis de detecção à ultrassonografia, e um caso foi falso positivo. O valor
preditivo negativo da sTg < 0,2 ng/ml foi de 100% 41.
A maior parte dos estudos desenhados para avaliar o valor da d-PCI no
seguimento do carcinoma diferenciado de tireoide foi realizada em pacientes de
baixo risco ou em grupos não selecionados (Tabela 7). Uma síntese dos estudos
que avaliaram o valor da d-PCI no seguimento de pacientes com carcinoma
diferenciado de tireoide está exposta na Tabela 720,33,42-52.
Tabela 7 – Síntese de estudos anteriores sobre o valor da PCI diagnóstica na
detecção de metástases em pacientes com Tg/T4 < 1 ng/ml, sem metástases
conhecidas após a terapia inicial.
Autores/ ano
N
Estratificação de
risco
US na
avaliação
inicial
PCI diagnóstica com
metástases
Castagna e col. / 2008
78
Alto e baixo
Sim
1/78
Pilli e col. / 2007
62
Baixo
Sim
0/62
Pacini e col. / 2006
38
Baixo
Não
0/38
Barbaro e col. / 2006
93
Baixo
Não
0/93
Rosário e col. / 2005
113
Baixo
Sim
1/113
Torlontano e col. / 2004
328
Baixo
Sim
0/328
Torlontano e col. / 2003
87
Alto e baixo
Sim
0/87
Pacini e col. / 2003
294
Alto e baixo
Sim
5/294
Mazzaferri e col. / 2002
102
Alto e baixo
Não
0/102
Giovanni e col. / 2002
45
Baixo
Não
0/45
Haugen e col. / 2002
70
Baixo
Não
0/70
David e col. / 2001
29
Alto e baixo
Não
0/29
Cailleux e col. / 2000
195
Alto e baixo
Não
0/195
1.6.2. Ultrassonografia
A ultrassonografia cervical é um exame com alta sensibilidade na detecção de
metástases cervicais e está indicada 6 a 12 meses após a cirurgia e periodicamente
de acordo com a estratificação de risco do paciente. Linfonodos com as seguintes
características são considerados suspeitos de acometimento metastático: ≥ 5 mm
associado à presença de microcalcificações ou degeneração cística, forma
14
arredondada, ausência de hilo ecogênico e presença de hipervascularização
periférica ou mista12. Na presença dessas características em linfonodos maiores que
5 a 8 mm deve ser realizada a punção aspirativa do linfonodo para análise citológica
e dosagem de Tg no aspirado. Esse procedimento possui uma alta sensibilidade na
detecção de metástases cervicais7,12. Linfonodos menores que 5 mm devem ser
apenas seguidos com ultrassonografia7.
1.6.3. Tireoglobulina
A tireoglobulina é uma glicoproteína produzida exclusivamente no tecido
tireoidiano e usada como marcador tumoral para detecção de recidiva e/ou doença
persistente nos carcinomas diferenciados de tireoide. Habitualmente, a dosagem da
Tg é feita por ensaios imunométricos, que estão sujeitos à interferência de
autoanticorpos. É interessante que se utilize sempre o mesmo ensaio devido a
variações de resultado quando são utilizadas técnicas diferentes. Os ensaios devem
ser calibrados para o padrão internacional CRM-457 7.
Em tumores pouco diferenciados a Tg pode estar negativa mesmo na
presença de recidivas. A presença de níveis séricos de Tg estimulada < 0,5 ng/ml na
ausência de TgAc identifica 98 a 99,5% dos pacientes livres de doença no
seguimento a longo prazo43,54. A Tg deve ser dosada a cada 6 a 12 meses, sempre
acompanhada da avaliação da presença de TgAc. Com o objetivo de aumentar a
sensibilidade do teste, deve ser feita uma estimulação da Tg 9 a 12 meses após a
ablação através da suspensão da levotiroxina com o objetivo de se obter um TSH >
30 mUI/l ou administração de TSH recombinante (rhTSH). Quando são utilizados
ensaios com sensibilidade funcional de 1 ng/ml para a dosagem da tireoglobulina,
20% dos pacientes com Tg/T4 negativa possuem Tg estimulada > 2,0 ng/ml55.
Nos últimos anos ensaios ultrassensíveis com sensibilidade funcional de até
0,1 ou 0,2 ng/ml têm sido desenvolvidos para a dosagem de tireoglobulina com o
objetivo de se dispensar a necessidade de estimulação com TSH. Em um estudo
envolvendo 117 pacientes portadores de CDT de baixo risco, utilizando-se um
ensaio de Tg com sensibilidade funcional de 0,2 ng/ml, foram encontradas uma
sensibilidade de 93%, especificidade de 91% e acurácia de 91% com um valor
preditivo negativo (VPN) de 99% quando se utilizou a dosagem de tireoglobulina em
uso de levotiroxina (Tg/T4) associada à ultrassonografia cervical para a detecção de
15
metástases56. Malandrino e colaboradores encontraram resultados semelhantes na
avaliação de 425 pacientes portadores de carcinoma diferenciado de tireoide
utilizando um ensaio para dosagem de Tg de segunda geração com sensibilidade
funcional de 0,1 ng/ml. O VPN encontrado foi de 98,6%, mesmo em pacientes com
risco de recorrência intermediário ou alto57.
1.6.4. Outros métodos de imagem
Outros exames como a tomografia computadorizada de tórax e mediastino,
ressonância nuclear magnética e o FDG-PET são utilizados principalmente na
detecção de metástases naqueles pacientes com Tg estimulada > 10 ng/ml em
hipotireoidismo ou > 5 ng/ml após a administração de rhTSH com d-PCI e
ultrassonografia cervical negativas11. O FDG-PET também tem se mostrado útil no
estadiamento inicial de carcinomas tireoidianos pouco diferenciados, no carcinoma
de células de Hurtle invasor ou metastático, como ferramenta de estimativa de
prognóstico em pacientes com doença metastática, na seleção de pacientes com
baixo potencial de resposta à radioiodoterapia e na avaliação de tratamento da
doença mais avançada7.
1.7.
SEGUIMENTO EM LONGO PRAZO NOS PACIENTES SEM DOENÇA
APARENTE
1.7.1. Pacientes não submetidos à ablação
Os pacientes não submetidos à ablação devem ser seguidos com exame
clínico anual associado à dosagem de Tg/T4, TgAc e ultrassonografia cervical. O
TSH inicialmente deve ser mantido entre 0,1 e 0,5 mUI/l até a verificação do sucesso
terapêutico e, posteriormente, entre 0,3 e 2,0 mUI/l7.
1.7.2. Pacientes submetidos à ablação
Os pacientes submetidos à ablação deverão ser seguidos com exame clínico
anual e dosagem de Tg/T4 associada à TgAc. A ultrassonografia cervical deve ser
realizada periodicamente no grupo de alto risco7.
16
1.7.2.1.
Pacientes com Tg/T4 positiva
Caso a Tg/T4 se torne > 1ng/ml durante o seguimento, devem ser realizados
métodos de imagem (inicialmente a ultrassonografia cervical, seguida de TC de
tórax e mediastino, RNM, FDG-PET e, caso negativos, alta atividade de
131
I pode ser
administrada seguida da realização de uma t-PCI) com o objetivo de se localizar o
provável foco de recidiva tumoral7,11.
1.7.2.2.
Pacientes com Tg/T4 negativa e sTg positiva
Os pacientes que apresentarem sTg > 1 ng/ml devem ser avaliados com
ultrassonografia cervical e tomografia de tórax e mediastino. Caso a Tg estimulada
se torne detectável, porém < 10 ng/ml após suspensão da levotiroxina ou < 5 ng/ml
após rhTSH, sem doença aparente na avaliação inical, a conduta deve ser
expectante e uma nova estimulação deve ser feita em 1 a 2 anos11. Caso haja uma
elevação nos títulos de Tg ou a sTg apresente valores elevados, > 10 ng/ml após
suspensão da levotiroxina ou > 5 ng/ml após rhTSH, a propedêutica deve ser
ampliada (RNM, FDG-PET e, caso negativos, alta atividade de
131
I pode ser
administrada seguida da realização de uma t-PCI)11. Se os títulos de Tg estiverem
em queda pode ser feito apenas o acompanhamento, e se a Tg se tornar
indetectável os pacientes passam a ser seguidos como baixo risco7,11.
1.7.2.3.
Pacientes de baixo risco com Tg/T4 negativa e sTg negativa
Nos pacientes de baixo risco o TSH deverá ser mantido inicialmente entre 0,1
e 0,5 mUI/l e, posteriormente, dentro dos limites da normalidade (entre 0,3 e 2,0
mUI/l) naqueles aparentemente livres de doença.
Os pacientes que apresentarem Tg estimulada negativa e ultrassonografia
cervical normal podem ser seguidos com exame clínico, dosagem de Tg/T4 e TgAc
anualmente7,11,58-60. Eventualmente, pode ser incluída a ultrassonografia no
seguimento11. O risco de recidiva nesse grupo de pacientes é menor que 1% em 10
anos42,60 (Tabela 8).
17
1.7.2.4.
Pacientes de alto risco com Tg/T4 negativa e sTg negativa
Os pacientes classificados como alto risco deverão ser mantidos com
reposição de levotiroxina com o objetivo de se manter o TSH < 0,1 mUI/l no primeiro
ano e entre 0,1 e 0,5 mUI/l por 5 anos naqueles aparentemente livres de doença 7,11.
Os pacientes aparentemente livres de doença (Tg, US e d-PCI negativos) deverão
ser seguidos anualmente com exame clínico, dosagem de Tg/T4, TgAc nos
primeiros 5 anos, associada à ultrassonografia cervical periodicamente. Após esse
período o seguimento passa a ser igual ao dos pacientes de baixo risco7,11. O risco
de recidiva nesse grupo de pacientes é de cerca de 3% em 10 anos10,34 (Tabela 8).
Tabela 8 - Recidiva em longo prazo em pacientes sem doença aparente na primeira
avaliação.
Autor/ ano
Rosário e col. / 2006
Kim e col. / 2005
Torlontano e col. / 2004
N
77
268
456
Estratificação
de risco
Alto
Baixo
Baixo
Pacini e col. / 2003
294
Alto e baixo
Mazzaferri e col. / 2002
102
Alto e baixo
Cailleux e col. / 2000
256
Alto e baixo
Tempo de
Recidiva de acordo o valor
seguimento
da Tg estimulada na
(meses)
avaliação de controle
Média: 60
meses
Média: 40
meses
72 a 108
meses
sTg < 1 ng/ml 1/77 (1,2%)
sTg < 2 ng/ml 2/125 (1,6%)
sTg 2-10 ng/ml 6/79 (7,5%)
sTg > 10 ng/ml 27/64 (42%)
sTg < 1 ng/ml 7/335 (2%)
sTg 1-10 ng/ml 18/96 (18%)
sTg > 10 ng/ml 13/25 (52%)
Média: 21,5
sTg < 1 ng/ml 4/250 (1,6%)
meses
sTg > 1 ng/ml 23/44 (52%)
Média: 50
sTg < 2 ng/ml 0/87 (0%)
meses
sTg > 2 ng/ml 11/20 (55%)
Média: 60
meses
sTg < 1 ng/ml 2/210 (0,9%)
sTg 1-10 ng/ml 1/31(3%)
sTg > 10 ng/ml 5/15 (33%)
18
1.7.2.5.
Pacientes com TgAc positivo
Na presença de TgAc o seguimento anual deve ser feito com exame clínico,
Tg/T4, TgAc e ultrassonografia cervical. Na presença de aumento dos títulos de
TgAc ou conversão da Tg para níveis detectáveis deve-se pensar em recidiva e
complementar a investigação com outros métodos de imagem (inicialmente a
ultrassonografia cervical, seguida de TC de tórax e mediastino, RNM, FDG-PET e,
caso negativos, alta atividade de 131I pode ser administrada seguida da realização de
uma t-PCI)11,24.
Os
pacientes
com
carcinoma
diferenciado
de
tireoide
devem
ser
acompanhados por toda a vida devido ao risco de recidiva tumoral, mesmo após
longos períodos.
Uma síntese das recomendações vigentes para o seguimento de longo prazo
de pacientes portadores de carcinoma diferenciado de tireoide sem doença aparente
na avaliação de controle após o tratamento inicial está exposta na Figura 2.
19
Figura 2 – Seguimento de longo prazo de pacientes portadores de carcinoma
diferenciado de tireoide sem doença aparente na avaliação de controle (ou inicial).
Pacientes
aparentemente livres
de doença
Pacientes
submetidos à
ablação
Tg/T4 positiva
Pacientes não
submetidos à
ablação
sTg > 10 ng/ml em
hipotireoidismo ou > 5
ng/ml após rhTSH
Tg estimulada < 1
ng/ml
sTg positiva < 10
ng/ml em
hipotireoidismo ou <
5 ng/ml após rhTSH
Tc de tórax e
mediastino
US/TC/ RNM/ FDGPET
Negativa
Positiva
Acompanhamento
com sTg a cada 1 a 2
anos
Tratar
Se negativo, dose
terapêutica de 131I
(100 a 200 mCi) e
t-PCI
Elevação dos títulos
da sTg
Tg/T4 , TgAc, US
anualmente
Tg/T4 negativa e
Tg estimulada > 1
ng/ml
sTg em queda
Acompanhar
TSH entre 0,3 e 2,0
mUI/l
Baixo risco
Alto risco
Tg/T4 e TgAc
anualmente
US, Tg/T4 e TgAc
anual
TSH entre 0,3 e 2,0
mUI/l
TSH entre 0,1 e 0,5
mUI/l por 5 anos
20
2. OBJETIVOS DO ESTUDO
O objetivo deste estudo foi determinar o valor da PCI diagnóstica na avaliação
de controle após a terapia inicial em pacientes com carcinoma diferenciado de
tireoide, de risco intermediário ou alto de recorrência, e a taxa de recidiva em longo
prazo naqueles sem doença aparente inicialmente.
3. PACIENTES E MÉTODOS
Foi realizado um estudo retrospectivo dos pacientes portadores de carcinoma
de tireoide atendidos na Santa Casa de Belo Horizonte e cadastrados em um banco
de dados no período entre os anos 2000 e 2008. O trabalho foi aprovado pelo
Comitê de Ética e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte.
3.1.
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Foram selecionados 318 pacientes com carcinoma bem-diferenciado de
tireoide (papilífero ou folicular); submetidos à tireoidectomia total, com dissecção de
linfonodos cervicais em casos suspeitos de acometimento metastático (na
ultrassonografia pré-operatória ou avaliação per-operatória); com ressecção tumoral
aparentemente completa; seguida da ablação de remanescentes com 131I (3,7 ou 5,5
GBq, 100 ou 150 mCi), com pesquisa de corpo inteiro pós-ablação sem
metástases e captação em leito tireoidiano ≤ 2%
38
. Foram incluídos pacientes
considerados de alto risco pela Sociedade Latino Americana de Tireoide24 e
Associação Europeia de Tireoide18 e de risco intermediário pela Associação
Americana de Tireoide7, que na avaliação de controle (8-12 meses após a ablação)
apresentavam tireoglobulina durante a terapia com levotiroxina < 1 ng/ml, anticorpos
antitireoglobulina negativos e ultrassonografia cervical sem anormalidades.
3.2.
AVALIAÇÃO INICIAL
Todos os pacientes foram submetidos à estimulação da Tg associada à d-PCI e
ultrassonografia cervical 8 a 12 meses após a ablação. Nos pacientes com Tg
estimulada < 1 ng/ml e d-PCI negativa, nenhum método de imagem adicional foi
21
realizado; naqueles com Tg entre 1 e 10 ng/ml após suspensão da levotiroxina ou
entre 1 e 5 ng/ml após rhTSH, a tomografia computadorizada de tórax e mediastino
foi realizada; e quando a Tg foi > 10 ng/ml em hipotireoidismo ou > 5 ng/ml após
rhTSH, também a tomografia com emissão de pósitrons com fluorodeoxiglicose
(FDG-PET) foi obtida.
3.3.
SEGUIMENTO TARDIO
Pacientes sem doença aparente na avaliação de controle foram seguidos com
dosagem da Tg/T4,
TgAc e ultrassonografia cervical anualmente. Métodos de
imagens adicionais à ultrassonografia [inicialmente tomografia computadorizada
(TC) de tórax e mediastino; se negativo, FDG-PET; e quando esses não revelaram
metástases, uma dose empírica de 100 mCi de
131
I seguida da realização da t-PCI]
foram realizados quando a Tg/T4 passou de indetectável para detectável ou quando
os anticorpos antitireoglobulina tornaram-se positivos. Pacientes sem doença
aparente que inicialmente apresentavam Tg estimulada > 1 ng/ml foram submetidos
a nova estimulação da Tg a cada 2 anos26 quando persistiram com Tg/T4 < 1 ng/ml
e ultrassonografia negativa até a Tg estimulada tornar-se < 1 ng/ml. Métodos de
imagem adicionais foram realizados quando houve aumento nos títulos da Tg
estimulada26.
Pacientes sem doença aparente e que apresentaram Tg estimulada < 1 ng/ml
foram mantidos com TSH entre 0,1 e 0,5 mUI/l e aqueles, com Tg elevada, mantidos
com TSH < 0,1 mUI/l enquanto persistiram com este marcador alterado.
Nos pacientes perdidos (n = 4) ou que morreram de causa não relacionada ao
câncer de tireoide (n = 10), foi considerada a última avaliação disponível.
Doença aparente foi definida baseada nos resultados dos métodos de
imagem, cito- ou histologia e/ou captação ectópica inequívoca (excluído falso
positivo) na PCI ou FDG-PET.
3.4.
MÉTODOS DE IMAGEM
A ultrassonografia foi realizada com um transdutor linear multifrequência de
10-MHz. Todas as lesões suspeitas foram avaliadas por biópsia por agulha fina
22
guiada por ultrassonografia12. Tomografia de tórax e mediastino foi realizada com
secções sequenciais de 5-10 mm.
A pesquisa de corpo inteiro foi realizada com dose traçadora de
131
I (185
MBq, 5 mCi - d-PCI) ou terapêutica (3,7 ou 5,5 GBq, 100 ou 150 mCi - t-PCI) após a
suspensão da levotiroxina por 4 semanas ou estimulação com TSH recombinante
humano. Os pacientes receberam instruções a respeito da necessidade de restringir
a exposição ambiental ao iodo e a seguirem uma dieta pobre em iodo por 10 dias
antes da administração da dose de
131
I. Foram obtidas imagens anterior e posterior
de corpo inteiro 3 (d-PCI) ou 7 (t-PCI) dias após a administração do radioiodo, e os
resultados foram analisados por três profissionais experientes da medicina nuclear.
FDG-PET foi realizada após a suspensão da levotiroxina por 4 semanas ou
estimulação com rhTSH.
Os exames de imagem foram realizados nos serviços de Radiologia e
Medicina Nuclear da Santa Casa de Belo Horizonte.
3.5.
ENSAIOS
A tireoglobulina foi dosada por ensaio imunoradiométrico (ELSA-hTG; CIS Bio
International, França), com uma sensibilidade funcional de 1 ng/ml. No caso de
suspensão da levotiroxina, a Tg foi dosada imediatamente antes da administração
do
131
I, e nos pacientes preparados com rhTSH esta foi dosada 72 horas após
administração da segunda ampola. A presença de anticorpos antitireoglobulina
(TgAc) foi determinada por ensaio quimioluminescente [Nichols Institute Diagnostics
(limite de detecção de 1 UI/ml e valor de referência de até 2 UI/ml) ou Immulite 2000
(limite de detecção de 20 UI/ml e valor de referência de 40 UI/ml)].
3.6.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
As médias entre os grupos foram comparadas pelo teste t de Student ou pelo
teste não-paramétrico Mann-Whitney U. Os testes de Fisher ou χ2 foram utilizados
para a detecção de diferenças na proporção de casos. Um valor de p < 0,05 ou
menos foi considerado estatisticamente significativo.
23
4. RESULTADOS
As características dos pacientes estudados estão apresentadas na Tabela
9. Para a realização da d-PCI e obtenção da Tg estimulada na avaliação de controle,
duzentos e dezoito pacientes foram preparados com suspensão da levotiroxina e
cem com administração do TSH recombinante humano; semelhantes em relação a
sexo, idade, histologia e estadiamento tumoral.
Tabela 9 – Características dos pacientes estudados com relação ao sexo, idade,
subtipo histológico, invasão vascular, tamanho do tumor, invasão extratireoidiana,
metástases linfonodais, multicentricidade e classificação TNM.
Sexo
Idade
Tipo histológico
212 mulheres e 106 homens
9 a 80 anos
(média: 49,6 anos)
Papilífero (n = 280 (88%)]
Folicular [n = 38 (12%)]
Subtipo histológico agressivo (células altas,
células colunares, papilar esclerosante difuso,
28 (8,8%)
células de Hürthle, folicular invasivo)
Invasão vascular
Tamanho do tumor
12 (3,7%)
0,5 a 7 cm (média: 2,9 cm)
> 4 cm: 67 (21%)
Invasão extratireoidiana
168 (52,8%)
Metástases linfonodais
220 (69,1%)
Multicentricidade
102 (32%)
T1N1M0: 32
T2N1M0: 88
T3N0M0: 90
TNM
T3N1M0: 96
T4N0M0: 8
T4N1M0: 4
24
4.1.
AVALIAÇÃO DE CONTROLE
4.1.1. Tg estimulada e d-PCI
A Tg estimulada permaneceu < 1 ng/ml em 253 pacientes (79,5%) e
converteu a valores > 1 ng/ml em 65 (20,4%). Nenhum paciente apresentou
captação ectópica (metástases) na d-PCI. A frequência de captação discreta (<
0,5%) em leito tireoidiano, de acordo com os valores de Tg estimulada, é
apresentada na Tabela 10.
Tabela 10 - Resultados da Tg estimulada e d-PCI em pacientes com Tg/T4 < 1
ng/ml, TgAc negativos e ultrassonografia cervical sem anormalidades 8-12 meses
após a terapia inicial.
Tg obtida após suspensão da LT4
d-PCI
< 1 ng/ml
entre 1 e 10 ng/ml
> 10 ng/ml
Todos
Negativa
146
31
6
183
Captação em leito tireoidiano *
25
8
2
35
Captação ectópica
0
0
0
0
171
39
8
218
Tg obtida após rhTSH
d-PCI
< 1 ng/ml
entre 1 e 5 ng/ml
> 5 ng/ml
Todos
Negativa
74
13
2
89
Captação em leito tireoidiano *
8
3
0
11
Captação ectópica
0
0
0
0
82
16
2
100
* Captação < 0,5% em todos os pacientes.
4.1.2. Outros métodos de imagem
Tomografia computadorizada de tórax e mediastino, realizada em 39
pacientes com Tg entre 1 e 10 ng/ml após suspensão da levotiroxina e em 16 com
Tg entre 1 e 5 ng/ml após rhTSH, não revelou metástases. FDG-PET e TC
mostraram metástases linfonodais (cervicais posteriores em 1 e mediastinais em
outro) em 2/8 pacientes com Tg após suspensão da levotiroxina > 10 ng/ml e
25
micrometástases pulmonares em um dos dois pacientes com Tg pós rhTSH > 5
ng/ml.
4.2.
SEGUIMENTO EM LONGO PRAZO DOS PACIENTES SEM DOENÇA
APARENTE NA AVALIAÇÃO INICIAL
4.2.1. Taxa de recidiva e mortalidade
Após seguimento de 24 a 96 meses (média de 60 meses), as taxas de
recidiva de acordo com o valor da Tg estimulada inicial são apresentadas na Tabela
11. Nenhum caso de morte relacionada à doença foi registrado.
Tabela 11 - Taxa de recidiva em longo prazo em pacientes sem doença aparente na
avaliação de controle, de acordo os valores da Tg estimulada.
Tg entre 1 e 5 ng/ml após
Tg > 5 ng/ml após rhTSH
rhTSH ou entre 1 e 10
ou > 10 ng/ml após
ng/ml após suspensão da
suspensão da
levotiroxina
levotiroxina
3/171 (1,75%)
4/39 (10,2%)
2/6
rhTSH (n = 99)
2/82 (2,4%)
2/16 (12,5%)
1/1
Todos (n = 315)
5/253 (2%)
6/55 (10,9%)
3/7 (42,8%)
Preparo
Tg < 1 ng/ml
Suspensão da
levotiroxina
(n = 216)
4.2.2. Valor prognóstico da d-PCI
Nos pacientes com Tg estimulada < 1 ng/ml, recidivas foram detectadas em
4/220 com d-PCI negativa (1,8%) versus 1/33 com captação em leito tireoidiano
(3%). Já nos 55 pacientes com Tg > 1 ng/mL, mas < 10 ng/ml após suspensão da
levotiroxina ou < 5 ng/ml após rhTSH, recidivas foram detectadas em 5/44 com dPCI
negativa
(11,3%)
versus
1/11
(9%)
com
captação
em
leito
tireoidiano. Finalmente, nos 7 pacientes com sTg elevada, recidivas foram
detectadas em 2/5 com d-PCI negativa (40%) e 1/2 com captação em leito
26
tireoidiano (50%). As características dos pacientes que apresentaram recidiva estão
expostas na Tabela 12.
Tabela 12 – Características dos pacientes que apresentaram recidiva com relação
ao sexo; idade; tipo histológico; classificação TNM; resultado e modo de preparo da
sTg; resultado da d-PCI; intervalo, local e método de detecção da recidiva.
Paciente
Sexo
Idade
Tipo
histológico
TNM
sTg
(preparo)
< 1 ng/ml
(rhTSH)
< 1 ng/ml
2
Feminino
61
Papilífero
T3N1
(rhTSH)
< 1 ng/ml
3
Feminino
34
Papilífero
T3N1
(sem
LT4)
< 1 ng/ml
4
Masculino
52
Papilífero
T3N1
(sem
LT4)
< 1 ng/ml
5
Feminino
74
Papilífero
T2N1
(sem
LT4)
2,4 ng/ml
6
Masculino
75
Papilífero
T3N0
(rhTSH)
3,2 ng/ml
7
Feminino
63
Papilífero
T4N1
(sem
LT4)
4,1 ng/ml
8
Feminino
49
Papilífero
T3N1
(rhTSH)
7,6 ng/ml
9
Feminino
18
Papilífero
T3N1
(sem
LT4)
8,2 ng/ml
10
Feminino
19
Papilífero
T2N1
(sem
LT4)
9,1 ng/ml
11
Masculino
60
Papilífero
T3N1
(sem
LT4)
8,5 ng/ml
12*
Masculino
71
Folicular
T4N0
(rhTSH)
11 ng/ml
13
Feminino
51
Folicular
T3N0
(rhTSH)
12 ng/ml
14
Masculino
66
Papilífero
T3N1
(sem
LT4)
18 ng/ml
15*
Feminino
46
Papilífero
T3N1
(sem
LT4)
20 ng/ml
16*
Feminino
56
Papilífero
T2N1
(sem
LT4)
31 ng/ml
17
Feminino
48
Papilífero
T2N1
(sem
LT4)
*Recidiva detectada na avaliação de controle em 8 a 12 meses
1
Feminino
38
Papilífero
T2N1
d-PCI
Tempo
até a
recidiva
(meses)
Local de
recidiva
tumoral
Método
de
detecção
da
recidiva
Negativa
48
Cervical
US
Negativa
42
Cervical
US
Negativa
62
Cervical
US
Negativa
58
Cervical
US
Leito
tireoidiano
70
Cervical
US
Negativa
20
Cervical
US
Leito
tireoidiano
28
Cervical
US
Negativa
30
Pulmão
t-PCI
Negativa
22
Cervical
US
Negativa
32
Cervical
US
Negativa
22
Mediastino
TC
Negativa
10
Pulmão
TC
Negativa
20
Pulmão
TC
Leito
tireoidiano
22
Cervical
US
Negativa
9
Mediastino
FDGPET
Negativa
12
Cervical
posterior
FDGPET
Negativa
36
Óssea
FDGPET
27
5. DISCUSSÃO
No presente estudo foram avaliados pacientes considerados de alto risco pela
Sociedade Latino Americana de Tireoide24 e Associação Europeia de Tireoide18 e de
risco intermediário pela Associação Americana de Tireoide7. Esta última considera
como “alto risco” pacientes com doença persistente ou aparente após a
tireoidectomia [i.e. ressecção tumoral incompleta e/ou metástases distantes7]. Nosso
alvo foi a avaliação de pacientes sem metástases conhecidas (na t-PCI) ou
aparentes na ultrassonografia cervical, método de imagem que atualmente é
recomendado de rotina na avaliação de controle7,24,18, mas com maior risco de
recidiva. É possível que a inclusão de pacientes com doença conhecida na t-PCI e
previamente tratados para metástases com 131I possa ter contribuído para o maior
valor da d-PCI demonstrado em estudos prévios33,40. Além disso, muitas das
metástases detectadas na d-PCI seriam vistas na ultrassonografia, cuja realização
não era rotineira há alguns anos atrás.
Outro fato relevante é que grandes remanescentes tireoidianos, com intensa
captação cervical, podem obscurecer a visualização de metástases linfonodais na tPCI planar e, posteriormente, estas serem vistas na d-PCI38. Com uma discreta
captação em leito tireoidiano, que pode ser obtida em todos os pacientes
submetidos à tireoidectomia total por um cirurgião experiente42, isso não ocorreria38.
A inclusão desses casos inadequadamente operados também pode contribuir para
superestimar o valor da d-PCI em pacientes em que a t-PCI inicial não revelou
metástases38. Como rápida (< 1 ano) progressão, especialmente não acompanhada
de aumento da Tg basal, é excepcional no carcinoma bem-diferenciado de tireoide,
o mais provável é que as eventuais metástases detectadas na d-PCI na avaliação de
controle já existissem no momento da ablação. Assim, é difícil explicar que uma
atividade de 5 mCi revele doença que 100 mCi não mostrou, sob as mesmas
condições (em relação à dieta hipoiódica e estímulo do TSH).
A discussão do eventual papel da d-PCI é restrita aos pacientes com Tg basal
(sem estímulo do TSH) negativa. A estimulação da Tg não é necessária em
pacientes com valores basais elevados, então o preparo (suspensão da levotiroxina
ou administração do rhTSH) seria realizado apenas para obtenção da d-PCI nesses
casos. Além disso, metástases vistas na d-PCI também são na t-PCI, mas quando a
primeira é negativa, a doença pode ser detectada nesta última61. Assim, o mais
28
apropriado é que pacientes com Tg basal elevada sejam investigados com outros
métodos de imagem (ultrassonografia, TC, RM, FDG-PET) e eventualmente
recebam diretamente uma alta atividade de
131
I seguida da t-PCI (ao invés de d-
PCI). Um recente estudo mostrou que quando a Tg estimulada é negativa, a d-PCI
não acrescenta informações em pacientes de maior risco, propondo que ela fosse
dispensada nesses casos41. Esta informação não nos parece apropriada, pois na
prática clínica a d-PCI é obtida concomitante à Tg estimulada, e não
sequencialmente. Por isso selecionamos pacientes com Tg basal negativa e
mostrando que, mesmo nos pacientes em que a Tg converteu a valores > 1 ng/ml, a
d-PCI não agregou informação, podemos agora propor Tg estimulada sem a d-PCI
na avaliação de controle de pacientes de maior risco de recidiva.
Este conjunto de fatores parece ser a melhor explicação para o resultado
encontrado por nós (PCI sem captação ectópica em todos os 318 pacientes) e pode
ser usado como critério para dispensar este método de imagem na avaliação de
controle após a ablação mesmo em paciente de maior risco de recidiva (Tabela 13).
Tabela 13 - Critérios propostos para dispensar a d-PCI na avaliação de controle
após a ablação.
t-PCI sem captação ectópica e discreta captação em leito tireoidiano (≤ 2%)
Tireoglobulina durante a terapia com levotiroxina (Tg/T4) < 1 ng/ml
e anticorpos anti-Tg (TgAc) negativos
Exame clínico e ultrassonografia cervical sem anormalidades
Neste estudo vimos que, mesmo em pacientes de maior risco para recidiva, o
encontro de discreta captação em leito tireoidiano não teve significado prognóstico, e
não justifica tratamento adicional com
131
I, concordante com o que foi mostrado
previamente em estudos com pacientes não selecionados com Tg estimulada < 1
ng/ml na avaliação de controle33,42. Também nos pacientes com Tg estimulada > 1
ng/ml, a captação isolada em leito tireoidiano não teve qualquer valor prognóstico de
recidiva nesta série.
Após a avaliação de controle, pacientes sem doença aparente foram
acompanhados em média por 5 anos. Embora recidivas tardias possam ocorrer, é
29
sabido que 2/3 delas ocorrem nestes primeiros anos após a terapia inicial17,62,63. O
subgrupo com Tg estimulada < 1 ng/ml, TgAc negativos e ultrassonografia sem
anormalidades apresentou uma taxa de recidiva de apenas 2%. Esta foi semelhante
à reportada em estudos anteriores com pacientes não selecionados ou de baixo
risco33,34,42,47,50,53, conforme demonstrado na Tabela 8, confirmando que após a
avaliação inicial mostrar remissão completa (incluindo Tg estimulada e métodos de
imagem negativos), os dados histológicos têm menor impacto na evolução27,64.
Baseado nisso, é razoável que mesmo pacientes inicialmente classificados como de
maior risco de recidiva sejam acompanhados com uma propedêutica menos
extensa, embora regular.
A despeito das características histológicas de maior risco de recidiva,
somente a minoria dos nossos pacientes com Tg estimulada > 1 ng/ml e
ultrassonografia negativa após a terapia inicial apresentaram ou evoluíram com
metástases, concordante com estudos anteriores26,27,42,47. Entre estes, pacientes
com Tg estimulada > 10 ng/ml após suspensão da levotiroxina ou > 5 ng/ml após
rhTSH tiveram maior risco de apresentarem ou evoluírem com metástases quando
comparados àqueles com valores inferiores de Tg (60% versus 10%), confirmando
os resultados de outras séries26,27,42,47. Por esta razão, estes pacientes devem ter a
propedêutica ampliada com outros métodos de imagem (TC, FDG-PET e t-PCI),
mantidos sob supressão do TSH e merecem um acompanhamento mais próximo.
30
6. CONCLUSÕES
Concluímos que, em pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide e
dados histológicos de maior risco para recorrência, sem doença aparente na t-PCI
inicial e que apresentam Tg basal < 1 ng/ml, TgAc negativos e ultrassonografia
cervical sem anormalidades após a ablação, a d-PCI pode ser dispensada. Mesmo
nesses pacientes, quando a Tg estimulada permanece < 1 ng/ml, o risco de recidiva
é baixo. Em oposição, quando a Tg eleva-se significativamente, > 10 ng/ml após a
suspensão da LT4 ou > 5 ng/ml após rhTSH, métodos de imagem adicionais são
recomendados e a taxa de recorrência em longo prazo é alta. No futuro, é possível
que o uso de ensaios ultrassensíveis possa dispensar a estimulação da Tg65,66,
porém estudos direcionados a este grupo (risco intermediário ou alto) ainda são
necessários.
31
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