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ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1.
DENOMINAÇÃO COMERCIAL DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA
FARESTON® (Toremifeno)
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ingrediente activo: Toremifeno 60 mg (como citrato de toremifeno)
Ingredientes não activos: amido de milho, lactose, povidona, glicolato de fécula sódica,
celulose microcristalina, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos para administração oral
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento hormonal de primeira linha do cancro da mama metastático, hormonodependente, nas doentes pós-menopáusicas. FARESTON® não está recomendado em
doentes com tumores cujos receptores do estrogénio sejam negativos.
4.2
Posologia e modo de administração
A dose recomendada é de 60mg, 1 comprimido diário.
Não é necessário ajustar a dose em caso de insuficiência renal. Toremifeno deverá ser
usado com precaução em doentes com insuficiência hepática (ver também secção 5.2.
Propriedades farmacocinéticas, b) características dos doentes).
4.3
Contra-indicações
Hiperplasia do endométrio pré-existente e insuficiência hepática grave são contraindicações para o uso do toremifeno a longo prazo.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
É limitada a experiência de utilização a longo prazo (mais de um ano) de toremifeno.
Os doentes com insuficiência cardíaca descompensada ou angina pectoris grave deverão
ser cuidadosamente vigiados.
Dada a possibilidade de ocorrência de hipercalcemia no início do tratamento os doentes
com metástases ósseas deverão ser cuidadosamente vigiados. Não existem dados
disponíveis sobre os efeitos ósseos do toremifeno.
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Doentes com história de doença tromboembólica grave não deverão, geralmente, receber
toremifeno, dado que a experiência de utilização do medicamento a longo prazo é
limitada.
Não estão disponíveis dados clínicos em doentes com diabetes lábil ou pouco
controlada, em doentes com o estado geral gravemente alterado ou em doentes com
insuficiência cardíaca não compensada ou angina pectoris grave.
4.5
Interacção medicamentosa e outras formas de interacção
Não foram efectuados estudos específicos de interacção.
Os fármacos que diminuem a excreção renal de cálcio, isto é, os diuréticos tiazídicos,
podem aumentar o risco de hipercalcemia. Os indutores enzimáticos, como o
fenobarbital, fenitoína e carbamazepina, podem aumentar a taxa de metabolismo do
toremifeno, reduzindo assim a concentração no soro em "steady-state". Nesses casos
pode ser necessária uma duplicação da dose diária.
Existe uma interacção reconhecida entre os antiestrogénicos e os anticoagulantes de tipo
varfarina, conducente a um grave aumento do tempo de hemorragia. Por isso, deve ser
evitada a utilização concomitante de toremifeno com esses fármacos.
Teoricamente, o metabolismo do toremifeno é inibido por fármacos que inibem o
sistema enzimático CYP 3A4-6, reconhecidamente responsável pelas suas principais
vias metabólicas. São exemplos deste tipo de fármacos o cetoconazol e outros
antimicóticos semelhantes, a eritromicina e a troleandomicina. O uso concomitante
destes fármacos com toremifeno deve ser ponderado cuidadosamente.
4.6
Utilização na gravidez e na lactação
O toremifeno está recomendado para doentes pós-menopausa. Devido à ausência de
dados específicos em humanos, o toremifeno não deverá ser utilizado durante a gravidez
e a amamentação.
Nos estudos de reprodução o toremifeno impediu a implantação, induziu dificuldades
durante o parto e diminuiu a sobrevivência perinatal. Adicionalmente, o tratamento
durante a organogénese induziu alterações na ossificação, anomalias das costelas e fetos
edematosos.
Em ratos observou-se a diminuição do aumento do peso corporal dos elementos da
ninhada durante a amamentação.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de condução de veículos e uso de máquinas
Não se registaram.
4.8
Efeitos indesejáveis
As reacções adversas ao fármaco são, normalmente, ligeiras. Estas são essencialmente
devidas à acção hormonal do toremifeno.
Nos estudos clínicos, a reacção adversa mais frequente foi o rubor (até 20%). Outras
reacções adversas comuns incluíram suores (14%), náuseas (8%), leucorreia (8%),
tonturas (4%), edema (3%), dor (2%) e vómitos (2%).
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As reacções adversas menos frequentes (frequência < 1%) incluíram hemorragia vaginal,
dor torácica, fadiga, dor lombar, cefaleias, despigmentação cutânea, aumento de peso,
insónia, obstipação, dispneia, paresis, tremores, vertigens, prurido, anorexia, córnea
verticillata (opacidade da córnea reversível) e astenia. Foram reportados episódios
tromboembólicos, embora a relação causal com o tratamento com toremifeno esteja
ainda por confirmar.
Reacções adversas raras de relação causal não confirmada com o toremifeno incluíram
dermatite, alopecia, labilidade emocional, depressão, icterícia e rigidez.
Verificou-se interrupção do tratamento devido a reacções adversas em 3% dos doentes.
A maior parte dos casos foram devidos a náuseas, vómitos, vertigens, hipercalcemia e
hemorragia vaginal. É possível o desenvolvimento de hipercalcemia no início do
tratamento, especialmente em doentes com metástases ósseas.
Pode-se verificar hipertrofia do endométrio durante o tratamento, devido ao efeito
hormonal (parcialmente estrogénico) do toremifeno.
Existe risco de aumento de alterações do endométrio incluíndo hiperplasia, polipos e
cancro. Este facto pode ser devido ao mecanismo subjacente de estimulação
estrogénica.
4.9
Sobredosagem
Não são conhecidos casos de sobredosagem.
Em estudos efectuados com voluntários saudáveis, com a dose diária de 680 mg, foram
observadas vertigens, cefaleias e tonturas. Não existe qualquer antídoto específico e o
tratamento é sintomático.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1.
Propriedades farmacodinâmicas
O toremifeno é um derivado não-esteróide do trifeniletileno. Tal como os outros
membros deste classe - tamoxifeno e clomifeno - o toremifeno liga-se aos receptores de
estrogénio, podendo exercer actividade estrogénica, antiestrogénica ou ambas, consoante
a duração do tratamento, a espécie animal, o género, o orgão a atingir e a variável
seleccionada. Contudo, de uma maneira geral, os derivados não-esteróides do
trifeniletileno são predominantemente antiestrogénicos, no rato e no homem e
estrogénicos no ratinho.
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Em ratos fêmeas a dose mais baixa de toremifeno que exerce um efeito estrogénico
intrínseco no utero é cerca de 40 vezes mais elevada do que a do tamoxifeno. No mesmo
modelo, a dose mais baixa de efeito antiestrogénico é 10 vezes mais elevada do que a do
tamoxifeno, sugerindo uma relação estrogénico/ antiestrogénico para o toremifeno
inferior à do tamoxifeno. Não existem dados disponíveis sobre esta relação em humanos.
Em voluntárias pós menopáusicas que receberam estrogénio por via oral ou
transdérmica, o toremifeno demonstrou um efeito antiestrogénico sobre a mucosa
vaginal, reduzindo o índice de cornificação.
Este efeito foi verificado,
reprodutivelmente, com doses de toremifeno entre os 20 e os 200 mg diários e não se
distinguiram dos efeitos verificados com 20 ou 200 mg. Doses mais baixas de
toremifeno não impediram a estimulação estrogénica do epitélio vaginal.
O toremifeno tem ligação específica aos receptores de estrogénio, competitivamente
com o estradiol, e inibe a estimulação da síntese de ADN e da replicação celular
induzida por estrogénio. Em alguns cancros experimentais e/ou, doses elevadas de
toremifeno possuem efeitos antitumorais que não são dependentes do efeito estrogénico.
O efeito antitumoral do toremifeno no cancro da mama deve-se, essencialmente, ao
efeito antiestrogénico, embora haja outros factores igualmente ligados ao efeito
antitumoral (alteração da expressão oncogénica, secreção do factor de crescimento,
indução de apoptose e influência na cinética do ciclo celular).
5.2.
Propriedades farmacocinéticas
a)
Características Gerais
O toremifeno é rapidamente absorvido após administração oral. As concentrações
máximas no soro obtêm-se no prazo de 3 horas (entre as 2 e as 5 horas). A extensão da
absorção não é influenciada pela ingestão de alimentos, que poderão atrasar o tempo
necessário para atingir um pico em 1,5 a 2 horas. As alterações devidas à ingestão de
alimentos não são clinicamente significativas.
A curva de concentrações no soro pode ser descrita por uma equação bi-exponencial. A
semi-vida da primeira fase (distribuição) é de 4 horas (entre 2 a 12 horas), e da segunda
(eliminação) fase é de 5 dias (entre 2 a 10 dias).Os parâmetros de
distribuiçao/eliminaçao basal (CL e V) não puderam ser calculados devido à inexistência
de um estudo intravenoso.
O toremifeno liga-se extensamente (> 99,5%) a proteínas do soro, essencialmente
albumina. O toremifeno segue a cinética linear no soro em doses orais diárias entre 11 e
680 mg. A concentração média de toremifeno na fase de equilíbrio é de 0,9 (entre 0,6 e
1,3) µg/ml para a dose recomendada de 60 mg diários.
O toremifeno é extensamente metabolizado. No soro humano, o principal metabolito é o
N-desmetil-toremifeno, com uma semi-vida média de 11 (entre 4 e 20) dias. As suas
concentrações no equilibrio são cerca de duas vezes as do composto precursor.
Apresenta uma actividade antiestrogénica semelhante à do composto precursor, embora
a actividade antitumoral seja mais fraca. Liga-se a proteínas do plasma, ainda mais
extensamente do que o toremifeno, sendo a fracção de ligação a proteínas > 99,9%.
Foram ainda detectados três metabolitos de menor importância no soro humano:
(deaminohidroxi) toremifeno, 4-hidroxitoremifeno e N,N-didesmetiltoremifeno. Embora
tenham efeitos hormonais teóricamente interessantes, a suas concentrações durante o
tratamento con o toremifeno são demasiado baixas para poderem ter importancia
fundamental.
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O toremifeno é essencialmente eliminado sob a forma de metabolitos nas fezes. É de
esperar circulação entero-hepática. Cerca de 10% da dose administrada é eliminada pela
urina sob a forma de metabolitos. Devido à sua eliminação prolongada, as concentrações
no soro em fase de equilibrio são atingidas em 4 a 6 semanas.
b)
Características nos doentes
Com a dose recomendada de 60 mg diários, a eficácia clínica antitumoral e as
concentrações séricas não têm qualquer correlação positiva.
Não há informações disponíveis sobre o metabolismo polimórfico. O complexo
enzimático, reconhecidamente responsável pelo metabolismo do toremifeno no ser
humano, é a oxidase de função mista hepática dependente do citocromo P450. A via
metabólica principal, N-desmetilação, é essencialmente mediada por CYP3A4/3A5.
A farmacocinética do toremifeno foi investigada em estudo aberto com quatro grupos
paralelos de dez indivíduos: indivíduos normais, doentes com função hepática
insuficiente (AST média de 57 U/L- ALT média de 76 U/L - GT de 329 U/L) ou
activada (AST média -25 U/L - ALT média 30 U/L - GT média 91 U/L), doentes
tratados com anti-epilépticos e doentes com insuficiencia renal (creatinina: 176 umol/L).
Neste estudo a cinética do toremifeno em doentes com insuficiência renal não foi
significativamente alterada quando comparada com indivíduos normais. A eliminação
do toremifeno e dos seus metabolitos foi significativamente aumentada em doentes com
função hepática activada e diminuída em doentes com insuficiência hepática.
5.3.
Dados de Segurança Pré-clínica
A toxicidade aguda do toremifeno é reduzida, sendo o índice DL-50, nos ratos e
ratinhos, superior a 2000 mg/kg. Em estudos de toxicidade por administração reiterada,
a causa de morte em ratos foi dilatação gástrica. Nos estudos sobre toxicidade aguda e
crónica, a maior parte dos resultados relaciona-se com os efeitos hormonais do
toremifeno. Toremifeno não mostrou qualquer genotoxicidade e não se verificou ser
carcinogénico em ratos. No ratinho, os estrogénios induzem tumores do ovário e
testiculares, bem como hiperostose e osteosarcoma. O toremifeno tem um efeito
semelhante ao estrogénio no ratinho, específico da espécie, e provoca tumores
semelhantes. Estes resultados são considerados de pouca relevância para a segurança no
homem, em que o toremifeno actua essencialmente como antiestrogénio.
9
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista de excipientes
Fécula de milho
Lactose
Povidona
Água purificada
Glicolato de fécula sódica
Estearato de magnésio
Celulose micro-cristalina
Sílica anidra coloidal
6.2.
Incompatibilidades
Não se conhecem.
6.3.
Validade
5 anos entre +15 e +30 ºC.
6.4.
Precauções especiais de conservação
Não se conhecem.
6.5.
Natureza e conteúdo do recipiente
Blister de alumínio sobre chapa de PVC verde em caixa de cartão.
Embalagens: 30 e 100 comprimidos.
6.6
Instruções de utilização
Nenhumas
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
ERCOPHARM A/S
Bøgeskovvej 9
DK-3490 KVISTGÅRD
DINAMARCA
8.
NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO
10.
DATA DA REVISÃO PARCIAL DESTE DOCUMENTO
10
ANEXO II
AUTORIZAÇÃO DE FABRICO E CONDIÇÕES DE AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
11
s
A - TITULAR(ES) DA(S) AUTORIZAÇÃO(ÕES) DE FABRICO (Artigo 16º, nº 1
e/ou 3 da Directiva 75/319/CEE do Conselho na sua última redacção)
Fabricante do princípio activo: Orion
Laaketehtaankatu 2, 90650 Oulu, Finlândia.
Corporation
Fermion
Oulu
Plant,
Fabricante do produto final e responsável pela distribuição na UE: Orion Corporation
Orion-Farmos Turku Plant Tengstrominkatu 6-8, 20360 Turku, Finlândia.
Certificado de boas práticas microbiológicas emitido pelas autoridades finlandesas em
Novembro de 1994.
B - CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES DE FORNECIMENTO E USO (Artigos 2º e
3º da Directiva 92/26/CEE)
Medicamento de receita médica não renovável
C
- OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A CUMPRIR PELO TITULAR DA
AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
(obrigações a cumprir após a concessão da autorização)
A empresa, após ter sido consultada (CEF/502/95), obrigar-se-á a apresentar os
resultados dos estudos adicionais indicados infra e especificados no Relatório de
Avaliação (CEF/453/95, Capítulo II, ponto 3) apenso ao presente parecer. Os resultados
desses estudos devem ser apresentados à EMEA no prazo para tal definido após a
concessão da autorização de introdução no mercado.
1.
Os dados residuais relativos à validação do exame de cromatografia líquida de alta
resolução do princípio activo serão apresentados em 15 de Dezembro de 1995.
2.
A estabilidade do princípio activo deve ser reavaliada. O estudo iniciar-se-á em 15 de
Outubro de 1995, devendo os resultados ser apresentados regularmente de 6 em 6 meses.
O relatório final será apresentado em 31 de Outubro de 2000.
3.
Será realizado um teste adicional de solução, devendo os respectivos resultados ser
apresentados em 31 de Março de 1996.
4.
A informação clínica adicional relativa ao acompanhamento ginecológico (incluindo
biópsia do endométrio) será apresentada em 31 de Dezembro de 1999 (Estudos 3008009
e 3008011).
5.
A informação clínica adicional relativa ao efeito do Toremifeno sobre a eburnização
óssea será fornecida em 31 de Dezembro de 1998 (Estudo 092B06/092B11).
12
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
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A - ROTULAGEM
14
ROTULAGEM
EMBALAGEM EXTERIOR
NOME DO MEDICAMENTO seguido pelo nome genérico
FARESTON® (toremifeno)
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém citrato de toremifeno correspondente a 60 mg de toremifeno.
Excipientes q.s. 1 comprimido, incluíndo lactose.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTÉUDO por unidade
Embalagens de 30 e de 100 comprimidos
LISTA DE EXCIPIENTES CUJO CONHECIMENTO É EVENTUALMENTE
NECESSÁRIO PARA A UTILIZAÇÃO CONVENIENTE DO MEDICAMENTO
Lactose
MÉTODO E VIA DE ADMINISTRAÇÃO
Administração oral
MANTER ESTE MEDICAMENTO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
MEDICAMENTO DE RECEITA MÉDICA
PRAZO DE VALIDADE (mês/ano)
PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Não aplicável
PRECAUÇÕES ESPECIAIS PARA A DESTRUIÇÃO DOS PRODUTOS NÃO
UTILIZADOS OU DOS RESÍDUOS DERIVADOS DOS MEDICAMENTOS
Não há precauções especiais
NOME E MORADA DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
ERCOPHARM A/S
Bøgeskovvej 9
DK-3490 KVISTGÅRD
Dinamarca
15
NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Nº DO LOTE DE FABRICO
RÓTULO DA EMBALAGEM
NOME DO MEDICAMENTO seguido pelo nome genérico
FARESTON® (toremifeno)
NOME E MORADA DO DETENTOR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO
NO MERCADO
ERCOPHARM A/S
NÚMERO DE LOTE E PRAZO DE VALIDADE
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B - FOLHETO INFORMATIVO
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FOLHETO INFORMATIVO PARA O DOENTE
de
FARESTON®, comprimidos a 60 mg
Por favor, leia atentamente as informações que se seguem antes de iniciar o tratamento.
Este folheto proporciona um resumo da informação conhecida sobre este medicamento.
Se tiver algumas dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento é apenas para si. Apenas um médico o pode prescrever e poderá
prejudicar outras pessoas, mesmo se os sintomas são idênticos aos seus.
1. IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Denominação do medicamento
FARESTON® (toremifeno)
Composição
Ingrediente activo: 60 mg de Toremifeno (sob a forma de citrato).
Ingredientes inactivos: amido de milho, lactose, povidona, fécula glicolada de sódio,
glicolato de fécula sódica, celulose microcristalina, sílica coloidal anidra e estearato de
magnésio.
Forma farmacêutica
Comprimidos contendo 60 mg de toremifeno.
Embalagens de 30 e de 100 comprimidos.
Grupo farmacoterapêutico
FARESTON® é um antiestrogénico.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado
ERCOPHARM A/S
Bøgeskovvej 9
DK-3490 KVISTGÅRD
DINAMARCA
Fabricante
ORION Corporation
Tengströminkatu 6-8
FIN-20360 TURKU
FINLÂNDIA
18
2. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
FARESTON® está indicado no tratamento de um determinado tipo de tumor da mama
na mulher, após a menopausa.
3. INFORMAÇÃO CUJO CONHECIMENTO É NECESSÁRIO ANTES DA
ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTO
Quando não deve tomar este medicamento (Contra-indicações)
Doentes com espessamento pré-existente da parede do útero e problemas graves de
fígado não devem tomar toremifeno como tratamento a longo prazo. Se julga que esta
situação lhe é aplicável contacte o seu médico.
Precauções especiais
FARESTON® deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência cardíaca
(incluindo angina pectoris) e em doentes com doenças dos ossos, uma vez que poderá
ocorrer hipercalcemia (aumento da concentração do cálcio no sangue) no início do
tratamento, em diabéticos e em doentes em más condições físicas.
Doentes com história de problemas graves de coagulação do sangue não deverão,
geralmente, tomar toremifeno. Se sentir que esta situação se aplica a si, contacte o seu
médico ou farmacêutico.
Mantenha todos os medicamentos fora do alcance das crianças.
Interacções com outros medicamentos e outras formas de interacção
Tenha o cuidado de informar o seu médico sobre quaisquer outros medicamentos que se
encontre a tomar, dado que a dose de FARESTON® poderá ter de ser ajustada.
Entre estes medicamentos incluem-se: diuréticos tiazídicos (medicamentos que
aumentam a quantidade de urina), anticoagulantes do tipo varfarina (medicamentos que
previnem a formação de coágulos), certos anti-epilépticos (medicamentos utilizados para
tratar a epilepsia, tais como a carbamazepina, a fenitoína e o fenobarbital), certos
antimicóticos (medicamentos utilizados para tratar as infecções fúngicas, tais como o
cetoconazol) e certos antibióticos (tais como a eritromicina e a troleandomicina).
Se for hospitalizado ou se lhe for receitado um novo medicamento deverá informar o seu
médico de que está a tomar FARESTON®.
Utilização durante a gravidez e o aleitamento
O toremifeno é recomendado para doentes após a menopausa.
administrado durante a gravidez e o aleitamento.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
Nenhuns.
Não deve ser
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4. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
Dosagem
A dose recomendada é de 60mg, 1 comprimido diário.
Método e via de administração
O comprimido é administrado por via oral.
Frequência de administração
Um comprimido uma vez por dia.
Duração do tratamento
Tratamento para toda a vida ou conforme as instruções do seu médico.
Acções a empreender no caso de sobredosagem
No caso de sobredosagem acidental procure imediatamente o seu médico.
Acções a emprender se falhar alguma ou mais doses
Recomenda-se a administração uma vez por dia. Caso se esqueça de uma dose deverá
tomar o próximo comprimido como habitualmente e continuar o tratamento conforme
foi recomendado. Se esquecer várias doses, deverá consultar o médico assistente e seguir
as suas instruções.
5. EFEITOS INDESEJÁVEIS
Para além dos efeitos necessários, um medicamento poderá causar alguns efeitos
indesejáveis.
Os efeitos indesejáveis que podem ocorrer com maior probabilidade são: rubores,
suores, leucorreia (corrimento vaginal de cor branca, náuseas (enjoo), tonturas, edema,
dores e vómitos.
Outros efeitos são: hemorragia vaginal, dor torácica, fadiga, dor lombar, dor de cabeça,
despigmentação da pele, aumento de peso, insónia (incapacidade de dormir), prisão de
ventre, falta de ar, paresis (incapacidade de realizar certos movimentos), tremores,
prurido (comichão), anorexia (perda de apetite ou de peso), problemas reversíveis da
visão e fraqueza.
Informe o seu médico assistente ou farmacêutico sobre qualquer efeito indesejável e
incómodo que não se encontre mencionado neste folheto.
20
6. PRAZO DE VALIDADE
Não tome o produto depois do prazo de validade inscrito na embalagem.
Armazenamento: o produto deverá ser armazenado entre 15 e 30 ºC.
7. ÚLTIMA REVISÃO DESTE DOCUMENTO