Artigo técnico
QUITOSANA (CHITOSAN)
Anderson de Oliveira Ferreira, MSc.
Classe Terapêutica: Nutracêutico Descrição: A quitosana é uma fibra extraída da quitina, consiste em um polissacarídeo encontrado no exoesqueleto de crustáceos tais como camarão, lagosta e caranguejo. A quitosana possui várias propriedades das fibras, tais como a propriedade de se ligar às gorduras, agindo como uma “esponja de gordura” no trato digestivo. O Chitosan não é digerível, portanto não apresenta um valor calórico. A quitosana é um copolímero derivado de um polímero natural abundante, a quitina, sendo este o segundo mais abundante polímero natural depois da celulose. A quitosana é composta de unidades de 2‐amino‐2‐deoxi‐D‐glicose(glicosamina) e 2‐
acetoamido‐2‐deoxi‐D‐glicose (N‐acetilglicosamina). Recentemente, tanto a quitina como a quitosana têm recebido grande atenção como substâncias biologicamente ativas. CAS NO.: 9012‐76‐4 Fórmula molecular: C6H11O4N)∙ n Peso molecular: 161∙n Estrutura química: A quitosana é um polímero semelhante a celulose constituída principalmente de cadeias não‐ramificadas de N‐acetil‐D‐glicosamina (figura 1) Artigo técnico
Especificação: A quitosana e os seus derivados apresentam diversas aplicações, entretanto a eficácia destes materiais demonstra ser dependente do peso molecular e do grau de deacetilação. Ikeda et. al. relataram que hidrolisados de quitosana de baixo peso molecular de 10 kDa e 20 kDa promoveram efetivamente a redução do colesterol plasmático e hepático. A quitosana é preparada à partir da quitina por processo químico ou enzimático, os quais promovem sua desacetilação parcial. O processo químico de obtenção de quitosana tem sido desenvolvido por vários pesquisadores, consistindo num tratamento alcalinizante com NaOH em condições controladas de temperatura e pressão. Entretanto, o grau de desacetilação e o peso molecular são profundamente afetados por várias condições da reação tais como a temperatura e a repetição dos passos de alcalinização. Conseqüentemente, a qualidade e as propriedades da quitosana pode variar amplamente devido a vários fatores relacionados ao processo de fabricação que podem influenciar nas características do produto final. A quitosana é comercializada por diversos fornecedores em variados graus de pureza, peso molecular e grau de desacetilação. O grau de desacetilação é uma das características químicas mais importantes, a qual pode influenciar na performance e em diversas aplicações da quitosana. Além disso, o grau de desacetilação determina o conteúdo de grupos amino livres em polissacarídeos, permitindo a diferenciação entre quitina e quitosana. A quitina com um grau de desacetilação ≥ 75% é conhecida como quitosana. O processo de desacetilação envolve a remoção de grupos acetil da cadeia molecular de quitina, deixando atrás um grupo amino completo (‐NH2) (veja figuras 2 e 3). A versatilidade da quitosana depende principalmente destes grupos amino altamente reativos. O grau de desacetilação depende principalmente do método de purificação e das condições de reação para sua obtenção. Portanto, é importante caracterizar a quitosana através da determinação do grau de desacetilação antes da sua utilização. Esta caracterização é muito importante, haja visto a ocorrência no mercado da indevida comercialização de quitina como quitosana. Artigo técnico
Diferença molecular entre a quitina e a quitosana: Fig. 2:Molécula de quitina quitosana Fig.3:Mol. de A quitosana de grau médico deve apresentar um grau de desacetilação ≥ 90%. Algumas especificações ideais para quitosana de grau médico: Teste Aparência Odor e sabor Tamanho de partícula Desacetilação pH Especificação Pó branco ou amarelado Inodoro e insípido Passa em tamis de malha entre 40 a 200 Mesh ≥ 90% 7,0‐8,0 Perda por dessecação Resíduo de ignição Conteúdo de proteínas Metais pesados (As) Metais pesados (Pb) Material insolúvel ≤ 8,0% ≤ 1,0% < 0,3% Menos de 10ppm Menos de 10ppm ≤ 1,0% Metodologia ................. ............... Granulometria Titrimetria, UV 1a derivada, IRFT.
Dispersar 1 g de quitosana em 99mL de água destilada, agitando durante 15 minutos. Secar durante 3horas a 105o C. Método de cinzas Método Kjeldal Dissolver 10g de quitosana em 50mL de solução de ácido acético a 1%. Adiciona‐se à Artigo técnico
Contagem total de bactérias Coliformes / E.coli Viscosidade em cps ≤ 1000 UFC Devem estar ausentes 50 – 800 cps solução de chitosan 200mL de água destilada, agitando durante 1 hora. Filtrar e lavar com 20mL de acetona. Secar o resíduo a 105o C. .................... ..................... Chitosan a 1% em solução de acético a 1%, com agitação durante 1hora. Medir no viscosímetro de Brookfield com o spindle # 0 a 30o C Indicação e aplicações: A quitosana tem sido amplamente usada nas mais diversas áreas, incluindo a alimentícia, médica, farmacêutica e biotecnologia. Na medicina como: • Hipocolesterêmico; • Redutor de peso (eficácia não comprovada) • Cicatrizante de feridas com propriedades antimicrobianas. • Seu uso pode ser benéfico na doença renal. Em farmácia: • Excipiente de formulações. • No preparo de géis mucoadesivos. Suas propriedades são diretamente influenciadas pelo seu grau de pureza e desacetilação. Farmacologia (mecanismo de ação): Supostamente a natureza iônica da quitosana com carga positiva atrairia ácidos biliares e ácidos. graxos livres com cargas negativas aos quais se ligaria formando complexos não absorvíveis (fat trapping). A quitosana seria capaz de absorver cerca de 8 a 10x o seu peso em gordura. Além da inibição intestinal da absorção de gorduras, a quitosana poderia também quelar metais pesados. Farmacocinética: Após a ingestão a quitosana sofre um mínimo de digestão e a maior parte da quitosana ingerida é excretada pelas fezes. Artigo técnico
Eficácia: No tratamento da obesidade: Estudo comparativo realizado com a quitosana e o Orlistat não demonstrou o benefício clínico do chitosan (Lengsfield et al, 1999) No tratamento da Hipercolesterolemia: Existem alguns estudos que demonstram benefícios moderados da quitosana na redução do colesterol. Na insuficiência renal: Em um estudo realizado com 80 pacientes com insuficiência renal crônica os resultados foram promissores. Após 4 semanas de tratamento com administração de 4050mg/dia de quitosana fracionados em 3 doses, os pacientes tratados tiveram uma significante redução dos níveis séricos de uréia e creatina quando comparados com o grupo placebo. Também foi observado significativo ganho de força física, apetite e dos padrões de sono após 12 semanas de suplementação de quitosana. Neste esquema posológico também foi observado uma significativa redução dos níveis de colesterol e aumento dos níveis séricos de hemoglobina. Posologia: 750 –1500 mg 2‐3x/dia administrados 30 minutos antes das refeições (Krinsky et al.) 1000 – 1200 mg 2x/dia (PDR for Nutritional Supplements) Dose estabelecida para produto padronizado com grau de desacetilação ≥ 90%. Toxicidade, Cuidados e Interações: Pode inibir a absorção de suplementos dietéticos lipossolúveis como, por exemplo, vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K), carotenóides (ex.betacaroteno, licopeno, luteína), flavonóides (ex. genisteína, isoflavona, quercetina, ipriflavona) ácidos graxos, componentes lipídicos de fitoterápicos e fármacos lipofílicos. Não deve ser tomado ao mesmo tempo que suplementos dietéticos lipossolúveis ou fármacos lipofílicos. A quitosana pode se ligar a alguns minerais tal como o zinco, impedindo sua absorção. A quitosana pode reduzir os níveis de colesterol, uréia e creatinina e aumentar os níveis de hemoglobina em pacientes em hemodiálise (Jellin et al, 1999). Artigo técnico
‐Acredita‐se que a vitamina C aumenta os benefícios da quitosana (PDR for Nutritional Supplements, 2001). Contra‐Indicação: A quitosana é contra‐indicada em indivíduos que apresente algum tipo de alergia a crustáceos ou esteja no período gestacional ou durante a lactação. A administração de quitosana também não é recomendada em crianças. Efeitos adversos: São ocasionais. Efeitos gastrointestinais, tais como náusea e diarréia tem sido relatados. Exemplos de formulações: 1. Cápsulas com Quitosana Quitosana..….………………………….212,5mg Fructo‐oligossacarídeos (FOS)…….189,5mg Ascorbato de sódio………….………….17 mg Ácido cítrico anidro………………….….6,5mg CMC‐Na qsp 1 cápsula Mande ......cápsulas Posologia: 2 a 4 cápsulas 30 minutos antes das refeições. Nota: formulação baseada na especialidade farmacêutica de referência, adaptada para cápsulas e por isto contendo a metade da dose deste. Comentários: • Associação sinérgica • O ascorbato de sódio (vitamina C) favorece a formação do complexo quitosana‐
gordura •O ácido cítrico assegura um maior poder de ligação entre a quitosana e o ascorbato de sódio •FOS (fibra alimentar resistente às enzimas digestivas): une‐se ao complexo quitosana‐gordura facilitando o transporte. 2. Gel de quitosana para aplicação subgengival com clorexidina a 0,2% Digluconato de clorexidina ........................... 0,2% Gel base de quitosana qsp ............................ 10g F.S.A. Embalar em seringa com aplicador ou bisnaga. Indicação: doenças periodontais. Artigo técnico
Modo de usar: a critério do dentista. Validade: 2 meses 3. Gel de quitosana para aplicação subgengival com doxiciclina 10% Doxiciclina HCl (hiclato) ................................ 1,154g *Solução estoque de quitosana 2 ‐ 6% ......... 8,2mL Glicerofosfato de cálcio ................................ 0,8g Nota: 1,154 g de hiclato de doxiciclina equivalem a 1 g de doxiciclina base. Indicação: doenças periodontais. Modo de usar: a critério do dentista. Validade: 3 dias sob refrigeração. * Solução estoque de quitosana 2‐ 6% (Gel base de quitosana) Quitosana ....................................................................... 2 ‐ 6g Ácido acético glacial USP ................................................ 1mL NaOH 10%....................................................................... qs pH 5‐6 Água destilada qsp.......................................................... 100mL Preparo: Adicione a quitosana e o ácido acético em cerca de 90mL de água destilada. Agite durante algumas horaspara obter um gel espesso. Cheque o pH, se necessário, ajuste o pH para faixa de 5 a 6 gotejando a solução de NaOH 10%. A concentração de quitosana pode ser ajustada de acordo com consistência desejada. Nota: Para formar gel é necessário utilizar a quitosana com grau de desacetilação adequado. Quitosana de baixa qualidade não se dispersam bem e não formam géis farmacotecnicamente elegantes. O gel de quitosana possui propriedades bioadesivas e permeabilizadora (favorece a permeação do ativo). Além disso apresenta biocompatibilidade, biodegradabilidade, atividade antimicrobiana e não‐
toxicidade. Preparo do gel com doxiciclina: 1.Adicionar o glicerofosfato de cálcio à solução estoque de doxicilina e aquecer levemente (a 40o C), mantendo sob agitação a té a obtenção de um gel espesso. 2. Em um ambiente de baixa luminosidade. Triturar a doxiciclina HCl em um gral e adicionar o gel de quitosana aos poucos sob trituração. 3.Embalar em seringa ou bisnaga, protegido da luz. Conservar sob refrigeração. Artigo técnico
Referências: 1‐ Han LK, Kimura Y, and Okuda H, “Reduction in Fat storage During Chitin‐ Chitosan Treatment in Mice Fat a High Fat Diet,” Int J Obes Relat Metab Disord, 1999, 23(2): 174‐9 2‐ Pittler MH, Abbot NC, Harkness EF, et al, “Randomized, Double‐Blind Trial of Chitosan for Body Weight Reduction,” Eur J Clin Nutr, 1999, 53(5):379‐81. 3‐ PDR for Nutritional . 1st edition. Montvalle, NJ: Medical Economics Company, Inc., 2001. 4‐ Jing, SB. ; Li, L.; Ji, D. Effect of chitosan on renal function in patients with chronic renal failure. J. Pharm. Pharmacol 1997;49:721‐723. 5‐ Krinsky, D.L. et al. Natural Therapeutics Pocket Guide. 2nd ed. Hudson, Ohio: American Pharmaceutical Association, 2003. p. 409. 6‐ Appel, G.; Reus, M. Formulações Aplicadas à Odontologia. 2a edição. São Paulo: RCN Editora. 7‐ Hwang, K.T. et al. Controlling Molecular Weight and Degree of Deacetylation of Chitosan by Response Surface Methodology. J. Agric. Food Chem. 2002, 50, 1876‐1882. 8‐ Khan, T.A.; Peh, K.K.; Ch´ng, H.S. Reporting degree of deacetylation values of chitosan: the influence of analytical methods. J Pharma Pharmaceut Sci. 2002, 5(3):205‐212. 9‐ Ikeda, I.; Sugano, M.; Yoshida, K.; Sasaki, E.; Iwamoto, Y.; Hatano, K. Effects of chitosn hydolysates on lipid absorption and on serum and liver lipid concentration in rats. J. Agric. Food Chem. 1993, 41, 431‐435.