SÍNTESE DO SUNITINIBE
Angelo C. Pinto e Bárbara V. Silva
Universidade Federal do Rio de Janeiro
[email protected]
Introdução
O
O sunitinibe (1, Figura 1), cuja estrutura pertence à classe dos oxindóis, foi desenvolvido pela indústria farmacêutica americana Pfizer. Em janeiro de 2006, o FDA aprovou o malato de sunitinibe (Sutent®)
para o tratamento de carcinoma de células renais e de tumores do estroma gastrointestinal. Em 2011, também foi aprovado para o tratamento de câncer pancreático raro.1
O principal alvo do sunitinibe são as proteínas tirosina quinase chamadas de receptores de fatores de crescimento endotelial vascular (VEGFR). Estas proteínas regulam a formação de novos vasos
sanguíneos (angiogênese), os quais são vitais para o fornecimento de nutrientes essenciais para o crescimento acelerado do tumor e para progressão da metástase.2
Atualmente, estão sendo efetuados diferentes estudos clínicos sobre o efeito do sunitinibe em outros tipos de câncer. Alguns deles são o câncer de fígado, mama, cérebro, de pulmão de células não-pequenas
e melanoma ocular.3
O sunitinibe é um medicamento de alto custo. Uma caixa com 28 comprimidos, contendo 50 mg do princípio ativo, pode custar até R$ 18.000,00. Embora esteja registrado perante a ANVISA, não está
padronizado em nenhum protocolo do SUS, e é alvo constante de ações judiciais.4 É evidente a necessidade de obtenção de uma rota de síntese, de preferência mais eficiente que a original desenvolvida pela
Pfizer, para preparação do genérico do sunitinibe, quando expirar a sua patente.
N
H
F
NEt2
N
H
O
N
H
1
Figura 1. Estrutura do sunitinibe
Resultados e discussão
39.92
39.50
39.09
O primeiro passo foi a preparação do núcleo pirrol do sunitinibe, ou seja, o 3,5-dimetil-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de 2-terc-butila-4-etila (4), reagindo-se o acetatoacetato de terc-butila com nitrito de sódio em ácido acético, seguido da hidrogenação à pressão de 50 psi,na
presença de Pd/C 10 %. Condensação da amina formada com acetoacetado de etila levou ao produto 4 em 79 % de rendimento (Esquema 1).
O 3,5-dimetil-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de 2-terc-butila-4-etila (4) foi o material de partida para a preparação do 5-formil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (5) em 82 % de rendimento, empregando TFA e TOF. A hidrólise do grupo éster do 5-formil-2,4-dimetil-1Hpirrol-3-carboxilato de etila foi efetuada na presença de LiOH ou de KOH, levando ao ácido 5-formil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilíco (6) em 87 % ou 92 % de rendimento, respectivamente. O passo seguinte foi a obtenção da N-(2-(dietilamino)etil)-5-formil-2,4-dimetil-1Hpirrol-3-carboxamida (7) a partir de 6 em 92 % de rendimento. Para a ativação da carbonila foi usado o sistema HOBt/EDC e, após a ativação, foi feito o acoplamento com o 1,2-diamino N, N-dietiletano.
O
3 NOH
t-BuO
N
H
4 O
OEt
H
H3CO
OCH3
79%
KOH, H2O, MeOH
O
5
150
100
50
0
RMN 13C da substância 5
82%
OH
O
1. HOBt, EDC
H
LiOH
THF, H2O, MeOH
N
H
O
92%
5
OCH3
14.21
13.50
10.30
HOAc
O
O
OEt
TFA
59.02
Ot-Bu
Ot-Bu
OEt
112.64
H2, Pd/C
133.66
128.26
O
142.59
2
O
NaNO2, HOAc
164.29
O
177.84
O
O
O
N
H
2.H2N
6
N
H
H
N
92%
N
N
H
O
7
87%
Esquema 1. Rota sintética para obtenção do intermediário 7
RMN 13C da substância 7
O
1. NH2NH2
2. OH(CH2)2OH, KOH
F
Em paralelo com a obtenção da substância 7, foi realizada a preparação do 5-fluoro-2-oxindol (9), utilizando o método de Wolff-Kishner,
que consistiu no tratamento da 5-fluoro-isatina com hidrazina hidratada, gerando a respectiva hidrazona, que por sua vez, reagiu com KOH
em etilenoglicol fornecendo o oxindol em 67 % de rendimento (Esquema 2).
F
O
O
3. HCl
N
H
N
H
67%
8
9
Esquema 2. Preparação do 5-fluoro-oxindol (9)
O
A última etapa foi a condensação do 5-fluoro-2-oxindol (9) e a N-(2-(dietilamino)etil)-5-formil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (7)
para a obtenção do sunitinibe. A reação passou-se na presença das bases pirrolidina ou KOH, gerando o sunitinibe em 93 % de
rendimento (Esquema 3).
N
O
N
H
H
O
O
F
7
N
H
N
H
N
H
F
O
Base
93%
N
H
NEt2
N
H
1
Esquema 3. Reação de condensação para obtenção do sunitinibe (1)
Conclusão
 O principal desafio deste trabalho foi acertar as condições de reação. A cada etapa foi feita uma tentativa conforme descrito na literatura
para depois realizar as adaptações necessárias.
RMN 13C do sunitinibe (1)
 Foram feitas substituições de reagentes e modificações das condições de algumas reações, de modo que os intermediários e produto
final foram obtidos em rendimentos iguais ou superiores ao descrito na patente e na literatura científica.
 O rendimento global da reação descrito na patente, considerando apenas as etapas de preparação do pirrol 9 até o sunitinibe, foi de 49,3 %5,
enquanto, neste trabalho, o rendimento global foi de 51,6 %.
 As reações foram feitas em escala de laboratório, sendo necessário um estudo de scale-up.
Referências Bibliográficas
1 - Sun, S.; Schiller, J. H. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2007, 62, 93; http://www.sutent.com/ Acesso em 16/04/2013
2 - Engh, R. A.; Bossemeyer D. Advan. Enzyme Regul. 2001, 41, 121-149.
3 - http://www.cancer.gov/clinicaltrials. Acesso em 15/04/2013
4 - http://antigo.consultaremedios.com.br/substancia/malato-de-sunitinibe. Acesso em 15/04/2013
5 - US patent 6573293; Sun, L. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 1116.
Resumo
O sunitinibe pertence à classe dos oxindóis e atua inibindo as proteínas tirosina quinase. Em janeiro de 2006, o FDA aprovou o malato
de sunitinibe (Sutent®) da Pfizer para o tratamento de carcinoma de células renais e de tumores do estroma gastrointestinal. Em 2011,
também foi aprovado para o tratamento de câncer pancreático raro. Este trabalho teve como objetivo a preparação do sunitinibe,
empregando rota sintética eficiente e a substituição de alguns reagentes.
O primeiro passo foi a preparação do núcleo pirrol do sunitinibe, ou seja, o 3,5-dimetil-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de 2-terc-butil-4-etila
em 79 % de rendimento. O 3,5-dimetil-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de 2-terc-butil -4-etila foi o material de partida para a preparação do 5formil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etila em 82 % de rendimento. A hidrólise do grupo éster do 5-formil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3carboxilato lde etila evou ao ácido 5-formil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilíco em 87 % ou 92 % , dependendo das condições de reação.
Em seguida, foi realizada a obtenção da N-(2-(dietilamino)etil)-5-formil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida a partir do ácido 5-formil2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilíco em 92 % de rendimento.
Em paralelo com a obtenção da N-(2-(dietilamino)etil)-5-formil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, foi realizada a preparação do 5fluoro-2-oxindol em 67 % de rendimento.
A última etapa foi a condensação do 5-fluoro-2-oxindol e a N-(2-(dietilamino)etil)-5-formil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida para a
obtenção do sunitinibe em 93 % de rendimento.
Nesta rota sintética, foram feitas substituições de reagentes e modificações das condições de algumas etapas de reação, de modo
que os intermediários e o produto final foram obtidos em rendimentos iguais ou superiores ao descrito na patente e na literatura
científica.
O rendimento global da reação descrito na patente, considerando apenas as etapas de preparação do 3,5-dimetil-1H-pirrol-2,4dicarboxilato de 2-terc-butil-4-etila até o sunitinibe, foi de 49,3 %1, enquanto, neste trabalho, o rendimento global foi de 51,6 %.