ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO COMO CONCLUSÃO DA
RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA
SUL(HRAS)/HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA (HMIB)
Quinolonas em Pediatria: novos
horizontes!
ARTIGO DE REVISÃO
Sofia de Araújo Jácomo
Orientador: Jefferson Pinheiro
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 6 de dezembro de 2012
Introdução
• Classe de amplo espectro
• Expectativas
• Uso limitado
toxicidade articular
observada em animais
Committee on Infectious Diseases. The Use of Systemic Fluoroquinolones. Pedriatrics; 2006. 1287 – 92.
Introdução
• O FDA
licencia o uso em menores de 18 anos
EUA,
2002:
apenas em:
Infecções do trato urinário complicadas
- Menores
de 18 anos: 520.000 quinolonas
prescritas
Pielonefrites
-
Pós-exposição ao anthrax
Menores de 6 anos: 16.550 quinolonas
prescritasde espaço
• Conquista
Committee on Infectious Diseases. The Use of Systemic Fluoroquinolones. Pedriatrics; 2006. 1287 – 92.
Atividade Antimicrobiana
Classificação por gerações
Primeira
Segunda
Norfloxacino (A)
Ácido Nalidíxico
Lomefloxacino (A)
Rosaxacino
Perfloxacino (B)
Ácido pipemídico
Ofloxacino (B)
Ciprofloxacino (B)
Terceira
Levofloxacino
Gatifloxacino
Moxifloxacino
Gemifloxacino
Quarta
Trovafloxacino
Cinafloxacino
Sitafloxacino
G (-) >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> G (+) , anaeróbios e Pseudomonas
Ambrose e Owens Jr.
Mecanismo de Ação
• DNA- girase e a topoisomerase IV
• relaxamento da molécula de DNA
• síntese descontrolada de RNA mensageiro e de
proteínas
• impede a replicação do DNA e a replicação bacteriana
Andreole VT. The Quinolones: Past, Present, and Future.Clinical Infections Diseases; 2005. 113-9
Goldman JA, Kearns GL. Fluorquinolones Use in Paedriatrics: Focus on Safety and Place in Therapy. 18th Expert Committee on the
Selection and Use of Essential Medicine; 2011. 1 – 13.
Propriedades Farmacológicas
• Excelente biodisponibilidade oral
• Baixa ligação protéica e excelente
penetração tecidual.
• Meia vida longa
• Biotransformação droga dependente
• Atravessam a placenta e estão presentes no
leite materno
Tavares W. Antibióticos e Quimioterápicos para o Clínico. 2ª Edição. 2009; 21: 345-66.
Andreole VT. The Quinolones: Past, Present, and Future.Clinical Infections Diseases; 2005. 113-9.
Propriedades Farmacológicas
• Nas crianças: meia vida é idade dependente.
• O clearance mais acelerado em crianças no
período neonatal
• Em relação à Levofloxacina, o clearance foi 2x
mais rápido em < 5 anos que em adultos
sendo sugerida dose única diária para > 5 anos
e 2 doses diárias para menores
Arguedas A, Sierra H, Soley C. Fluorquinolones in Pedriatrics.CurrentDrug Therapy; 2006. 117-125.
Chien S, Wells TG, Blumer JL. et al. Levofloxacin pharmacokinetics in children. J Clin Pharmacol 2005; 153-60 .
Resistência
Mecanismos
• Mutações nos genes que codificam a
topoisomerase II e IV e transportadores de
efluxo de bactérias
• Mediada por plasmídios
• Produtos dos genes qnr protegem as
topoisomerases : facilitam a seleção de
mutações
Goldman JA, Kearns GL. Fluorquinolones Use in Paedriatrics: Focus on Safety and Place in Therapy. 18th Expert Committee on
the Selection and Use of Essential Medicine; 2011. 1 – 13.
7. Hooper DC, Strahilevitz J. Quinolones. Principles and Practice of Infectious Diseases ; 2010. 487-510.
Uso Terapêutico
Neutropenia febril
• Pacientes de baixo risco x alto risco
• Mullen CA, et al realizaram estudo com
crianças neutropênicas febris, comparando o
uso de Ceftazidima e Ciprofloxacina oral: taxa
de sucesso equivalente, sem diferenças
significativas quanto duração da febre ou
duração de tratamento
Arguedas A, Sierra H, Soley C. Fluorquinolones in Pedriatrics.CurrentDrug Therapy; 2006. 117-125
Infecções do trato urinário:
• Em 2003 o FDA aprovou o uso de
ciprofloxacina em crianças com ITUs
complicadas por E. coli baseando-se em um
estudo clínico comparando ciprofloxacina oral
ou venosa com a terapia padrão, no qual os
índices de erradicação bacteriana e sucesso
clínico foram semelhantes
• Publicações recentes : reservar as quinolonas
para organismos resistentes
Arguedas A, Sierra H, Soley C. Fluorquinolones in Pedriatrics.CurrentDrug Therapy; 2006. 117-125.
.Bueno SC, Stull TL. Antibacterial Agents in Pediatrics. Infect Dis Clin N Am 23; 2009. 865–80.
Infecções gastrointestinais:
• Impacto em morbimortalidade infantil
• Vários ensaios clínicos analisaram o uso da
Ciprofloxacina no tratamento de diarreia
invasiva
• Leibovitz, et al realizaram um ensaio
prospectivo, randomizado e duplo cego que
não evidenciou diferenças significativas entre
Ceftriaxona IM e Ciprofloxacina VO, e houve
cura ou melhora em 100% dos pacientes
tratados com a Fuorquinolona
Arguedas A, Sierra H, Soley C. Fluorquinolones in Pedriatrics.CurrentDrug Therapy; 2006. 117-125.
Infecções gastrointestinais:
• Ciprofloxacina X Ceftriaxona no tratamento de
pacientes com hemocultura positiva para
Salmonella typhi
• falha terapêutica de 27% nos tratados com
ceftriaxona e 0% nos tratados com
ciprofloxacina. Os seis pacientes que não
haviam respondido à ceftriaxona responderam
à ciprofloxacina
RESISTÊNCIA EMERGENTE
Shakoor S, Zaidi AKM, Hasam R. Tropical Bacterial Gastrointestinal Infections. Infect Dis Clin N Am 26; 2012. 437–53.
.
Resistência
• elevação em seis anos da não susceptibilidade à
ciprofloxacina de 39,3% para 63% (p<0.05)
• aumento de espécies multidroga resistentes de
17,8% para 36,2% (p < 0.05). 8
Lo NWS, el al. Increasing quinolone resistense and multidrug resistence isolates among Salmonella enteric in Hong Kong.
Journal of Infections. 2012; 20:1-13.
Fibrose Cística:
Estudos com
autópsia de crianças
• Pseudomonas
aeruginosa
• Alguns
ensaios de
clínicos
pediátricos
portadoras
fibrose
cística que
compararam
o
uso
da
ciprofloxacina
receberam
vários
cursos
de
(endovenosa seguida de terapia oral) com a
ciprofloxacina
não conseguiram
ceftazidma
e tobramicina
endovenosas. Os
resultados
foramalterações
semelhantes e um estudo
demonstrar
evidenciou maior redução de colonização nos
osteoarticulares
vistas
em
pacientes
tratados com
ciprofloxacina,
com
significância
estatística.
experimentos
com3 animais
Arguedas A, Sierra H, Soley C. Fluorquinolones in Pedriatrics.CurrentDrug Therapy; 2006. 117-125.
Meningite
• quimioprofilaxia de meningite meningocócica
ciprofloxacina X rifampicina ou ceftriaxona:
equivalente erradicação da Neisseria em
portadores nasofaringeos
Saez-Llorens X, McCoig C, Feris JM, et al. Quinolone treatment for pediatric bacterial meningitis: a comparative study
of trovafloxacin and ceftriaxone with or without vancomycin. PediatrInfect Dis J. 2002;21:14–22.
Otite
• Leibovitz (2003) e Saez- Llorens (2005)
uso de gatifloxacina para tratamento de
otite média aguda recorrente e não
responsiva ao tratamento habitual: taxas de
cura de 90% e 88% - não houve grupo controle
em ambos.
• Os autores recomendaram o uso apenas para
pacientes que não responderam ao
tratamento habitual.
Morris PS, Leach AL. Acute and Chronic Otitis Media. Pediatr Clin N Am. 2009; 56: 1383–99.
Sepse Neonatal
• 1994: tratamento de resgate na sepse neonatal
refratária ao tratamento habitual para Klebsiella
pneumoniae.
• Estudo observacional, prospectivo, concluiu: uso
da ciprofloxacina no RN com sepse não está
associado com alterações hematológicas,
hepática ou renal.
• Não houve associação com artropatia e dano do
crescimento com crianças que receberam
tratamento com ciprofloxacina durante o 1º ano
de vida.
Drossou-Agakidou V, Roilides E, compilers. Use of ciprofloxacin in neonatal sepsis: lack of adverse effects up to one year.
Pediatr Infect Dis J 2004;23:649-49.
Sepse Neonatal
• Chaudhari : ciprofloxacina na sepse neonatal
• foco na artropatia : USG para mensurar
possíveis danos
• não foi evidenciado nenhum efeito adverso
envolvendo o crescimento da cartilagem ou
outro envolvimento articular e nenhum outro
efeito desagradável
Chaudhari S, Suryawanshi P, Ambardekar S, compilers. Safety Profile of Ciprofloxacin used for Neonatal Septicemia.
Indian Pediatrics . 2004; 41: 1246-51.
.
Artropatia
Artropatia
• anos 60: dor no pulso após curso de ácido
nalidíxico
• experimentos com animais: alterações na
cartilagem imatura de articulações que
suportam peso em todas as espécies animais
expostos.
• limitou-se a animais jovens, com exceção da
perfloxacina que produziu lesão também nos
cães adultos após exposição prolongada
Forsythe CT, Emst EM. Do fluoroquinolones commonly cause arthropathy in children? Can J Emerg Med 2007;9(6):459-62.
Burkhardt JE, Walterspiel JN. Quinolone Arthropathy in Animals Versus Children. Clinical Infectious Diseases 1997;25:1196–1204.
Artropatia
• Assim
Por quesendo,
a idadeéépossível
um fator que
tão singular
no
o índice
desenvolvimento da artropatia?
extremamente rápido de crescimento
extrauterino e consequentemente as
elevadas necessidades nutricionais
dos animais expliquem sua
sensibilidade aumentada às
quinolonas, não podendo desta forma
extender-se à pediatria
Burkhardt JE, Walterspiel JN. Quinolone Arthropathy in Animals Versus Children. Clinical Infectious Diseases 1997;25:1196–1204
Artropatia
• Induzida por quelação dos íons de magnésio:
mudança nos receptores de integrinas
• Um estudo com suplementação de magnésio e
vitamina E em ratos jovens mostrou diminuição
das lesões induzidas pelas quinolonas
• A injúria oxidativa : estudo expôs condrócitos de
coelhos jovens à ofloxacina, observando aumento
da produção de espécies reativas de oxigênio
Pfister K. Diminished ciprofloxacin-induced chondrotoxicity by supplementation with magnesium and vitamin E in
immature rats.. Antimicrob Agents Chemother.2007; 51(3):1022-7.
Li Q. Ofloxacin induces oxidative damage to joint chondrocytes of juvenile rabbits: excessive production of reactive oxygen
species, lipid peroxidation and DNA damage. Eur J Pharmacol . 2010; 626(2-3): 146-53.
Artropatia
• 7.045 pacientes relatados em 31 estudos
• incidência de artropatia devido à
ciprofloxacina, norfloxacina, ácido nalidíxico e
ofloxacina
• os autores calcularam com confiança de 95%
que o risco máximo de ocorrência de
artropatia foi de 1 em 2.348 doentes ou
0,04%
Burkhardt JE, Walterspiel JN. Quinolone Arthropathy in Animals Versus Children. Clinical Infectious Diseases
1997;25:1196–1204.
Tendinopatia
• maiores de 60 anos
• tendão de Aquiles
• uso concomitante de corticóides
Andreole VT. The Quinolones: Past, Present, and Future.Clinical Infections Diseases; 2005. 113-9.
Efeitos Adversos
• gastro-intestinais : 3% e 17% dos pacientes
• SNC (cefaléia e convulsões) : 0.9% a 11%
• intervalo QT prolongado, fototoxicidade,
desregulação da glicemia e elevação das
transaminases.
• A trovafloxacina : insuficiência hepática
Committee on Infectious Diseases. The Use of Systemic Fluoroquinolones. Pedriatrics; 2006. 1287 – 92
Hooper DC, Strahilevitz J. Quinolones. Principles and Practice of Infectious Diseases ; 2010. 487-510.
.
Uso em Gestantes
• 549 gestações + fluorquinolonas : não revelou
toxicidade fetal e neonatal relacionada à
exposição intra-uterina
• casos selecionados de infecções por
patógenos multiresistentes e infecções do
trato urinário complicadas
Schaefer C .Pregnancy outcome after prenatal quinolone exposure. Evaluation of a case registry of the European Network of
Teratology Information Services (ENTIS). - - Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996; 69(2): 83-9
Loebstein R. Pregnancy outcome following gestational exposure to fluoroquinolones: a multicenter prospective controlled
study. Antimicrob Agents Chemother1998; 42(6): 1336-9.
Conclusão
•
A toxicidade ao sistema osteoarticular
demonstrada em animais jovens não pode ser
extendida às crianças e adolescentes, o que foi
amplamente evidenciado pelos estudos
existentes, que por sua vez justificam eticamente
a realização de estudos prospectivos.
•
O uso inapropriado das fluorquinolonas, o
que não é exclusivo da faixa pediátrica nem desta
classe de antibióticos, está associado à resistência
bacteriana crescente e é uma ameaça real.
Conclusão
• É preocupante que o embasamento em uma
possível e não provável toxicidade articular
prive crianças das vantagens terapêuticas que
estes compostos podem oferecer a pacientes
selecionados, sendo importante esforços
neste sentido para desmistificar o uso das
fluorquinolonas em pediatria e manter
vigilância constante quanto ao uso para
garantir a viabilidade desta relevante opção
terapêutica.