ASSOCIAÇÃO EDUCATIVA DO BRASIL – SOEBRAS/
FACULDADE UNIDAS DO NORTE DE MINAS – FUNORTE
ADRIANO FERREIRA SANTOS
BIFOSFONATOS E IMPLANTODONTIA
BRASÍLIA
2013
ASSOCIAÇÃO EDUCATIVA DO BRASIL – SOEBRAS/
FACULDADE UNIDAS DO NORTE DE MINAS – FUNORTE
BIFOSFONATOS E IMPLANTODONTIA
Aluno: Adriano Ferreira Santos
Orientador: Prof. Dr. Elder Carneiro
Monografia apresentada ao ICS –
FUNORTE – SOEBRAS, núcleo de
Brasília, como parte dos requisitos para
obtenção do título de Especialista em
Implantodontia.
BRASÍLIA
2013
DEDICATÓRIA
A minha esposa Adris e a minha filha Gabriela por aceitarem ser muitas
vezes trocados por livros, cadernos e suportado o cansaço dos dias de curso
mesmo assim estarem sempre de braços abertos me aguardando.
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Elder Santos Carneiro,
Que através da sua paixão pela Implantodontia nos dá o belo exemplo
de dedicação à profissão.
Ao Prof. Dr. Flávio Augusto Cardoso,
Que sempre bem disposto e dedicado, preocupou-se em oferecer o
melhor do seu conhecimento para qualificar nossa formação.
RESUMO
Sabemos que o edentulismo parcial e total acomete um grande número
de pacientes. Dentre as possibilidades de tratamento destacam-se os
implantes dentários. Apesar do alto índice sucesso comprovado nesses
procedimentos, alguns problemas podem ocorrer e destacamos nesta
oportunidade a osteonecrose dos maxilares. Este fenômeno é definido como
uma necrose óssea na cavidade oral, provocada, por exemplo, por má
cicatrização do tecido ósseo, principalmente após uma intervenção traumática
que deixe o osso maxilar exposto, como por exemplo uma extração dentária. A
osteonecrose mandibular tem sido identificada como um potente efeito colateral
dos bisfosfonatos. Esta classe de medicamentos vem sendo utilizada com
sucesso nos últimos anos em uma variedade de doenças ósseas, como
osteoporose, doença de Paget, hipercalcemia maligna dentre outras. O
mecanismo pelo qual os bisfosfonatos causam osteonecrose não é totalmente
elucidado. Um processo de patogênese proposto sugere que a inibição da
função dos osteoclastos mediada pelos bisfosfonatos leva a um decréscimo da
reabsorção óssea e inibe a remodelação normal do osso, resultando em áreas
de acúmulo de microfraturas e redução em algumas propriedades mecânicas
do osso. Assim, torna-se importante estudar a associação dos bisfosfonatos
com a osteonecrose mandibular, reconhecer o grupo de pacientes de risco,
sinais e sintomas, além de estabelecer protocolo preventivo e terapêutico. O
presente trabalho mostra que a literatura relata maior susceptibilidade à
necrose de mandíbula quando o medicamento é administrado via endovenosa.
Ainda não existe um protocolo definido quanto ao tratamento desses pacientes.
Contudo sugere-se que, de forma preventiva, o cirurgião dentista solicite
exame de CTX para melhor avaliação do paciente, sendo essencial a
multidisciplinaridade para prevenção e tratamento desses casos.
Palavras-chave: Bisfosfonatos, Implantes, Osteonecrose.
ABSTRACT
Rehabilitation of edentulous patients is an important challenge to
dentistry. Dental implants are the first treatment option in many cases. Although
of being usually a successful procedure, one complication that may occur is
osteonecrosis of the jaw. Osteonecrosis of the jaw is defined as a bone
necrosis in the oral cavity, caused by, for example, a poor healing of bone
tissue, particularly after any traumatic intervention that leaves exposed jaw
bone, such as a tooth extraction. Osteonecrosis of the jaw has been identified
as a potential adverse side effect of bisphosphonates. These therapeutic agents
have been used successfully in treating a variety of bone diseases, including
osteoporosis, Paget`s disease, malignant hypercalcemia, among others. The
mechanism by which bisphosphonates cause osteonecrosis is uncertain. One
proposed pathogenesis process suggests that the potent bisphosphonatemediated inhibition of osteoclastic function leads to decreased bone resorption
and inhibits normal bone turnover remodeling, resulting in areas of
microdamage accumulation and a reduction in some mechanical properties of
bone. Thus, it is important to study the association of these drugs with
osteonecrosis of the jaw, recognize the group of patients at risk, signs and
symptoms, guidelines for preventive and therapeutic actions. The present work
demonstrates that the literature reports an increased susceptibility to necrosis of
the jaw when the patients have a history of treatment with intravenous
bisphosphonates. There is no defined protocol regarding treatment of these
patients. However, it is suggested that, as a preventive way, the surgeon
dentists ask the CTX examination in order to have a patient`s evaluation, being
essential the multidisciplinarity for prevention and treatment of disease.
Key words: Bisphosphonates, Implants, Necrosis jaw
1- INTRODUÇÃO
O uso de bisfosfonatos vem sendo investigado nesses últimos anos na
área da Odontologia em virtude da Implantodontia estar diretamente ligada às
implicações do modelamento e remodelamento ósseo. Inúmeras pesquisas têm
sido desenvolvidas com o objetivo de minimizar a reabsorção óssea e tornar
superior a qualidade e quantidade de tecido ósseo regenerado ao redor dos
implantes.
Um grupo de agentes químicos mediadores do metabolismo ósseo são
os bisfosfonatos, conhecidos pela sua capacidade de inibir a atividade
osteoclástica e modificar o turnover ósseo. Os bisfosfonatos, particularmente
os nitrogenados, possuem elevada afinidade pelo cálcio circulante e se liga ao
cálcio da superfície óssea . Portanto, eles são potentes inibidores da
reabsorção e remodelação óssea.
Os bisfosfonatos têm sido indiscutivelmente associados à melhora
significativa da qualidade de vida dos pacientes portadores de patologias
ósseas como doença de Paget, metástases ósseas, osteogênese imperfeita,
hipercalcemia maligna e com osteoporose grave. Esses medicamentos vêm
sendo utilizados mundialmente em larga escala e estima-se que mais de três
milhões de pacientes com câncer no mundo tenham recebido tratamento com
bisfosfonatos intravenosos, como ácido zoledrônico (Zometa®), desde sua
introdução, além de um grande número de pacientes que recebem
bisfosfonatos orais, como alendronato (Fosamax®) e risedronato (Actonel®)
para o tratamento de osteoporose pósmenopausa (MARTINS ET. AL. - 2009 E
DONANGELO I - 2003).
Conforme BAGAN J – 2005, o conhecimento dos efeitos adversos dos
medicamentos tem fundamental importância na escolha das drogas a serem
empregadas e o manejo de pacientes, sob terapia medicamentosa, pode ser
dificultado por tais efeitos. Em 2003 foi descrito pela primeira vez por MARX 2005 um novo efeito colateral associado ao uso de bisfosfonatos com
manifestação bucal denominada Osteonecrose Associada aos Bisfosfonatos
(ONMAB).
Mais uma vez a ciência mostra o caminho para se quebrar dogmas e
estabelecer uma mudança comportamental em que a interação entre médicos
e cirurgiões dentistas é fundamental, bem como a busca por literatura
específica.
O presente estudo faz uma revisão literária do entendimento do uso de
bisfosfonatos no contexto da Odontologia, principalmente por ser uma possível
alternativa para a redução da perda e aumento da densidade óssea, bem como
pela possibilidade do aparecimento de osteonecrose dos maxilares, o que
requer medidas terapêuticas e preventivas no envolvimento de práticas
invasivas.
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 O osso e sua formação
O osso, como qualquer outro tecido, é continuamente suprido com fluxo
adequado de nutriente pelo sangue. É formado por matriz óssea e por células,
sendo estas os osteócitos que se situam dentro da matriz óssea, os
osteoblastos que produzem a parte orgânica da matriz, e os osteoclastos que
participam da remodelação óssea. A matriz óssea é uma substância do tecido
ósseo onde são encontradas lacunas, que contêm osteócitos. Ela é constituída
por uma parte inorgânica e outra orgânica. A parte inorgânica é constituída
principalmente por íons cálcio e fosfato.
GUYTON A - 1988, defende que a maior proporção dos sais ósseos
possui
a
composição
química
representada
pela
fórmula
[Ca3(PO4)2]3.Ca(OH)2. Esta é a fórmula química da hidroxiapatita, composto
muito duro, semelhante ao mármore. Também ocorrem pequenas quantidades
de íons potássio, magnésio, citrato, sódio e bicarbonato. A parte orgânica da
matriz óssea é constituída por grande quantidade de fibras colágenas (95%) e
um apequena quantidade de glicoproteínas e proteoglicanas. A dureza do osso
deve-se à associação das fibras colágenas com hidroxiapatita. Em resumo, a
matriz protéica impede que o osso quebre quando é submetido à tensão,
enquanto que os sais ósseos impedem que o osso se fragmente, isto é, seja
esmagado, quando sob pressão.
Quanto às funções das diferentes células que compõem o tecido ósseo,
pode ser afirmado, resumidamente, que o osteócito é o osteoblasto maduro
que parou de secretar matéria orgânica. Eles estão localizados em cavidades
ou lacunas dentro da matriz óssea. Destas lacunas formam-se canalículos que
se dirigem para outras lacunas, tornando assim a difusão de nutrientes possível
graças à comunicação entre os osteócitos.
Finalmente, os osteoblastos são células gigantes, intensamente
ramificadas. Elas secretam para dentro da matriz óssea íons hidrogênio, e
enzimas colagenases e hidrolases, digerindo a matriz óssea e dissolvendo os
cristais de sais de cálcio. A atividade desta célula é comandada pelos
hormônios calcitonina e paratormônio. Os osteoblastos são as células
responsáveis por sintetizar a parte orgânica da matriz óssea. Possuem a
capacidade de concentrar fosfato de cálcio, participando ativamente da
mineralização da matriz óssea. Quando em fase de síntese, demonstram
características estruturais típicas das células produtoras de proteínas. A matriz
óssea, recém-formada, junto aos osteoblastos ativos e que não está
suficientemente mineralizada recebe o nome de osteóide.
2.2 Osseointegração
A osseointegração é a união estável e funcional entre o osso e uma
superfície de titânio. Este fenômeno ocorre após a inserção de peça em titânio
dentro do osso e a migração das células ósseas para a superfície deste metal.
Foi introduzido na década de 1960 por Per-Ingvar Branemark, um pesquisador
sueco, que na época estava interessado em procedimentos cirúrgicos que
resolvessem deficiências físico-funcionais de seres humanos. O processo
envolve a ancoragem de um implante pela formação de tecido ósseo ao redor
do implante sem crescimento de tecido fibroso na interface osso-implante.
O processo de osseointegração é descrito por Davies em três fases:
hemostasia, formação de tecido de granulação e formação óssea. A primeira
fase, a hemostasia, tem por objetivo a formação de coágulo. Um aspecto
importante nesta fase é a aderência da rede de fibrina na superfície do
implante. Davies ainda considera que superfícies rugosas oferecem maior
retenção da rede de fibrina, dificultando o afastamento dessas estruturas na
fase de retração do coágulo.
A fase de formação do tecido de granulação é caracterizada pela
fagocitose de restos teciduais necróticos, neoformação vascular intensa e
deposição de matriz pelos fibroblastos formando um arcabouço para
emergência do sistema vascular. A fase de formação óssea envolve os
processos de osteocondução (migração de células com potencial osteogênico
para a área do reparo peri-implantar), contração da ferida (responsável também
pelo afastamento da ferida da superfície do implante), crescimento aposicional
(diferenciação das células em osteoblastos, produção e secreção de matriz
óssea) e formação óssea “de novo”. Por fim, a matriz passa a ser mineralizada.
2.3 BIFOSFONATOS
Em Farmacologia, bifosfonatos, também chamados de difosfonatos, são
uma classe de fármacos que previne a perda de massa óssea e são usados
para tratar a osteoporose e enfermidades similares. WEINSTEIN RS - 2009,
em linhas gerais, relata que os bifosfonatos inibem a digestão do osso pelos
osteoclastos. Os osteoclastos, por sua vez, também possuem um turnover
constante e normalmente destroem-se a si mesmo por um processo “suicida”
chamado apoptose. Os bisfosfonatos estimulam os osteoclastos a sofrerem tal
evento. O fato dos bisfosfonatos serem potentes inibidores de osteoclastos
levou esta classe de medicamentos a ser considerada a terapia de primeira
escolha nas doenças que afetam o metabolismo ósseo como a osteoporose e a
doença de Paget, bem como em tumores malignos como mieloma múltiplo,
hipercalcemia maligna e outras com metástase óssea, como o câncer de
próstata e mama. Para a Associação Americana de Cirurgia Oral e Maxilofacial
aproximadamente 30 milhões de bisfosfonatos são prescritos anualmente
apenas nos EUA e mais que 190 milhões no mundo todo. É estimado que
pamidronato
e
zoledronato,
utilizados
principalmente
em
tratamentos
oncológicos, têm sido usados em 2,5 milhões de pacientes mundialmente.
(TARASSOFF P - 2003).
Para diversos autores, CUMMINGS SR - 2007; DUNSTAN CR – 2007 e
FICARRA G -2005, os bisfosfonatos são fármacos análogos sintéticos estáveis
do pirofosfato inorgânico no qual o átomo central de oxigênio da ligação P-O-P
é substituído por um átomo central de carbono (P-C-P), o que além da
solubilidade em água, proporciona ao medicamento maior resistência à
hidrolise química e enzimática. Os pirofosfatos são compostos naturalmente
presentes no organismo e reguladores fisiológicos da calcificação e reabsorção
óssea.
Todos os fármacos da classe dos bisfosfonatos possuem o esqueleto P-C-P
(fósforo-carbono-fósforo), conforme mostra a Figura 1:
Figura 1: Estrutura química geral dos BP´s. DURIE BG.
Os dois grupos PO3-2 (fosfonato) ligados covalentemente ao carbono
determinam o nome “bisfosfonato” e a função destes fármacos. A cadeia lateral
longa (R2) determina as propriedades químicas, o modo de ação e a potência
do medicamento. A cadeia lateral curta (R1), frequentemente chamada de
“gancho”, influencia principalmente as propriedades químicas e também as
cinéticas.
A cadeia longa R2 pode ser apresentada em duas categorias de
estrutura química, que são os bisfosfonatos nitrogenados e os nãonitrogenados. Estes grupamentos agem por diferentes mecanismos de ação.
A Tabela 1 mostra os principais bisfosfonatos com suas estruturas químicas,
potência relativa e a rota de administração utilizada.
Tabela 1- Estrutura molecular dos vários tipos de bisfosfonatos, nomes comerciais, potências
relativas e suas vias de administração.
Nome
Nome
comercial
Genérico
Etidronato
Didronal
Clodronato
Tiludronato
Palmedronato
Alendronato
Ibandronato
Risedronato
Zoledronato
Bonefos, Ostac,
Loron, clodron
Cadeia
Lateral
Potência
Cadeia lateral R2
R1
Relativa ao
Administração
Etidronato
-OH
-CH3
X1
Oral
-CL
-CL
X 10
Oral, IV
X 10
Oral
Skelid
-H
Aredia
-OH
-CH2-CH2-NH2
X 100
IV
-OH
-(CH2)3-NH2
X 1000
Oral
-OH
X 5000
Oral, IV
-OH
X 5000
Oral
-OH
X 10000
IV
Fosamax,
Oestoral
Bonviva, Boniva,
Bondronat
Actonel
Zometa, Aclasta,
Somera, Reclst
Fonte: Madrid e Sanz, 2009 (ADAPTADO)
Os bisfosfonatos não-nitrogenados se assemelham ao pirofosfato e ao serem
metabolizados pelos osteoclastos passam a ser substratos na síntese de
análogos citotóxicos da adenosina trifosfato (ATP) não-hidrolisáveis, inibindo
assim enzimas intracelulares ATP-dependentes que provocam a morte da
célula (FLEISCH H - 2002)
Segundo GIBBS SD, os bisfosfonatos nitrogenados, depois de
reabsorvidos pelos osteoclastos, parecem atuar interrompendo a via do
mevalonato, responsável por guiar a síntese do colesterol e lipídeos
isoprenóides, tais como geranilgeranil difosfato, que são requeridos para a
prenilação de várias proteínas importantes para a função dos osteoclastos. A
interrupção deste mecanismo faz com que o transporte vesicular intracelular
seja comprometido, provocando a morte celular e afetando diretamente a
reabsorção (FLEISCH H - 2002; GNAT M - 2009; GRIZ L - 2006).
No que tange às propriedades anti-reabsortivas dos bisfosfonatos,
BAMIAS A -2005, relata aumento de, aproximadamente, 10 vezes entre as
gerações da droga. Os denominados de endovenosos são os utilizados em
pacientes oncológicos e os de uso oral para tratamento de outras doenças que
ocasionam lise óssea, dentre elas a osteoporose e, em casos mais raros de
manifestações, doença de Paget e Osteogênese Imperfeita na Infância.
Essas variações na estrutura química molecular apresentam propósitos
biológicos definidos, como: aumentar a afinidade óssea, aumentar sua
potência, adequar à seletividade e diminuir a toxicidade dos bisfosfonatos
(DUNSTAN CR - 2007).
As gerações dos bisfosfonatos a seguir são dependentes da estrutura química
e potência:
–
Primeira
geração
ou
não-nitrogenados:
etidronato
e
clodronato.
Apresentam correntes elétricas laterais R2 simples ligando-se fracamente aos
cristais de hidroxiapatita.
– Segunda geração ou nitrogenados: pamidronato (Aredia, Novartis),
alendronato (Fosamax, Merck), rizendronato (Actonel, Procter & Gamble) e
Ibandronato (Boniva, Roche), apresentam potência duplicada em relação à
primeira geração devido à ligação de um íon nitrogênio.
– Terceira geração: ácido zoledrônico (Zometa, Novartis) é uma nova geração
que apresenta a potência mais alta em doenças metastáticas de todos os
outros bisfosfonatos disponíveis pelo fato de o átomo de nitrogênio ter sido
contido dentro de um anel heterocíclico.
Para FRITH J - 1997, os menos potentes, que não contêm nitrogênio
(etidronato, clodronato, tiludronato), são metabolizados nas células em
compostos análogos do ATP (adenosina trifosfato), que acabam por competir
com este composto, responsável pela produção de energia celular. Assim, o
osteoclasto inicia a apoptose e morre, levando consequentemente a um
decréscimo da reabsorção óssea.
Por outro lado, os bisfosfonatos mais potentes, os nitrogenados
(alendronato, risedronato, pamidronato, ibandronato, zoledronato), bloqueiam a
via do mevalonato, bloqueando a enzima FPP (farnesil difosfato sintetase), que
é necessária para a síntese do farnesil difosfato e geranil difosfato, o que vai
resultar em uma carência intracelular, entre outros, de geranilgeranildifosfato e
de farnesil difosfato, ambos necessários para a modificação lipídica de
pequenas proteínas sinalizadoras na atividade da GTPase (BERGSTROM JD2000). Como resultado desta disfunção, há alteração da membrana celular
lipídica do osteoclasto, levando a uma alteração do seu mecanismo celular,
provocando a apoptose osteoclástica.
Muitas investigações têm focado o efeito dos bisfosfonatos nitrogenados
em células tumorais. As experiências in vitro confirmaram que estes fármacos
podem inibir a adesão de células neoplásicas ao osso, reduzir a facilidade para
invadirem membranas e baixar a migração celular (WOO - 2006). Embora em
menor escala, evidências in vivo demonstrando a ação dos bisfosfonatos
também começam a surgir, porém necessitando ainda de mais investigações.
Dos bisfosfonatos administrados via oral ou intravenosa, aproximadamente
50% da dose é excretada de forma inalterada pelos rins. O restante possui alta
afinidade pelo tecido ósseo, e é rapidamente adsorvido na superfície óssea.
Estudos farmacocinéticos
de EZRA A - 2000 mostraram que após
administração intravenosa de bisfosfonatos aproximadamente 30-80% da dose
é excretada na urina, e a maioria do restante é ligada ao osso, onde a droga
permanece por um longo período de tempo, possivelmente por toda a vida. Os
valores de incorporação pelo esqueleto humano é aproximadamente 20% no
caso do clodronato, 50% para etidronato e mais que esse valor para
pamidronato e alendronato. O tempo de meia-vida circulante dos bisfosfonatos
é curto; em ratos é na ordem de minutos, e nos humanos um pouco maior (de
30 min a 2h). Portanto, a taxa de entrada no osso é bastante rápida. Os
bisfosfonatos se ligam preferencialmente a ossos que possuem elevada taxa
de turnover e a sua distribuição não é homogênea. As juntas (especialmente
trabecular) da tíbia e do fêmur têm concentrações significativamente maiores
do que as porções médias (osso cortical). Esta distribuição pode ser atribuída a
diferenças
nas
taxas
superfície/volume.
Em
humanos,
a
taxa
de
superfície/volume é aproximadamente quatro vezes maior no osso trabecular
em comparação com o cortical, mas outros fatores como suprimento sanguíneo
e diferenças no turnover ósseo também podem contribuir com essas
diferenças. A incorporação pelo esqueleto varia com as espécies, sexo e idade.
Como exemplo, a incorporação do alendronato foi substancialmente maior,
aproximadamente 2-3 vezes maior em ratos jovens (2 meses de idade) em
comparação a ratos adultos (12 e 20 meses de idade) depois da administração
intravenosa de 1mg/Kg. No entanto, o efeito da idade se mostrou menor
quando a dose foi aumentada para 10mg/Kg. Geralmente a concentração de
alendronato nos ossos de ratos machos foi maior do que em ratas fêmeas, mas
diferenças significativas quanto ao sexo foram observadas com baixas doses e
em animais jovens. Após uma dose intravenosa alta, os bisfosfonatos podem
ser depositados em tecidos não calcificados, como fígado, pâncreas e rins.
Após administração intravenosa (30mg/Kg) de alendronato em ratos, 23% da
dose permaneceu nesses tecidos não calcificados durante 48h. Estudos
similares foram obtidos com outros bisfosfonatos. Ao menos uma parte dessa
distribuição parece ser devido à formação de complexos com metal ou
formação de agregados após a injeção muito alta ou rápida do medicamento.
Esses complexos são então fagocitados por macrófagos que contribui para a
retenção em tecidos não calcificados.
2.4 Indicações terapêuticas
Os
bisfosfonatos
são
usados
clinicamente
no
tratamento
da
osteoporose, doença de Paget dos ossos, metástase óssea (com ou sem
hipercalcemia), mieloma múltiplo e outras condições que levam à fragilidade
óssea. Na osteoporose e doença de Paget, o alendronato e o risodronato são
os fármacos mais populares. Se eles não apresentaram eficácia ou se o
paciente desenvolver problemas no trato digestivo, o pamidronato intravenoso
pode ser utilizado.
Bisfosfonatos intravenosos com potência elevada têm demonstrado
modificar a progressão de metástase em várias formas de câncer,
especialmente o de mama. Estudos randômicos em mulheres com esse tipo de
câncer que receberam zoledronato tiveram uma redução de 36% de risco
recorrente da doença, ou um novo câncer na outra mama, ou ainda metástase
óssea em comparação com mulheres que não receberam a terapia. Outros
bisfosfonatos, como o medronato (R1 e R2= H) e o oxidronato (R1= H, R2=
OH), são misturados com tecnécio (Tc) radioativo e são injetados para imagem
óssea e detecção de doença nos ossos. Mais recentemente, os bisfosfonatos
têm sido utilizados para reduzir taxas de fraturas em crianças portadoras de
osteogênese imperfeita (GNAT M - 2009).
2.4.1 Bisfosfonatos orais e doença de Paget
A doença de Paget é uma doença óssea causada pela alteração do
turnover ósseo. Nesta doença a reabsorção e deposição ósseas estão
dramaticamente aceleradas. Assim, esta patologia é um distúrbio benigno e
sistêmico, aumentando a velocidade do metabolismo ósseo. Esta remodelação
óssea, francamente aumentada, causa a destruição progressiva de ossos do
organismo e posterior reconstrução de um osso desorganizado, com pouca
resistência compressiva, muito vascularizado e normalmente com elevados
níveis sorológicos de fosfatase alcalina (GRIZ L - 2006).
Ainda segundo GRIZ L – 2006, não estão referenciadas as etiologias da
doença de Paget, embora fatores hereditários e ambientais sejam implicados
como facilitadores da doença. Na maioria dos casos esta doença é
assintomática, sendo diagnosticada por meio de radiografia óssea feita por
outro motivo qualquer, como por exemplo um raio-X do tórax rotineiro. Em
algumas pessoas pode causar diferentes sintomatologias, como dor óssea,
perda auditiva (por alterações dos ossos do ouvido) e fraturas ósseas e ainda
complicações dessas mesmas fraturas.
Quando grandes ossos (tíbia e fêmur) são atingidos, pode surgir dor
óssea por sustentação do peso do corpo. A dor da doença de Paget é
contínua, não melhorando com repouso e, por vezes, piora durante a noite. O
tratamento apenas está indicado em pacientes com dor óssea ou naqueles
com comprometimento de regiões como a coluna vertebral. O tratamento mais
comum é feito com uso de bisfosfonatos, com diminuição das dores ósseas e
normalizando os níveis de fosfatase alcalina (REID IR - 2007).
2.4.2 Bisfosfonatos orais e osteoporose
A osteoporose é uma doença óssea que diminui substancialmente a
quantidade de massa óssea, tornando os ossos ocos, finos e de extrema
sensibilidade, estando o esqueleto mais sujeito a fraturas. Esta fragilidade
óssea faz parte do processo normal de envelhecimento e é mais comum em
mulheres do que em homens, numa proporção de 4:1.
Para KARSDAL MA - 2006, a doença progride lentamente e raramente
apresenta sintomas, podendo passar despercebida, se não forem feitos
exames. O aparecimento da osteoporose está ligado aos níveis hormonais do
organismo, principalmente de um hormônio feminino, o estrogênio. Este
hormônio ajuda a manter o equilíbrio entre a perda e o ganho da massa óssea.
Este hormônio também está presente nos homens, mas em menor quantidade.
As mulheres são as mais atingidas pela doença, uma vez que, na menopausa
os níveis de estrogênio caem bruscamente; consequentemente, os ossos
passam a incorporar menos cálcio, tornando-se mais frágeis. A densidade
mineral de cálcio é reduzida de 65 % para 35% quando a osteoporose se
instala. O canal medular central do osso torna-se mais largo. Com a
progressão da osteoporose, os ossos podem ficar frágeis e quebradiços. O
colágeno e os depósitos minerais degradam-se rapidamente e a formação do
osso torna-se mais lenta. Com menos colágeno, surgem espaços vazios que
enfraquecem o osso. A fisiopatologia primária da osteoporose não é
diretamente o metabolismo dos íons cálcio, mas sim a renovação e
remodelação óssea. Isto vem enfatizar o envolvimento e a importância dos
bisfosfonatos no tratamento da osteoporose.
2.4.3 Bisfosfonatos intravenosos e hipercalcemia maligna
Dos vários tipos de câncer que podem provocar hipercalcemia maligna,
os mais freqüentes são o carcinoma de pulmão, carcinoma de mama, mieloma
múltiplo, carcinoma de próstata e ramente o carcinoma espinocelular da
faringe. É comum estes doentes apresentarem níveis elevados de íon cálcio
(14-18 mg/dL), ocasionando vários sintomas, tais como confusão mental,
letargia, dores ósseas profundas, dores abdominais e paradas cardíacas
(FARIAS ML - 2005).
Ainda segundo FARIAS, ML – 2005,As doenças oncológicas que
produzem hipercalcemia podem fazê-lo de duas formas. Uma, por meio da
liberação, por parte do tumor primário, de um peptídeo do hormônio
paratireóideo. Esta ação vai levar a um aumento da absorção de cálcio no
intestino, diminuição da excreção do cálcio renal e, consequentemente, um
aumento da reabsorção óssea pelos osteoclastos.A segunda forma ocorre
diretamente associada às metástases ósseas ou tumores secundários, através
da secreção da proteína RANKL. Esta é uma proteína transmembranar
produzida pelos osteoblastos que, ao ligar-se ao receptor Rank existente nos
precursores
dos osteoclastos, transmite um sinal que induz a sua
diferenciação, potencilizando, assim, a reabsorção óssea. Comum a estes dois
tipos de hipercalcemia estão os osteoclastos. Esses fármacos
anti-
osteoclásticos podem reverter todo esse processo.
2.4.4 Bisfosfonatos intravenosos e metástases ósseas
Apesar dos graves efeitos que provocam, muitas das doenças
oncológicas não provocam, por si só, uma reabsorção óssea direta. Alguns
estudos demonstram que existem tumores secundários que recrutam células
precursoras de osteoclastos na medula, estimulando-as a reabsorver o osso,
onde mais tarde irão se instalar células tumorais. A estratégia clínica que é
usada hoje é clara. Resumidamente, o pamidronato e o zoledronato diminuem
a população de osteoclastos existente, havendo menor número de células
disponíveis para responder aos mecanismos de ativação do tumor. A partir do
momento que não há reabsorção, o tumor fica bloqueado e o seu
desenvolvimento limitado. Apesar de não serem fármacos anti-cancerígenos
diretos, eles aumentam a sobrevivência e a qualidade de vida dos pacientes
com metástases ósseas. Atualmente, no câncer como mieloma múltiplo, mama
e próstata, os bifosfoantos são utilizados quase como rotina nos protocolos
terapêuticos do tratamento oncológico (DAVIES JE - 1998).
2.4.5 Bisfosfonatos intravenosos e mieloma múltiplo
O mieloma múltiplo é uma neoplasia hematológica maligna, grave e
incurável, caracterizada por infiltração da medula óssea por plasmócitos e
presença de proteína monoclonal (componente A, G ou M) no sangue ou urina.
Esta doença atinge tipicamente pessoas com média de 65 anos e caracterizase por dores ósseas, predominantes na região lombar. Estes pacientes sofrem
fraturas patológicas, anemia, insuficiência renal, hipercalcemia, infecções
recorrentes, dor óssea e osteopenia difusa. O aumento da reabsorção óssea
pelos
osteoclastos
é
acompanhada
pela
diminuição
da
função
dos
osteoblastos. Para contrariar estes processos os bisfosfonatos mais utilizados
são o pamidronato e o zoledronato. A osteonecrose da maxila ocorre de 6,8% a
12,8% em pacientes com mieloma múltiplo (LACY MQ - 2006).
2.4.6 Bisfosfonatos intravenosos e câncer de próstata
O carcinoma de próstata metastiza em cerca de 15 a 20% dos casos e
cerca de 90% destes tumores avançados desenvolvem metástases ósseas. As
metástases ósseas destes tumores são usualmente osteoblásticas com
elevada deposição de tecido ósseo. Mas há evidências de, concomitantemente,
existirem metástases osteolíticas. Por este motivo, os bisfosfonatos têm lugar
no tratamento da metastização óssea destes tumores. O zoledronato revelouse útil no tratamento desta patologia (OLSON KB - 2005).
2.4.7 Bisfosfonatos intravenosos e câncer de mama
Para BODY JJ – 2006, o câncer de mama é um processo oncológico em
que as células sadias da glândula mamária se alteram, transformando-se em
células tumorais, as quais se multiplicam descontroladamente, até constituírem
o tumor. É a forma mais comum de carcinoma em mulheres ocidentais,
afetando uma em cada nove mulheres que atingem os noventa anos. A
indicação mais importante do tratamento com bisfosfonatos no câncer da
mama é a correção da hipercalcemia maligna decorrente da metástase óssea,
como já foi referido. As pacientes se beneficiam da terapêutica com
bisfosfonatos, pois em 50% dos casos há controle da dor. A utilização do ácido
zoledrônico por via endovenosa, por períodos curtos, é a forma adequada, uma
vez que existem efeitos colaterais de osteonecrose da maxila em cerca de 2,5
a 12% das pacientes com câncer de mama, submetidas a este tipo de
tratamento.
2.4 O USO DE BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA
O sucesso da osseointegração dos implantes depende tanto de
alterações sistêmicas como das condições ósseas em sua estrutura macro e
micro. Condições estas que podem comprometer severamente a instalação de
implantes orais em diversos casos. Pelo fato de os bisfosfonatos serem uma
classe de medicamentos que interagem no remodelamento ósseo, muitos
estudos foram realizados com o intuito de aproveitar os efeitos antireabsortivos
dessa droga, bem como melhorar o padrão de densidade óssea tanto em áreas
periodontais como em áreas perimplantares.
TAKAISHI et al., em 2001, avaliaram o efeito clínico do etidronato em
quatro casos de indivíduos do sexo feminino com periodontite crônica. Após
tratamento convencional da periodontite crônica, foram administradas 200 mg
de etidronato diariamente por um período de duas semanas seguido por um
período de 10 semanas ou mais sem a medicação, num período total de
tratamento que variou entre dois e três anos. Todos os quatro casos
apresentaram diminuição na mobilidade dos dentes afetados, assim como
diminuição na profundidade de sondagem. Estes resultados foram mais
evidenciados num período de seis a 18 meses após a terapia com etidronato.
Os autores concluíram que o etidronato pode ser uma droga promissora efetiva
no tratamento da doença periodontal crônica.
Em 2006, JEFFCOAT avaliou a segurança e a efetividade do uso de
bisfosfonatos orais em dois estudos. O primeiro estudo duplo cego controlado
teve como objetivo buscar os efeitos do uso oral do alendronato de sódio na
perda óssea alveolar em pacientes com doença periodontal. Um total de 335
pacientes foi dividido em um grupo tratado com alendronato de sódio (grupo
teste) e um com placebo (grupo controle). A dose utilizada foi 70mg semanal.
Todos os pacientes receberam previamente tratamento periodontal nãocirúrgico e foram examinados antes da randomização e a cada três meses
durante dois anos. O principal ponto considerado como medida de segurança
foi a ausência de osteonecrose. Infecção e perda óssea progressiva também
foram consideradas. A eficácia do alendronato de sódio foi verificada através
da alteração do nível ósseo alveolar. Após dois anos, um ganho significativo de
altura óssea foi observado no grupo tratado com alendronato de sódio nos
pacientes com baixa densidade mineral óssea. Já no grupo com densidade
mineral óssea normal não houve diferença. Não foram observados casos de
osteonecrose após o término do período do estudo. O estudo indica ser seguro
o uso oral da dose semanal de 70 mg de alendronato de sódio. O segundo
estudo também controlado, comparou as taxas de sucesso de implantes
dentais em pacientes que receberam bisfosfonatos orais (grupo-teste) durante
uma média de três anos e os pacientes que não receberam (grupo-controle).
Todos os pacientes eram mulheres pós-menopausa com índices de densidade
mineral óssea indicativo de osteoporose. Após a cirurgia de colocação dos
implantes os pacientes foram examinados durante três anos. Sucesso foi
definido como ausência de mobilidade, infecção, dor e osteonecrose e perda
óssea menor que 2 mm ao redor do implante. Os resultados revelaram 100%
de sucesso nos implantes colocados nos pacientes que usaram bisfosfonatos e
99,2% no grupo que não recebeu bisfosfonato. Não houve diferença
significativa entre os dois grupos. O estudo indica que a terapia oral com
bisfosfonatos não está associada à falha de implantes dentais.
Em um estudo retrospectivo pesquisou-se sobre tratamento com
bisfosfonatos e o risco de falhas na instalação de implantes e enxertos ósseos.
Cento e um implantes foram instalados em 42 pacientes que estavam sob
tratamento
com
bisfosfonatos
antes
dos
procedimentos
cirúrgicos
odontológicos. O tempo de tratamento com bisfosfonatos variou de seis meses
de uso a 11 anos, sendo tomados até o momento presente. Desses pacientes,
95% eram do sexo feminino, 30 desses pacientes receberam também enxertos
ósseos, 34 pacientes utilizaram alendronato, seis risedronato, dois ibandronato.
Requisitos para perda de implante, sangramento e profundidade de sondagem
e altura da crista óssea foram 26 examinados, bem como indícios de ONMAB.
Resultados: cinco implantes falharam, dando uma taxa de sucesso de 95%, o
que é comparável ao normal taxa de sucesso de 96,5% pelo mesmo operador.
Nenhum
paciente
apresentou
sinais
de
osteonecrose
da
mandíbula.
Conclusão: os pacientes que tomam bisfosfonatos por via oral não
apresentaram maior risco de insucesso para implantes e enxertos ósseos do
que os outros pacientes.
O estudo retrospectivo de FUGAZZOTO - 2007 avaliou a cicatrização no
primeiro e segundo ano após a instalação dos implantes colocados em
pacientes fazendo uso de bisfosfonatos orais com ou sem extração
concomitante. Entre janeiro e dezembro de 2005, 61 mulheres que faziam uso
de alendronato ou risedronato (70 mg ou 35 mg/semana) tiveram a instalação
de 43 implantes imediatamente após extração ou em áreas edêntulas. Da sexta
semana até o sexto mês pós-operatório, radiografias foram feitas e os
implantes foram avaliados pela mobilidade e características clínicas de sucesso
de osseointegração, segundo ALBRECKTSSON - 1989. Como resultado
observouse que 54% dos pacientes faziam uso dos bisfosfonatos com uma
média de tempo de uso de 3,3 anos. E apenas um paciente apresentou
exposição óssea seguida da exodontia e instalação do implante com sinais e
sintomas já na primeira semana pós-operatório. Todos os outros implantes
estavam estáveis. Após o primeiro e o segundo ano todos os implantes
estavam com função e próteses estáveis.
O objetivo do estudo de ALTUNTAL e GUVENER – 2004, foi avaliar o
efeito inibitório da reabsorção óssea pós-extração dentária em ratos Wistar
com o uso de alendronato administrado subcutaneamente pós-extração numa
concentração de 0,25 mg/kg/dia. Os níveis de fosfatase alcalina foram
utilizados como marcadores da atividade osteoblástica. Histopatologicamente
avaliou-se os números de osteoclastos,
osteoblastos, canais de havers,
número e tamanho de lacunas reabsortivas e formação osteóide. A espessura
da parede vestíbulo-lingual foi medida e observou-se que nos ratos tratados
com alendronato a redução dessa parede foi significativamente menor do que
no grupo tratado com solução salina, bem como níveis de excreção de cálcio
diminuído e a supressão pronunciada do número de osteoclastos. Nesse grupo
percebeu-se também que os níveis de fosfatase alcalina diminuíram tanto em
duas como em quatro semanas pós-extração. A diminuição dos níveis de
fosfatase alcalina revela uma diminuição acentuada da remodelação óssea nos
grupos tratados com alendronato. A administração sistêmica de alendronato
preveniu a perda óssea na parede vestibular em 95% e da parede lingual
98%%, medida altamente significante.
Uma pesquisa realizada por MERAW SJ e REEVE CM - 1999 observou
o osso periférico após cirurgia de instalação de implantes revestidos com
alendronato de sódio com o objetivo de avaliar o efeito da droga na
regeneração
óssea.
Foram
selecionados
implantes
revestidos
por
hidroxiapatita e implantes maquinados, e cada um dos grupos foi dividido para
a comparação, com e sem o uso do alendronato de sódio. Na ocasião, 48
implantes foram colocados imediatamente após extrações dentárias de prémolares em cães de caça. Os resultados indicaram que o alendronato
promoveu uma taxa de formação óssea maior e mais rápida.
2.6 OSTEONECROSE
Os primeiros relatos de ONMAB envolveram doentes que faziam uso de
bisfosfonatos intravenosos para tratamento de doenças metastáticas ósseas.
Existem, porém, casos associados ao uso de bisfosfonatos de uso oral para o
tratamento de osteoporose e osteopenia.
MARX, em 2003, relatou uma série de 36 casos em que os pacientes
estavam em tratamento com bisfosfonatos e tiveram exposições ósseas
dolorosas nos maxilares. Dezoito pacientes recebiam o fármaco para
hipercalcemia associada à mieloma múltiplo, 17 para hipercalcemia relacionada
a metástases de câncer da mama e um para osteoporose. A mandíbula foi
afetada em 80% dos pacientes, a 15 maxila em 14% deles e ambas em 6% dos
pacientes. As lesões estavam associadas a extrações dentárias em 78% dos
casos, nos outros 22% desenvolveram-se espontaneamente. Na maioria dos
casos, os autores conseguiram controle e limitação da progressão das lesões
com antibioticoterapia intermitente, uso de colutórios à base de clorexidina e
debridamento periódico do osso sequestrado com irrigação da ferida. Os
mesmos autores, em 2005, relataram uma série de casos de 119 pacientes
com ONMAB. Nesta revisão os autores se referiram a três bisfosfonatos como
prováveis causadores dessas lesões. Do universo de pacientes estudados,
26% utilizavam pamidronato (Aredia, Novartis Pharmaceuticals, East Haven,
NJ), 40,3% usavam zoledronato (Zometa, Novartis Pharmaceuticals), 30,2%
dos pacientes recebiam Aredia e depois mudaram para o uso com Zometa e
2,5% dos pacientes faziam o uso de alendronato (Fosamax, Merck Co, West
Point, VA). A média do tempo de uso do medicamento e o aparecimento dos
sinais e sintomas das lesões ósseas foi de 14,3 meses para quem recebia
Aredia, 9,4 meses para quem utilizava Zometa e três anos para quem recebia
Fosamax. Convém esclarecer que 52,1% dos pacientes foram tratados para
mieloma múltiplo, 42% para câncer ósseo metastático, 4% para câncer de
próstata e 2,5% para osteoporose. Os achados do estudo mostraram que
31,1% das lesões ósseas expostas eram assintomáticas, 68,9% dos pacientes
relataram dor, 23,5% mobilidade dental e 17,6% apresentaram fístulas.
Percebeu-se também que 68,1% das exposições ósseas ocorreram somente
em mandíbulas, 27,7% em maxilas e 4,2% em ambas as arcadas. Os autores
observaram que a prevenção completa dessas complicações não é
correntemente possível, entretanto, planejamento e pré-tratamento com
bisfosfonatos podem diminuir essas incidências e procedimentos não-cirúrgicos
podem prevenir novos casos. Para aqueles pacientes que relataram dor em
conjunto com as exposições ósseas, o controle desta sintomatologia foi efetiva,
bem como a resolução das exposições foi controlada com o uso de
antibioticoterapia e bochechos com chlorexidine 0,12%.
Em 2007, MARX et al. determinaram o risco e o tempo de curso da
ONMAB de 30 casos consecutivos de pacientes que faziam o uso oral de
bisfosfonatos comparados com os 116 casos de ONMAB ocasionados pelo uso
da droga por meio intravenoso. A incidência das exposições ósseas se deu em
94,7% na região posterior de mandíbula, e 50% das lesões ocorreu após
procedimentos cirúrgicos. Quanto aos pacientes, 53% deles utilizavam
alendronato (Fosamax, Merck, Whitehouse Station, NJ) para o tratamento de
osteopenia, 33,3% para o tratamento de osteoporose e 13,4% para
osteoporose induzida por esteróides. Os resultados mostraram uma relação
direta ente o tempo de exposição e a concentração do uso oral do bisfosfonato.
Os níveis de C-terminal telopeptide – É telepeptídeo-C terminal (CTX) foram
correlacionados com a duração do uso do bisfosfonato e seus valores
aumentaram com a descontinuidade da droga. Níveis de CTx menores que 100
pg/ml representaram alto risco para o desenvolvimento de ONMAB, valores
entre 100 pg/mL e 150 pg/mL, risco moderado e valores acima de 150pg/ml
representaram risco mínimo. Os autores concluíram que a indução de ONMAB
pelo uso de bisfosfonatos de uso oral é rara, porém existe e medidas de
prevenção devem ser tomadas.
RUGGIERO et al., em 2004, relataram 63 casos de ONMAB. Na
ocasião, 28 pacientes recebiam o fármaco para o tratamento de mieloma
múltiplo, seguido de 21 pacientes para câncer da mama, três para câncer de
próstata e cinco pacientes o recebiam para outras doenças malignas. Sete
pacientes também faziam uso de bisfosfonatos orais para tratamento de
osteoporose, sem terem tido diagnóstico de doenças malignas ou terem
passado por quimioterapia. A maxila foi envolvida em 38% dos pacientes e a
mandíbula em 63%. Um paciente teve todos os quadrantes acometidos por
lesões ósseas necróticas. O quadro clínico mais frequente foi de dor e tecido
ósseo exposto em local onde houve uma extração dentária prévia. Entretanto,
14% dos pacientes não tinham história de qualquer procedimento dentoalveolar
recentemente. Ao exame radiográfico, os autores observaram osso com
aspecto mosqueado, formação de sequestros, sinusite crônica e fístulas bucosinusais. Em seis pacientes foram verificadas imagens de áreas osteolíticas
antes da extração, sugerindo envolvimento prévio do osso alveolar. Ao exame
microscópico foi observado osso necrótico com restos bacterianos e tecido de
granulação. Os autores realizaram cultura de material em que foram
identificados microorganismos integrantes da microbiota oral normal. O
tratamento variou de debridamento sob anestesia local até procedimentos
cirúrgicos para remoção de toda a peça óssea envolvida. A interrupção do uso
do bisfosfonato não teve um grande impacto na progressão do processo. Em
cinco pacientes a necrose óssea não apenas persistiu como também se
desenvolveu em outros sítios.
Segundo a Associação Americana de Cirurgiões Buco-Maxilo Faciais
(AAOMS), a Osteonecrose dos Maxilares associada ao uso de Bisfosfonatos
(ONMAB) só é diagnosticada quando o paciente estiver em tratamento com
bisfosfonatos ou já ter feito uso dele, bem como apresentar áreas de exposição
óssea necrótica nos maxilares, as quais persistem por mais de oito semanas e
que não foram irradiadas.
Dados fornecidos pelo fabricante do alendronato (Fosamax-Merck)
relataram que a incidência de ONMAB foi calculada em 0,7/100.000
pessoas/ano de exposição9. Hess et al., em 2008, realizaram uma revisão
sistemática no período 1996 a 2007 para identificar ONMAB em pacientes que
utilizaram bisfosfonatos por outra indicação que não no tratamento oncológico.
Apenas 99 casos foram identificados, sendo que destes, 85 pacientes tinham
osteoporose, 10 doença de Paget e dois artrite reumatóide. Além disso, 83,3%
utilizavam a medicação por via oral e não intravenosa.
As causas da ONMAB ainda não estão claras, mas as ações
antiosteoclásticas e antiangiogênicas dos bisfosfonatos são dadas como
determinantes no aparecimento da doença. Acredita-se que a ONMAB resulte
de uma interligação entre metabolismo ósseo alterado pelos bisfosfonatos,
trauma local, aumento da necessidade de reparo ósseo, infecção e
hipovascularização.
Segundo DIXON et al - 1997, a taxa de remodelamento ósseo das
cristas alveolares é 10 vezes superior à da tíbia e o osso alveolar depende
mais do processo de reabsorção/remodelação e renovação, mediado por
osteoclastos, do que qualquer outra parte do esqueleto adulto.
Os bisfosfonatos, por sua vez, irão agir em áreas de maior mobilização
de osteoclastos, o que atribui sua maior ação em áreas do tecido ósseo
alveolar, os quais causam remodelamento ósseo diário ao redor do ligamento
periodontal e, por consequência, mandíbula e maxila são os locais de
manifestação do seu maior efeito adverso. Apesar de estas complicações
serem observadas tanto na maxila como na mandíbula, a maior incidência é na
mandíbula devido à sua hipovascularização e, frequentemente ocorre após
extração dental, mas podem também ocorrer espontaneamente. A região
posterior da mandíbula é o sítio de maior acometimento (65%), seguido da área
posterior da maxila (22,7%)33. A AAOMS desenvolveu uma classificação para
determinar os fatores de risco e os níveis de intensidade da ONMAB:
– Risco: todos os pacientes que fazem o uso de bisfosfonatos.
– Com ONMAB:
* Primeiro estágio: osteonecrose com exposição óssea, assintomático, sem
sinais de infecção persistindo por semanas e possivelmente meses. As lesões
desenvolvem-se em torno de áreas ósseas afiladas e sítios cirúrgicos prévios.
* Segundo estágio: osteonecrose com exposição óssea com sinais clínicos de
infecção com dor, edema de tecidos moles, perda dentária e drenagem. Já
existem alterações osteolíticas radiograficamente e a biópsia tecidual mostra
presença de actinomices, o que é possivelmente causado pela infecção
secundária24,35.
* Terceiro estágio: presença de osteonecrose, parestesias, fratura patológica,
fistula extraoral ou sequestros ósseos/osteólise. Os fatores de risco para
ONMAB podem ser modulados pela natureza da droga, fatores locais e
sistêmicos.
A potência do bisfosfonato e duração do tratamento são diretamente
proporcionais ao aparecimento da ONMAB. Pacientes que fazem uso de
bisfosfonatos e são submetidos a procedimentos cirúrgicos odontológicos
apresentam risco sete vezes maior de desenvolverem ONMAB. Dentre os
fatores locais foram descritos principalmente traumas cirúrgicos, como extração
dentária (86% dos casos), pobre higiene oral, doenças infecciosas orais e
trauma ocasionado por próteses removíveis.
A administração endovenosa parece conferir um risco mais alto do que a
administração oral. A média de ocorrência de ONMAB nos pacientes em
tratamento com ácido zoledrônico (Zometa) é de 16 meses, nos tratados com
pamidronato (Aredia) é de 34 meses e com bisfosfonatos orais (alendronato –
Fosamax) de 54 meses. Os casos de ONMAB que envolvem alendronato
relatam que os pacientes faziam o uso de doses iguais ou maiores que 70
mg/semanal durante 2 a 3 anos de tratamento contínuo ou uma dose de 35
mg/semanal num período de quatro anos de tratamento contínuo. Terapias
com posologias de menor duração resultam em pequena ou nenhuma
interferência com a angiogênese ou apoptose de osteoclastos e o surgimento
de ONMAB. Doses usadas para o tratamento de doenças metastáticas que
chegam a ser oito vezes maiores do que utilizada para a prevenção da
osteoporose foram relatadas como risco para a ONMAB.
O uso de alendronato por um curto período, no caso, menos que três
anos, não parece ser uma contra-indicação à cirurgia dental. No entanto,
aqueles que fazem o uso dos bisfosfonatos orais há mais de três anos e usam
concomitantemente corticosteróides, necessitam interromper a administração
dos bisfosfonatos pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico, só
devendo retomar o uso após completa cicatrização dos tecidos ósseos
envolvidos, provavelmente três meses após a cirurgia. Neste caso, a
solicitação de um termo de consentimento informado e esclarecido se faz
necessário.
Tem sido proposto que os testes para monitorar os marcadores da
renovação óssea podem ajudar no diagnóstico e risco do desenvolvimento
ONMAB. Os telepeptídeos-C terminal ou do colágeno tipo I (CTx) são
fragmentos de colágeno que são liberados durante a remodelação e renovação
óssea. Como os bisfosfonatos reduzem a formação dos CTx, acredita-se que a
contagem dos níveis séricos de CTx poderia ser um indicador confiável no nível
de risco.
Os níveis séricos de CTx devem ser maiores que 150 pg/ml para iniciar
qualquer procedimento cirúrgico. Se os níveis de CTx estiverem menores que
150 pg/ml, se faz necessária a descontinuidade do uso do bisfosfonato
aprovado pelo médico pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico
até que os níveis séricos estejam maiores que 150 pg/ml. Os valores
laboratoriais normais de CTx são de 300-600 pg/ml e valores menores que 150
pg/ml conferem um alto risco para o desenvolvimento de ONMAB.
O protocolo odontológico preventivo ao uso prévio de bisfosfonatos deve
incluir:
1. avaliação odontológica (exame clínico e radiográfico);
2. remoção de focos de infecção e fatores traumáticos para a mucosa oral;
3. rígido controle de higiene oral para evitar infecções e complicações dentárias
que possam ocasionar a ONMAB;
4. esclarecimento do paciente quanto aos fatores de risco para o
desenvolvimento da ONMAB;
5. consultas frequentes ao cirurgião-dentista para avaliação das condições
orais, controle de higiene, aplicação de flúor, monitoramento radiográfico,
adaptação de próteses (a cada seis meses);
6. quando for necessário procedimento invasivo na boca, o caso deve ser
discutido entre o oncologista e o cirurgião-dentista;
7. monitoramento do tecido ósseo através do nível de CTx.
O tratamento da ONMAB é bastante variado, controverso e desafiador,
visto que nenhum tratamento efetivo tem sido proposto até o momento. O
protocolo é direcionado para cada caso, dependendo do grau clínico da
doença. O tratamento é integrado e envolve o uso de antibióticos, irrigação
local
com
solução
antimicrobiana,
debridamento
local
da
ferida,
sequestrectomia, cirurgia e oxigenação hiperbárica.
Pacientes com exposições ósseas assintomáticas podem ser tratados com
irrigação mediante soluções antimicrobianas, como a clorexidina, rigoroso
controle clínico e radiográfico. Em alguns casos tem sido utilizado antibiótico
sistêmico para prevenir infecção secundária. Nos casos em que há sequestro
ósseo sintomático indica-se a remoção do osso necrótico, com menor agressão
tecidual possível tanto ao osso como para o tecido mole adjacente. Tratamento
cirúrgico agressivo foi, na maior parte dos casos, ineficiente e frequentemente
exacerbou os quadros de exposição óssea. A interrupção do tratamento com
bisfosfonatos tem sido considerada em casos graves de ONMAB. Entretanto,
deve-se considerar se os benefícios serão maiores do que o risco de eventos
esqueléticos resultantes da interrupção do medicamento. Na maior parte dos
pacientes oncológicos, a manutenção do tratamento é primordial para a
sobrevida do paciente. A interrupção no tratamento com bisfosfonatos não
assegura a melhora do quadro já instalado de ONMAB porque esta droga pode
persistir por vários anos no tecido.
Assim, segundo a Associação Americana de Cirurgiões Oral e
Maxilofacial, podemos dividir os pacientes sujeitos a tratamento com
bisfosfonatos em quatro grupos, com relação à ocorrência de osteonecrose
associada com bisfosfonatos: pacientes em risco (0), pacientes baixo risco (I),
médio risco (II) e alto risco (III) (Tabela 3).
Esta classificação é baseada na existência de exposição óssea/necrose na
cavidade oral, sintomatologia e também presença ou não de infecção em todos
os pacientes que tomaram ou se encontram fazendo uso de bisfosfonatos. Os
pacientes em risco são aqueles que não têm osso necrótico/exposto aparente e
que foram tratados com bisfosfonatos orais ou intra-venosos, não revelando
qualquer tipo de sintoma doloroso ou infeccioso.
Os pacientes de baixo risco têm osso necrótico/exposto, porém estão
assintomáticos e não têm evidência clínica de infecção.
Os pacientes de médio risco têm osso necrótico/exposto com dor e evidência
clínica de infecção.
Pacientes de alto risco têm osso necrótico/exposto com dor, infecção e fratura
patológica ou fístula extra-oral.
Todos os pacientes grau (0), sem exceção, que vão iniciar terapia intravenosa
com bisfosfonatos devem ser observados previamente por um dentista.
Pacientes que tenham feito uso de bisfosfonatos orais durante os três últimos
meses devem igualmente submeterse a uma avaliação odontológica, apesar da
evidência apontar para uma baixa incidência de osteonecrose associada com
bisfosfonatos antes dos seis meses a contar do início da terapia com
bisfosfonatos. Portanto, o procedimento odontológico necessário pode ser
realizado a estes pacientes antes que o risco de desenvolvimento de
osteonecrose aumente.
Tabela 2 - Classificação segundo riscos de osteonecrose e medidas
terapêuticas recomendadas de acordo com esse risco.
CLASSIFICAÇÃO
PARÂMETROS
Sem risco
DOR
INFECÇÃ
FRAT /
O
FÍSTULA
- Educação do paciente
(+)?
-
-
-
+
-
-
-
Baixo risco
- Educação do paciente
- Consulta para controle de 3 e 3 meses
- Bochecho anti-séptico
Grau II
+
+
+
(-)?
-
- Antibiótico Oral
- Controle da dor
- Debridamento superficial
Risco
- Bochecho anti-séptico
Grau III
+
Alto Risco
- Sem tratamento indicado
- Bochechos anti-séptico
Grau I
Médio
TRATAMENTO
PREVENÇÃO
Grau 0
ON
+
+
+
- Antibiótico oral
- Controle da dor
- Debridamento / Ressecção cirúrgica
FONTE: Adaptado de Associação Americana de Cirurgiões Oral e Maxilofacial (2007).
TRAATAMENTO
Doentes
2.7 PREVENÇÃO, DIAGNÓSTICO E CONDUTA
Em
1845,
numerosos
casos
de
necrose
mandibular
foram
documentados a partir de trabalhadores de indústrias de fósforos e minas de
fosfato. A exposição crônica diária aos fosfatos causou um acúmulo destes
compostos nos ossos (mandíbula e/ou maxilar) dessas pessoas causando uma
doença ocupacional denominada “phossy jaw”.
A alta mortalidade associada a essas lesões resultaram em mudanças
na higiene das indústrias, e casos precoces da patologia foram tratados com
protocolo similar aos da osteoradionecrose.
MARX, em um alerta médico publicado em 2003, identificou 36 casos de
exposição óssea dolorosa na mandíbula e/ou maxila que não responderam aos
tratamentos cirúrgicos ou médicos. Todos os pacientes descritos estavam
recebendo pamidronato (Aredia; Novartis Pharmaceuticals) ou zoledronato
(Zometa; Novartis Pharmaceuticals) para o controle de tumor maligno nos
ossos. Inicialmente esta conexão foi fortemente negada pela Novartis, sendo
que alguns de seus pesquisadores atribuíram a osteonecrose à quimioterapia e
à dexametasona que os pacientes haviam recebido para o tratamento do
câncer.
No entanto, outros pesquisadores (CARTER G – 2005, MIGLIORATTI
CA – 2005, RUGGIERO - 2004) chamaram a atenção da comunidade médica
frente a esses fatos. CARTER em 2005 apresentou cinco casos de exposição
óssea dolorida na mandíbula e/ou maxila. Todos os pacientes haviam recebido
pamidronato ou alendronato, e a duração da terapia havia sido de seis meses a
seis anos.
WANG e COL. – 2007, descreveram três casos de osteonecrose de
mandíbula associados com quimioterapia contra câncer metastático de mama.
Eles não encontraram outros fatores etiológicos, portanto atribuíram esta
necrose secundária à quimioterapia. Os três pacientes também foram tratados
com pamidronato. Contudo, em uma carta subseqüente ao editor, um dos
autores admitiu, em virtude de casos similares reportados depois da sua
publicação, que a causa mais provável da necrose era o bisfosfonato.
RUGGIERO e COL apresentaram 63 casos de osteonecrose da
mandíbula associada ao uso dos bisfosfonatos. Cinquenta e seis pacientes
com doença maligna haviam recebido bisfosfonato intravenoso por pelo menos
um ano, e sete pacientes faziam uso crônico de bisfosfonatos orais para o
tratamento de osteoporose.
HELLSTEIN e MAREK 2005, compararam a osteonecrose causada pelo
bisfosfonatos (“bis-phossy jaw”) com a histórica doença “phossy jaw”. Os
resultados de seus estudos mostraram que as descrições de ambas os relatos
eram similares, e concluíram que prevenção e identificação precoce de
pacientes que apresentam risco seriam de relevada importância.
Segundo a Associação Americana de Cirurgiões Oral e Maxilofacial, a
osteonecrose define-se como osso necrótico, exposto na região maxilofacial,
sem resolução em oito a doze semanas, em doentes tratados com
bisfosfonatos, que não fizeram radioterapia da cabeça e pescoço.
A osteonecrose é uma condição em que o tecido ósseo necrosa e tem
capacidade limitada de regeneração. É uma complicação rara, de alguns
pacientes que recebem quimioterapia ou outros tipos de tratamento anticancerígeno de tumores dos maxilares e outras patologias ósseas, e, mais
recentemente, relacionada com a terapia com bisfosfonatos.
Segundo BAMIAS e COLS - 2005, a osteonecrose é referida como a
necrose do osso, como resultado de um ineficaz suprimento sanguíneo das
áreas afetadas, o que pode aparecer após o início do tratamento com
bisfosfonatos (4 meses), como pode se revelar seis anos após o início do
mesmo.
Segundo SAMBROOK - 2006, a osteonecrose dos maxilares é uma
“área de osso exposto que persiste por mais de 6 semanas”. Esta necrose
óssea está descrita quase exclusivamente na maxila e na mandíbula, exceto
um ou dois casos em outros ossos do esqueleto. Diferentes autores sugerem
que esta predileção se deve ao fato que na cavidade oral os tecidos são
submetidos a traumas contínuos e expostos aos microrganismos orais através
do sulco gengival. Outro fator favorecedor desta localização seria que as
artérias
mandibulares
são
artérias
terminais,
favorecendo
assim
a
osteonecrose.
Em 2007, MARX ET AL., sugeriram que a osteonecrose da mandíbula é
resultado da osteopetrose local. Contudo, existem outras condições sistêmicas
associadas ao turnover ósseo cronicamente reduzido, como o hipotireoidismo,
no qual a osteonecrose da mandíbula não ocorre. HANSEN ET AL - 2006, em
uma observação paradoxal, comparou os osteoclastos em pacientes com
osteonecrose e pacientes-controle, e demonstraram que nos pacientes doentes
essas células estavam em proporção quatro vezes maior do que nos pacientescontrole. A cintilografia óssea também sugeriu que o turnover não foi suprimido
nos locais da osteonecrose (67).
SEDGHIZADEH ET AL. - 2008, mostrou evidência de microfilmes nos
ossos de pacientes afetados pela osteonecrose de mandíbula utilizando
microscopia eletrônica. Os achados de biofilmes de pacientes afetados podem
explicar porque a BION é crônica na natureza e não responde a modalidades
de tratamento convencional. Biofilmes ocorrem comumente em uma variedade
de
infecções
crônicas,
incluindo
infecções
dentárias,
osteomielite,
osteoradionecrose e infecções relacionadas com cateteres e próteses.
Por outro lado, REID - 2007, sugeriu que a BION pode resultar de uma
toxicidade direta às células ósseas e aos tecidos moles a partir dos
bisfosfonatos e a infecção contribui na patogênese desta complicação. Este
fato é corroborado por relatos de melhoras nas lesões osteonecróticas depois
da antibioticoterapia. Pode ser concluído que a BION é um alteração do
processo normal de cicatrização de feridas no qual o fechamento epitelial
retardado de uma abertura de mucosa na cavidade oral leva a uma infecção
crônica e consequente necrose do osso. Não existem provas que mostrem uma
relação direta causa-efeito entre bisfosfonatos e osteonecrose da mandíbula.
Recentemente os pesquisadores têm relatado muitos casos de
osteonecrose associada com bisfosfonatos, descrevendo casos de pacientes
com
distintos tipos de
carcinoma (mama,
próstata)
medicados
com
bisfosfonatos endovenosos para controlar e tratar as metástases ósseas
desses tumores. A grande maioria dos doentes está medicada com
pamidronato e zoledronato. Também existem alguns casos de osteonecrose
em doentes que tomaram doses orais de alendronato para tratar a osteoporose
ou a osteopenia.
A informação que o dentista deve obter do paciente e do médico
oncologista inclui uma revisão completa de toda a história médica, o
diagnóstico para o qual o paciente irá receber ou recebe terapia com
bisfosfonato, o histórico de tratamento do câncer, a toxicidade esperada
resultante do regime de tratamento em vigor, uma análise de sangue completa,
o tipo de bisfosfonato que será utilizado e o protocolo de administração,
incluindo a duração prevista da terapia. Esta informação médica vai permitir ao
dentista estabelecer um plano de tratamento odontológico baseado nas
necessidades dentárias do paciente.
Segundo MIGLIORATI -2005, na primeira consulta deve ser efetuado um
exame exaustivo, extra e intraoral. Uma série radiográfica completa e uma
radiografia panorâmica das arcadas dentárias auxiliarão no diagnóstico de
cárie e de doença periodontal, na avaliação de terceiros molares e na
identificação de metástases ósseas ou qualquer outro tipo de patolgia oral.
A história clínica mais frequentemente associada a esta situação clínica
é a ausência ou o atraso na cicatrização dos tecidos duros e moles, após uma
intervenção como uma extração dentária. O trauma provocado por dispositivos
protéticos é igualmente implicado como iniciador deste processo patológico. Os
sinais clínicos da doença na cavidade oral são inúmeros. Geralmente
apresenta osso necrótico exposto na maxila e/ou mandíbula, rodeado por
mucosa inflamada, podendo existir infecção secundária. Outro achado
freqüente é o odor fétido, característico de necrose, principalmente em doentes
com grandes áreas de exposição óssea, o que pode até dificultar a vida destes
pacientes em sociedade.
Segundo BAGAN - 2007, a lesão é produzida espontaneamente ou, na
maior parte das vezes, depois de uma cirurgia ou procedimento dentário, como
já referido. Normalmente os pacientes não apresentam sintomas, mas podem
desenvolver dor intensa, uma vez que o osso necrosado pode infectar após ter
sido exposto ao ambiente oral. A osteonecrose é, muitas vezes, progressiva e
pode criar extensas áreas de exposição óssea e deiscências. Outro dos
sintomas muitas vezes relatado é a dificuldade em engolir e, em alguns casos
de destruição óssea, parestesias.
Em
pacientes
que
desenvolvem
espontaneamente
osteonecrose
associada a bisfosfonatos, a queixa inicial mais comum é a presença súbita de
desconforto intraoral e de rugosidades na mucosa oral que podem evoluir até a
perda da integridade desses tecidos moles orais que rodeiam a área do osso
necrosado.
Histologicamente, a osteonecrose caracteriza-se pela presença de um
extenso infiltrado inflamatório, típico de uma reação tecidual a uma
iflamação/infecção. O osso necrótico normalmente está relacionado a
contaminação com Actinomyces sp., não mostrando sinais de malignidade. Nas
fases iniciais de osteonecrose não se detectam manifestações radiográficas,
porém em uma fase mais avançada, a osteonecrose é possível ser identificada
radiograficamente. Quando a osteonecrose está instalada pode ser observada
uma área osteolítica mal definida com destruição da cortical e perda da
trabeculação esponjosa e densidade óssea (imagem típica de osteomielite). A
osteonecrose menos avançada ou restrita a pequenas áreas de exposição
óssea (< 1 cm) podem ser indetectáveis em radiografias panorâmicas, mas em
tomografias computadorizadas já se pode averiguar os sinais de destruição
óssea decorrentes deste processo.
Em resumo, o diagnóstico da osteonecrose é baseado na história
dentária e médica de cada paciente, assim como na observação de sinais e
sintomas clínicos deste processo patológico. Quando há suspeita de
osteonecrose, exames auxiliares de diagnóstico devem ser solicitados, como
referido anteriormente, para exclusão de outras patologias, como tumores e
metástases. Os mais utilizados são radiografias panorâmicas e periapicais,
bem como tomografias computadorizadas, onde são observadas áreas
osteolíticas. A biópsia deve ser realizada se houver suspeita de doença
metastática e parte do material pode também ser enviado para cultura de
microrganismos, na tentativa de identificar os patógenos secundários, sejam
bacterianos ou fúngicos.
Para o estabelecimento do diagnóstico de osteonecrose associada ao
uso de bisfosfonatos é necessário que seja afastada a possibilidade de
osteoradionecrose (necrose associada à radioterapia na região da cabeça e
pescoço).
A avaliação do risco da osteonecrose da mandíbula para pacientes que
fazem uso dos bisfosfonatos é um desafio clínico na Odontologia. O exame de
densitometria óssea, que é um método padrão para avaliação da osteoporose,
não é efetivo para o diagnóstico da ONJ, porque a diferença entre a precisão
do exame (1%) e a taxa geral anual média da perda óssea pós-menopausa
(1,2%) é tão pequena que requere a espera de um ano ou mais antes da
densitometria poder confirmar as mudanças na densidade óssea. O
doseamento de marcadores químicos tanto da urina quanto do sangue é um
indicador muito mais sensível e rápido de mudanças na reabsorção óssea.
Durante a reabsorção óssea, o colágeno dominante tipo I é degradado,
liberando o telopeptídeo C-terminal conhecido como CTX ou CrossLaps
(Elecsys Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany). Em pacientes com
turnover ósseo aumentado, os níveis de CTX são altos. Já quando o turnover
ósseo é diminuído por um bifosofonato, o CTX é baixo; estes efeitos são
observados durante as primeiras semanas da terapia com este medicamento.
É recomendado que os níveis de CTX sejam determinados como linha base
antes do início do tratamento com bisfosfonato para osteoporose. O nível
decrescerá aproximadamente 60% no intervalo de seis semanas, tratando-se
de dosagens convencionais do medicamento. . Isso pode ser utilizado como
monitoramento durante o tratamento.
O uso do teste CTX como indicador de risco da ONJ foi primeiramente
sugerido por MARX, em 2007. Ele reportou que valores menores que 100 pg/Ml
representavam um grnde risco de ONJ; 100 a 150 pg/mL, risco moderado; e
maior que 150 pg/mL, risco mínimo ou nulo. Em estudo recente KUNCHUR R 2009, 348 pacientes foram investigados quanto aos níveis de CTX. Desta
investigação, os autores concluíram que o teste de CTX não prevê o
desenvolvimento da ONJ para um paciente específico, mas identifica aqueles
que estão em uma “zona de risco”, que corresponde a um valor menor que 150
a 200 pg/mL. Os autores também recomendaram que estes exames fossem
realizados em outros centros com populações maiores de pacientes que
estejam fazendo uso de bisfosfonatos orais e intravenosos. Vale citar que
nesse estudo a maioria das pacientes (215) eram mulheres com osteoporose,
média de 71 anos (+/- 16 anos) e fazendo uso de bisfosfonatos orais a longo
prazo. Como controle, foram examinadas 113 pessoas.
Laboratórios que realizam este exame sugerem os seguintes valores de
referência, e são determinados pelo método de Eletroquimioluminescência:
Homem:
de 30 a 50 anos: 0,016 a 0,584 ng/mL (16 a 584 pg/mL)
de 50 a 70 anos: inferior a 0,704 ng/mL (704 pg/mL)
acima de 70 anos: inferior a 0,854 ng/mL (854 pg/mL)
Mulher:
pré-menopausa: 0,025 a 0,573 ng/mL (25 a 573 pg/mL)
Pós-menopausa: 0,104 a 1,008 ng/mL (104 a 1008 pg/mL)
Sinônimos: C-Telopeptídeo, PDCO, Crossplas, Interligadores C terminais, CTX.
3 DISCUSSÃO
A osteoporose é induzida pela deficiência de estrógeno. Por ser uma
doença sistêmica do metabolismo ósseo, pode ser um fator prejudicial para o
processo de osseointegração. Este processo patológico poderia ainda resultar
em um osso alveolar de qualidade pobre (osso tipo IV), que apresenta grande
risco para o sucesso de implantes dentais16.
O trabalho de LIBERMAN ET AL., empregando alendronato em
mulheres pósmenopausa, durante um período de três anos, mostrou um
aumento da densidade mineral óssea de 8,8% na coluna lombar e 5,9% no
colo do fêmur, impedindo a perda na densidade dos ossos do antebraço.
A frequência aumentada de pacientes osteoporóticos fazendo uso de
bisfosfonatos com necessidades de reabilitação oral com implantes dentais
requer uma compreensão maior pela comunidade odontológica de como esta
droga, em específico, os bisfosfonatos, afetam a osseointegração dos
implantes dentais.
Em geral, o processo curativo parece acontecer desimpedido, mas
prolongado. Uma compreensão clara do metabolismo ósseo bem como a
farmacologia dos bisfosfonatos é necessária para se tomar decisões de
tratamentos com implantes orais.
Atualmente, muito se tem pesquisado sobre substâncias que possam
aumentar o contato osso e o implante, melhorando assim a osseointegração,
tanto na superfície do implante quanto na modulação da reparação óssea. O
alendronato, que é uma medicação utilizada por via sistêmica no tratamento da
osteoporose, aumenta o volume ósseo pela supressão de osteclastos. Atentos
à atividade de modulação da reparação óssea desse medicamento, muitos
pesquisadores realizaram trabalhos associando-o a uma maior qualidade de
osseointegração.
O alendronato, na implantodontia tem sido aplicado de forma sistêmica, ou na
forma de aplicação local. Grande parte dos trabalhos demonstrou haver maior
e mais rápida formação óssea quando se associa esse medicamento
(sistêmico ou local) aos implantes dentais, não apresentando qualquer efeito
prejudicial sobre a osseiontegração4. Da mesma forma, o alendronato pode
auxiliar na reparação de perdas ósseas periodontais ou perimplantares.
A despeito das interações benéficas dos bisfosfonatos sobre o
metabolismo ósseo, dúvidas ainda permanecem sobre o fato de se
compreender o papel da reabsorção óssea necessária e fisiológica dentro do
processo de remodelamento ósseo. Esse processo é importante para a
remoção de micro-danos do osso danificado e velho para a sua substituição
por um tecido novo.
FUGAZZOTO ET AL., em 2007, salientaram que os bisfosfonatos
apresentam um potencial supressor do turnover ósseo, inibindo angiogênese,
produzindo hipermineralização óssea, prejudicando assim as propriedades
reparativas do osso. Isso mostra que existem riscos associados ao
desempenho dos procedimentos cirúrgicos orais, particularmente implante e
colocação de enxerto ósseo em pacientes que estão a tomar bisfosfonatos,
principalmente pelo fato da possibilidade do aparecimento da ONMAB.
A ONMAB é uma importante complicação oral associada ao uso dos BFs
que, apesar de ter sido descrita recentemente, já mostra vários casos relatados
na literatura. Esta necrose óssea tem mostrado um comportamento indolente,
de difícil controle, podendo levar à exposição óssea crônica e a quadros
infecciosos persistentes.
Desta
forma,
os
cirurgiões-dentistas
e
médicos
devem
estar
familiarizados com esta alteração e ter atenção especial no tratamento de
todos os pacientes que fazem uso crônico dos bisfosfonatos, tendo em vista
que os mesmos alteram o remodelamento e reparo ósseo.
Apesar de vários trabalhos mostrarem uma baixa incidência da ONMAB,
acredita-se que estes números poderão aumentar, tendo em vista que cada
vez mais pessoas fazem uso destes medicamentos e que o efeito dos
bisfosfonatos é cumulativo e persistente no tecido ósseo. Até o presente
momento, o maior número de casos relatados é em pacientes que fazem uso
de bisfosfonatos endovenosos, em protocolos de tratamento oncológico. Isso
ocorre porque a potência relativa do bisfosfonato usado é maior. Acredita-se,
entretanto, que à medida que os pacientes utilizam o bisfosfonato oral por um
longo período de tempo, passarão a ter um risco maior de desenvolver
ONMAB.
Além disso, a ação dos bisfosfonatos sobre o metabolismo ósseo é a
principal responsável pelas lesões. A inclusão de informações mais específicas
sobre essa complicação potencial na bula dos medicamentos, bem como o
alerta aos profissionais envolvidos são atitudes importantes que não podem ser
negligenciadas.
O laboratório Novartis Pharmaceuticals Corporation emitiu relatórios
para os profissionais da área da saúde, alertando sobre a osteonecrose
mandibular, condição observada em pacientes com câncer submetidos a
procedimentos dentários invasivos, enquanto recebem o tratamento com
bisfosfonatos intravenosos. A ONMAB pode causar danos aos maxilares
graves e irreversíveis.
Bisfosfonatos administrados por via oral não foram objeto das
precauções do laboratório. No entanto, a FDA observou que tem havido relatos
de anedóticas ONMAB em associação com bisfosfonatos administrados por via
oral para osteoporose.
De acordo com LIN ET AL., os bisfosfonatos podem permanecer no osso
por 12 anos após a terapia ter sido descontinuada. Essa propriedade dos
bisfosfonatos faz com que a ONMAB possa ocorrer mesmo após a interrupção
do medicamento.
Portanto, pacientes que fazem ou fizeram uso de bisfosfonatos devem
participar de um rigoroso protocolo de prevenção de ONMAB. O tratamento da
ONMAB é bastante complexo e diversos protocolos terapêuticos vêm sendo
descritos na literatura com índices variáveis de sucesso.
Assim, pensando nesta forma de osteonecrose, a prevenção é
fundamental, pois a maior parte dos casos é desencadeada por algum fator
traumático, quadros infecciosos que levam ao rompimento da mucosa oral,
infecção, exposição e necrose óssea. O protocolo preventivo deve incluir
avaliação clínica e imagenológica oral antes do tratamento com bisfosfonatos
ser iniciado, para eliminar focos de infecção, seguido de consultas
odontológicas
periódicas
para
eliminar
possíveis
fatores
traumáticos,
monitoramento do nível do metabolismo ósseo pelo CTx e orientação dos
pacientes quanto aos riscos de desenvolverem a ONMAB.
O cirurgião-dentista deve estar alerta para identificar pacientes usuários
crônicos de bisfosfonatos e prevenir as complicações decorrentes do uso desta
droga. Os oncologistas, por outro lado, devem solicitar aos pacientes que
façam avaliação odontológica prévia e mantenham saúde oral.
Segundo CARVALHO - 2009, o dentista não deve ficar alheio a essa
condição médica que poderá trazer consequências indesejáveis no pósoperatório de procedimentos cirúrgicos que envolvem os tecidos ósseos, entre
estes os implantes dentários.
MARX ET AL. concluíram que a prevenção de osteonecrose em
pacientes que tomam bisfosfonatos não é completamente possível, mas
procedimentos preventivos não-invasivos poderiam ajudar a diminuir a sua
incidência. Já WONG e RABIE sugeriram que usuários de bisfosfonatos de uso
oral por longo prazo devem ser tratados com cautela, embora mais estudos
sejam necessários.
Uma declaração oficial da AAOMS recomenda que os pacientes devem
deixar de usar bisfosfonatos três meses antes do procedimento cirúrgico e
permanecer sem o uso da medicação por mais três meses, se possível,
especialmente se vêm utilizando bisfosfonatos por mais de três anos. As
cirurgias invasivas devem ser evitadas em pacientes que fazem uso dos
bisfosfonatos, principalmente o endovenoso, tendo sempre prioridade os
tratamentos preventivos. Caso alguma intervenção cirúrgica seja indispensável,
o paciente deverá ser alertado das complicações pós-operatórias.
O tipo de bisfosfonato, a via de administração, bem como a duração do
tratamento com essas drogas parece ter relação direta com a incidência de
ONMAB.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Inúmeras pesquisas sobre o uso de bisfosfonatos vêm alertando
profissionais sobre o risco de desenvolvimento de osteonecrose na cavidade
oral.
Entretanto, embora esse seja um importante problema clínico, não se
deve desprezar os benefícios dessas drogas. Os bisfosfonatos podem
proporcionar grandes vantagens em cirurgias reconstrutivas maxilofaciais,
prevenindo a reabsorção óssea.
Os bisfosfonatos possuem diferenças quanto à estrutura química,
potência, via de administração, dosagem e indicações. Por isso, é importante
manter-se atento sobre novas pesquisas e descobertas para cada droga
específica.
A abordagem de qualquer paciente deve obedecer a uma rotina
semiológica e diagnóstica, implicando em uma formação profissional que
integre em sua rotina a abordagem de todos os aspectos das medicações e
complicações sistêmicas relacionadas ao paciente.
Ainda não existe um protocolo definido quanto ao tratamento desses
pacientes. Contudo sugere-se que, de forma preventiva, o cirurgião dentista
solicite exame de CTX para melhor avaliação do paciente, sendo essencial a
multidisciplinaridade para prevenção e tratamento desses casos.
Finalmente, uma tentativa foi feita para identificar as relações entre o
uso de bisfosfonatos na Odontologia e que questões que permanecem sem
respostas deverão ser abordadas por futuras pesquisas para definir protocolos
clínicos previsíveis e reproduzíveis para o uso dessa droga.