22/04/2015
METABOLISMO DE GLICÍDEOS
METABOLISMO DE GLICÍDEOS
Plano de Aula
-Vias de síntese e degradação de Glicídeos
-Principais mecanismos de Regulação
-Regulação hormonal
-Diabetes melitus
Profª Juliana Schmidt
Farmácia 2015
METABOLISMO DE GLICÍDEOS
GLICÍDEOS DA DIETA
Bibliografia
BERG, Jeremy M.; TYMOCZKO, John L.; STRYER, Lubert. Bioquímica. 5.
ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 1059 p. :
CHAMPE, Pamela C.; HARVEY, Richard A.; FERRIER, Denise R.
Bioquímica ilustrada. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2007. 544 p.
DEVLIN, Thomas M. Manual de bioquímica com correlações clínicas.
São Paulo: E. Blucher, 2007. 1186 p.
LEHNINGER, Albert Lester; NELSON, David L.; COX, Michael M.
Princípios de bioquímica. 4. ed. São Paulo: Sarvier, 2007. 1202 p.
VOET, Donald; VOET, Judith G. Bioquímica. 3. ed. Porto Alegre: Artmed,
2006. 1596 p.
VOET, Donald; VOET, Judith G.; PRATT, Charlotte W.. Fundamentos de
bioquímica. Porto Alegre Artmed, 2003. 931p.
TECIDOS X FONTES DE ENERGIA
TECIDOS X COMPOSTOS PRODUZIDOS
•FÍGADO: glicose, glicerol, ácidos graxos
•FÍGADO: glicose, glicogênio, AG, TG, colesterol
•CÉREBRO: glicose, corpos cetônicos
•MÚSCULO: glicose (glicogênio)
•MÚSCULO: glicose, ácidos graxos, corpos cetônicos
•ADIPOSO: TGs, AG
•CORAÇÃO: corpos cetônicos (80%), glicose, ácidos graxos,lactato
•INTESTINO: TGs, colesterol
•HEMÁCIAS E RETINA: glicose
•CÉREBRO: AG cadeia longa
•ADIPOSO: glicose, corpos cetônicos
•GL. MAMÁRIA: AG cadeia média a curta
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METABOLISMO DE GLICÍDEOS
COMO OCORRE A CAPTAÇÃO DE GLICOSE
PELOS TECIDOS?
Difusão facilitada por proteínas de membrana GLUT
Transporte ativo acoplado ao Na+ SGLT
ESTADO ALIMENTADO
/ REPOUSO
ESTADO JEJUM /
EXERCÍCIO
↑ATP/ADP e NADH
↓ ATP/ADP e NADH
GLICOGÊNESE
GLICOGENÓLISE
GLICÓLISE
GLICONEOGÊNESE
The carrier protein, the Glucose transporter (GluT1 ) in the erythrocyte PM, alter conformation to facilitate the transport of glucose
COMO OCORRE A CAPTAÇÃO DE GLICOSE
PELOS TECIDOS?
CAPTAÇÃO DE GLICOSE
CAPTAÇÃO DE GLICOSE VIA AÇÃO INSULINA
CAPTAÇÃO DE GLICOSE VIA AÇÃO INSULINA
Mobilização de
GLUT 4 p/
membrana celular
Aumento de 10x na
captação de glicose
Músculo e tecido adiposo - GLUT 4 com insulina
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CAPTAÇÃO DE GLICOSE VIA AÇÃO INSULINA
METABOLISMO DE GLICÍDEOS
Destinos da Glicose
Músculo e tecido adiposo - GLUT 4 com insulina
ESTUDO DIRIGIDO
METABOLISMO DE GLICÍDEOS
METABOLISMO GLICÍDICO
Glicólise
•Como ocorre a regulação das vias Glicolítica e
Gliconeogênica pela ação dos hormônios insulina e glucagon.
•Como ocorre a regulação da Glicogênese e da Glicogenólise
pela ação dos hormônios insulina e glucagon.
•Explique como a insulina promove o aumento da captação de
glicose nos tecidos adiposo e muscular.
•Explique como atuam os hormônios adrenalina e cortisol
sobre o metabolismo glicídico nos tecidos.
DEGRADAÇÃO DE GLICOSE
GLICÓLISE
•oxidação da glicose em
ácido pirúvico
•primeira
etapa
no
catabolismo de glicídeos
Fonte: Tortora, G.J. 8ª ed.; 2006
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Ativação da Glicose
Gliceraldeído Piruvato
REGULAÇÃO DA GLICÓLISE
Descarboxilação do Piruvato
insulina aumenta síntese de piruvato quinase e glicoquinase
Descarboxilação do Piruvato
Descarboxilação do Piruvato
•Descarboxilação oxidativa do piruvato Formação de Acetil CoA
•Transferência do grupo acetila proveniente da descarboxilação do
Piruvato para a CoA
•A coenzima A tem a função de transportar grupos acila aos quais
se liga pelo grupo sulfidrila terminal formando uma molécula rica
em energia
•Reação irreversível
Limita os destinos pois Acetil-CoA
Oxidação completa a CO2 (Ciclo de Krebs)
Formação de ácidos graxos, colesterol e corpos cetônicos
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Regulação do Complexo Piruvato
Desidrogenase
Regulação do Complexo Piruvato
Desidrogenase
Aumento acetil-CoA e NADH pela oxidação de ácidos graxos
Insulina estimula fosfatase
Impede oxidação da glicose
CICLO DE KREBS
8 reações para:
•Descarboxilação
oxidativa do
citrato
• Regeneração do
oxaloacetato
Descarboxilação oxidativa
1 - Citrato sintase
2 - aconitase
3 - isocitrato DH
4 - α-cetoglutarato DH
5 . succinil CoA sintetase
6 - succinato DH
7 - fumarase
8 - malato DH
REGULAÇÃO DO CICLO DE KREBS
Regeneração do Oxaloacetato
Alostérica
•Citrato sintase
•Isocitrato DH
•Alfa-cetoglutarato DH
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SÍNTESE DE ATP
Cadeia Transportadora de Elétrons
Cadeia Transportadora de Elétrons
•Complexo I: NADH CoQ redutase
•Complexo II: Succinato CoQ redutase
CoQ
•Complexo III: Citocromo b-c1
Citocromo c
•Complexo IV: Citocromo c oxidase
Complexo V: ATP sintase
Cadeia Transportadora de Elétrons
•Complexo I e II transfererem e- para a Ubiquinona (Coenzima Q) móvel
•Complexo I bombeia 4 H+
Cadeia Transportadora de Elétrons
•Ubiquinona transfere para o Complexo III (contem citocromo (heme
proteína) b e c1)
•Complexo III bombeia 2 H+
Cadeia Transportadora de Elétrons
Cadeia Transportadora de Elétrons
•Cit c móvel transfere e- para o Complexo IV que possui 2 grupos heme (a e a3)
e 2 cobres (CuA e Cu B)
•Formam-se 2 H2O pelo fluxo de 4e- e 4 H+ pela redução de 1 O2.
•Complexo IV bombeia 4 H+
http://www.youtube.com/watch?v=md6JdC98dTU
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Regulação da Síntese de ATP
Pouco O2 acúmulo de NADH na mitocôndria
Regeneração de NAD+ Fermentação lática lactato desidrogenase
•Disponibilidade de O2, NADH, FADH2, ADP e Pi
Regeneração do piruvato pelo Ciclo de Cori
GLICONEOGÊNESE
Como o lactato é reciclado?
Formação de glicose a partir de compostos não glicídicos
•Aminoácidos
•Lactato
•Glicerol
Ocorre principalmente no fígado, no córtex renal em menor
proporção (jejum curto – jejum noturno)
Precursores não glicídicos são convertidos em
Piruvato
Oxaloacetato
Diidroxiacetona
Conversão de AMINOÁCIDOS em PIRUVATO ou
OXALOACETATO
Conversão de LACTATO em PIRUVATO – Ciclo de Cori
Ciclo de Cori
Lisina e leucina
Acetil-CoA
Fígado
Sangue
Glicose
Glicose
2 NAD+
2 NADH
6 ~P
2 Piruvato
2 NADH
2 NAD+
2 Lactatos
Músculo
2 NAD+
2 NADH
2 ~P
Lactato
desidrogenase
2 Piruvato
2 NADH
2 NAD+
2 Lactatos
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GLICONEOGÊNESE
GLICONEOGÊNESE
Glicerol quinase: glicerol
glicerol 3-fosfato
Glicerol 3-fosfato
desidrogenase: G3P diidroxiacetona fosfato
GLICÓLISE X GLICONEOGÊNESE
REGULAÇÃO DA GLICONEOGÊNESE
Hormonal por Modificação covalente de enzimas
GLUCAGON
REGULAÇÃO DA GLICONEOGÊNESE
Hormonal por Modificação covalente de enzimas
INSULINA
Insulina
GLUCAGON
Enzima fosforilada
Glucagon
INSULINA
Enzima não fosforilada
Insulina
Glucagon
Fosforila PK
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METABOLISMO DE GLICÍDEOS
GLICOGÊNESE
Estoques de Glicogênio
muscular são preservados
para o uso durante alta
atividade muscular esquelética
~300g
GLICOGÊNESE
Estoques de Glicogênio Hepático
são encarregados de manter a
Glicemia entre as refeições
100g
GLICOGÊNESE
•Isomerização
Formação de glicose 1-fosfato
•Ativação da glicose
Glicose 1-fosfato uridil
transferase
•Adição ao polímero
Glicogênio sintase
Enzima ramificadora
•Formação do polímero
Glicogenina
GLICOGÊNESE
GLICOGENÓLISE
Adiciona UDP glicose
no C-4 do glicogênio
Enzima ramificadora
Glicogênio fosforilase (fosforólise)
encurta em 1 glicose a cadeia
Pi
Vantagens fosforólise:
-Já libera glicose fosforilada
-No músculo, a glicose não sai.
Glicose-1-fosfato
Glicose-6-fosfato
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GLICOGENÓLISE
REGULAÇÃO DO METABOLISMO DO
GLICOGÊNIO
Transferase
remove 3 resísuos
α-1,6 glicosidase
(Enzima
desramificadora )
Ligações a-1,4
a-1,6 glicosidase
(fosforilase)
LIBERA GLICOSE LIVRE
REGULAÇÃO DO METABOLISMO DO
GLICOGÊNIO
•MODIFICAÇÃO COVALENTE: por hormônios que promovem a fosforilação
das enzimas envolvidas no metabolismo (insulina, adrenalina, glucagon)
Degradação regulada com a síntese
COMO OCORRE A REGULAÇÃO DO METABOLISMO DE
GLICÍDEOS NOS TECIDOS?
HIPERGLICEMIANTES
HIPOGLICEMIANTES
GLUCAGON
INSULINA
ADRENALINA
CORTISOL
Glicogênio fosforilase
Glicogênio sintase
Ativa-P (a) / inativa (b)
Ativa (a) / inativa-P (b)
Glucagon e adrenalina promovem
P forma b forma a
Glucagon e adrenalina promovem
P forma a forma b
Insulina promove desP forma b
Insulina promove desP forma a
REGULAÇÃO DO METABOLISMO DE GLICÍDEOS
REGULAÇÃO DO METABOLISMO DE GLICÍDEOS
ADRENALINA
CORTISOL
Medula da supra-renal medo/exercício/hipoglicemia/baixa T
Córtex da supra-renal ritmo circadiano e estresse
Aumenta AMPc
Músculo
Estimula proteólise
Fígado
ativa enzimas da gliconeogênese e glicogenólise
inibe enzimas glicogênese
Fígado
aumenta síntese das enzimas da gliconeogênese
Músculo ativa enzimas glicogenólise
Aumenta síntese de transaminases
T. adiposo ativa Lipase hormônio sensível (TG AG+glicerol)
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REGULAÇÃO DO METABOLISMO DE GLICÍDEOS
REGULAÇÃO DO METABOLISMO DE GLICÍDEOS
GLUCAGON
INSULINA
Céls alfa ilhotas de Langerhans hipoglicemia
Céls beta ilhotas de Langerhans hiperglicemia
Aumenta AMPc
Deficiência na produção Diabetes mellitus tipo 1
Níveis elevados de glucagon no Diabetes mellitus tipo 1
Deficiência na atuação Diabetes mellitus tipo 2
Fígado
Fígado
ativa enzimas da gliconeogênese e glicogenólise
inibe enzimas da gliconeogênese e glicogenólise
Ativa enzimas cetogênicas
Inibe enzimas cetogênicas
Ativa enzimas da glicogênese
T. adiposo
ativa Lipase hormônio sensível (TG AG+glicerol)
T. adiposo
Inibe enzimas da síntese de ácidos graxos
inibe Lipase hormônio sensível (TG AG+glicerol)
Ativa enzimas da síntese de AG e TG
REGULAÇÃO DO METABOLISMO DE GLICÍDEOS
INSULINA X
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO
GLICÍDICO
GLUCAGON
HIPOGLICEMIA
HIPERGLICEMIA
Glicemia <60mg/dL
Glicemia >126mg/dL
HIPOGLICEMIA
HIPOGLICEMIA
Baixa concentração de glicose no sangue jejum ou pós-prandial
Causas
Sintomas:
Aumento de insulina ou diminuição de glucagon, cortisol,
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cansaço e mal-estar
Confusão mental
Tremores
Alterações visuais
Taquicardia
Alterações do comportamento
Palidez
Convulsões
Sudorese
Perda de consciência
Sensação de fome
Coma
adrenalina
•Produção exagerada de insulina pelo pâncreas
•Medicamentos utilizados no tratamento de diabetes
•Insuficiência hepática, cardíaca ou renal
•Tumores pancreáticos
•Consumo de álcool
•Deficiência dos hormônios que ajudam a liberar glicogênio
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HIPOGLICEMIA
Tratamento
O que é Diabetes mellitus?
Papiros egípcios (1500 a.C.) passagem de muita urina
•Retirada de tumores
•abstinência de álcool em jejum
Diabetes (grego “ sifão”) – perda excessiva de água na urina
(poliúria)
•mudar esquema medicamentoso
•restringir ao máximo a ingestão de açúcares
Mellitus (latim “mel”) – adoçado como mel (Aretaeu, Séc. II)
Na crise
meio copo de água adoçada com uma colher de açúcar ou
chupar balas para repor os níveis de glicose
Em casos de inconsciência buscar atendimento médico de
Grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos, decorrente
de defeitos na secreção da insulina, na ação da insulina
ou em ambos, tendo como resultado a HIPERGLICEMIA
emergência
Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2009/SBD 3ª edição
Quais os principais tipos de Diabetes mellitus?
Diferenças entre Diabetes mellitus tipo 1 e 2
Tolerância diminuída a Glicose (TDG)
Diabetes mellitus tipo 1
Diabetes mellitus tipo 2
Diabetes mellitus gestacional
DIABETES MELLITUS tipo 1
Fatores genéticos
Genes ligados ao HLA – 6p21
e outros loci genéticos
células β alteradas e/ou
células β normais
DIABETES MELLITUS tipo 2
Predisposição genética
Fatores ambientais
Vírus
Rubéola congênita,
caxumba, sarampo
e/ou Lesão das células
β
Fatores ambientais
Múltiplos defeitos genéticos
Obesidade
Defeito primário das células β
Resistência periférica
Comprometimento da
secreção de insulina
Utilização inadequada
de insulina
Ataque auto-imune
Destruição das células β
Insulite → LT, Macrófagos e LB
Hiperglicemia
Diabetes Mellitus tipo 2
Diabetes Mellitus tipo 1
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Diagnóstico de Diabetes mellitus
Diagnóstico de Diabetes mellitus
Laboratorial
Clínico
Laboratorial
-Glicemia de jejum
• Poliúria
-Teste oral de tolerância a glicose (TOTG)
• Polifagia
URINA - EQU
• Polidipsia
- Glicosúria
- Cetonúria
SANGUE PERIFÉRICO
- Glicemia de jejum
- Teste oral de tolerância a glicose
Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2009/SBD 3ª edição
CURVA GLICÊMICA NORMAL
Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2009/SBD 3ª edição
CURVA GLICÊMICA DIABÉTICA
140
155
Conc Glic (mg%)
Conc Gli (mg%)
120
100
80
60
40
20
150
145
140
135
130
125
0
0
50
100
150
0
50
100
150
Tempo (min)
Tempo (min)
Tratamento de Diabetes mellitus
Não Farmacológico Mudança no estilo de vida
-Alimentação / Atividade física
Farmacológico
- Insulina
- Hipoglicemiantes orais e injetáveis
Tratamento de Diabetes mellitus
Hipoglicemiantes orais e injetáveis
Análogos do hormônio Peptídeo Glucagon-like 1 (GLP-1 ou
incretinomiméticos) Victosa, Byetta
Inibidores da enzima Dipeptil-peptidase 4 (DPP-4- gliptinas)
Galvus, Januvia
Glibenclamida
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Tratamento de Diabetes mellitus
Farmacológico
- Insulina
Insulina
Ínício
Pico (horas)
Duração Efetiva
Duração Máxima
4–6
Complicações do Diabetes mellitus
Retinopatia diabética
Nefropatia diabética
Neuropatia diabética
Doenças cardiovasculares
Humana
Ultra-rápida
Regular
NPH
<0,25
0,5 – 1,5
3–4
0,5 – 1,0
2–3
3–6
4–6
2–4
4 – 10
10 – 16
14 – 18
Lenta
3–4
4 – 12
12 – 18
16 – 20
Ultralenta
6 – 10
10 – 16
18 – 20
20 – 24
Animal
Regular
NPH
0,5 – 2,0
3–4
4–6
6 – 10
4–6
8 – 14
16 – 20
20 – 24
Lenta
4–6
8 – 14
16 – 20
20 – 24
Ultralenta
8 – 14
mínimo
24 – 36
24 – 36
http://www.diabetes.org.br/attachments/
posicionamento/posicionamento-sbd-n03-2011.pdf
Diabetes insipidus
Síndrome clínica que se caracteriza por incapacidade de
concentração do filtrado urinário, com conseqüente
desenvolvimento de urina hipotônica e aumento do volume
urinário
NÃO HÁ GLICOSÚRIA E HIPERGLICEMIA
deficiência do hormônio anti-diurético (ADH) NEUROGÊNICO
resistência à sua ação nos túbulos renais NEFROGÊNICO
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS – DIABETE
INSÍPIDO
Portaria SAS/MS nº 710, de 17 de dezembro de 2010
http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/pcdt_diabete_insipido.pdf
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