ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 1 000 UI/0,3 ml solução injectável em seringa pré-cheia
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Uma seringa pré-cheia com 0,3 ml de solução injetável contém 1 000 unidades internacionais (UI) de
epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 3 333 UI de epoetina zeta por
ml.
*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês
(CHO).
Excipiente com efeito conhecido:
Cada seringa pré-cheia contém 0,15 mg de fenilalanina.
Para a para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injetável em seringa pré-cheia.
Solução incolor e límpida.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e
pediátricos:
o Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e
pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).
o Tratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em
doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção
4.4).
−
Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber
quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de
transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia
prévia no início da quimioterapia).
−
Pode utilizar-se Retacrit para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa
de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de
ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser
administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem
disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma
cirurgia eletiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais
unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).
−
Retacrit pode ser utilizado para reduzir a exposição à transfusão sanguínea alogénica em adultos
sem deficiência de ferro, antes de cirurgia eletiva ortopédica major, que tenham um elevado um
risco elevado para complicações associadas a transfusões. O seu uso deve ser restrito a doentes
adultos com anemia moderada (ex. hemoglobina 10-13 g/dl) que não tenham disponível um
programa de pré-doação autólogo e em que é previsível uma perda moderada de sangue (900 a 1
800 ml).
4.2
Posologia e modo de administração
2
O tratamento com Retacrit tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão
de doentes com as indicações acima mencionadas.
Posologia
Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa..
A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), excepto em
doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,96,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença,
sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.
Retacrit deve ser administrado por via intravenosa a fim de aumentar a hemoglobina para valores não
superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intra-doente, pode observar-se
ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num
doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo
em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).
Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As
recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina
superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de
hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de
dose apropriado deverá ser efectuado.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva
mais baixa aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se
mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Deve ter-se precaução com o aumento gradual das doses de Retacrit em doentes com insuficiência
renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Retacrit, explicações
alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).
Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquémica ou insuficiência cardíaca
congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder
o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Doentes adultos em hemodiálise
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correção:
50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este
deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o
aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada
situa-se entre 75 e 300 UI/kg.
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).
Doentes pediátricos em hemodiálise
O tratamento divide-se em duas fases:
3
1. Fase de correção:
50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um
ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana
em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objectivo pretendido ser
atingido.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de
manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de
manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.
Peso (kg)
< 10
10-30
> 30
Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)
Mediana
Dose de manutenção habitual
100
75-150
75
60-150
33
30-100
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.
Doentes adultos em diálise peritoneal
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correção:
A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
(Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e
50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correção:
A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, seguida, se necessário, por
um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes por semana) até o
objectivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em etapas de, pelo menos,
quatro semanas).
2. Fase de manutenção: Durante a fase de manutenção, o Retacrit pode ser administrado 3 vezes por
semana e em caso de administração subcutânea, uma vez por semana ou uma
vez em cada 2 semanas. Deve ser realizado o ajuste apropriado da dose e dos
intervalos da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível
desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Uma extensão dos intervalos
da dose pode requerer um aumento da dose.
A dosagem máxima não deverá exceder 150 UI/Kg 3 vezes por semana, 240 UI/Kg (até um máximo
de 20 000 UI) uma vez por semana ou 480 UI/Kg (até um máximo de 40 000 UI) uma vez em cada 2
semanas.
Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia
Retacrit deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de
hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o
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sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico
e da condição de cada doente.
Devido à variabilidade intra-doente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina
superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da
hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de
hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de
hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação
para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que
excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa
aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.
A terapêutica com Retacrit deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.
A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa,
pode administrar-se Retacrit com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por
semana.
Se a hemoglobina aumentou, pelo menos, 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem reticulocitária aumentou
≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial após 4 semanas de tratamento, a dose deve permanecer em
150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 UI/kg uma vez por semana. Se o aumento da hemoglobina for
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária tiver aumentado < 40 000 células/µl acima do
valor inicial, aumente a dose para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se após mais 4 semanas de
terapêutica com 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina aumentou ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a
contagem reticulocitária aumentou ≥ 40 000 células/µl, a dose deve permanecer em 300 UI/kg 3 vezes
por semana. Contudo, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem
reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de
resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.
O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:
5
150 UI/kg, 3x/semana
ou 450 UI/kg, uma vez por semana
durante 4 semanas
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Hb pretentida
(10-12 g/dl)
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Interromper o
tratamento
Assim que o objectivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser
reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação
adequada da dose.
Ajuste da dose
A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Retacrit deve
ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa
a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com
Retacrit a uma dose 25% inferior à dose anterior.
Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga
Retacrit deve ser administrado por via intravenosa.
Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Retacrit após a conclusão do procedimento de
colheita de sangue.
Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio
de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Retacrit a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal
2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.
6
Todos os doentes tratados com Retacrit deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex.
200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o
suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito
prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Retacrit.
Tratamento de doentes adultos sujeitos a cirurgia eletiva ortopédica major
O Retacrit deve ser administrado por via subcutânea
A dose recomendada de Retacrit é de 600 UI/kg administrada semanalmente, durante três semanas
(dias 21, 14, e 7) antes da cirurgia e no dia da cirurgia (dia 0). Em casos em que haja necessidade
clínica, o tempo antes da cirurgia pode ser reduzido para menos de três semanas. Nestes casos devemse administrar 300 mg/kg diariamente durante 10 dias consecutivos antes da cirurgia, no dia da
cirurgia, e durante quatro dias imediatamente após a cirurgia. Se durante o período pré-operatório, a
hemoglobina atingir níveis de 15 g/dl, ou superior, a administração de Retacrit deve ser interrompida e
não se devem administrar doses adicionais.
As deficiências em ferro devem ser tratadas antes de iniciar o tratamento com Retacrit. Além disto,
todos os doentes devem receber o suplemento de ferro adequado (por exemplo, 200 mg por dia, por
via oral, de elemento ferro) durante o decorrer do tratamento com Retacrit. Se possível, o suplemento
de ferro deve ser iniciado antes do tratamento com Retacrit, para atingir os níveis internos de ferro
adequados.
Modo de administração
Injeção intravenosa
A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em
doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injeção de bólus durante a sessão de
diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injeção pode ser
administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de
solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injeção satisfatória do
medicamento na circulação.
É preferível uma injeção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.
Retacrit não deve ser administrado por perfusão intravenosa.
Retacrit não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).
Injeção subcutânea
Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injeção. Em caso de
volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injeção.
As injeções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.
Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.
4.3
−
−
−
−
Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritróide Pura (AEP) após tratamento com qualquer
eritropoetina não podem receber Retacrit ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).
Hipertensão descontrolada.
Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente
vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de
7
−
−
4.4
trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.
Na indicação de cirurgia eletiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial
periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte
do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.
Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.
Advertências e precauções especiais de utilização
Informações gerais
Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o
tratamento com Retacrit. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada
adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Retacrit. Pode ser
necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser
bem controlada, o tratamento com Retacrit deve ser interrompido.
Retacrit também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática
crónica.
Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas,
dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se
a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.
Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em
vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com
Retacrit. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo
com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta óptima à eritropoetina, devem garantir-se
níveis de ferro adequados:
−
recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para
doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de
ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml
−
recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com
neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%
Todos estes factores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar
a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.
A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma
contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e
efetuar a análise para pesquisa de anticorpos anti-epoetinas. Têm sido notificados casos de doentes
com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As
epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.
De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulantes da eritropoiése (AEEs), o nome do
AEE prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente
“isento de sódio”.
Doentes que vão ser submetidos a cirurgia ortopédica eletiva major
Em doentes que vão ser submetidos a cirurgia eletiva ortopédica major, a causa da anemia deve
ser esclarecida e tratada, se possível, antes do início do tratamento com Retacrit.
Os acontecimentos trombóticos podem ser um risco nesta população de doentes e esta
possibilidade tem de ser cuidadosamente avaliada em relação ao benefício relacionado com o
tratamento.
8
Os doentes devem receber profilaxia adequada com anticoagulantes, pois podem ocorrer eventos
tromboembólicos e vasculares em doentes cirúrgicos, especialmente os que apresentam doença
cardiovascular. Para além disto, também deverá ser observada precaução especial em doentes
predispostos para o desenvolvimento de trombose venosa profunda (DVTs). Não se pode também
excluir a possibilidade de que o tratamento com Retacrit, em doentes com um nível de
hemoglobina > 13 g/dl, se associe a um aumento de risco de eventos trombóticos e vasculares
pós-operatórios. A epoetina alfa não deverá, portanto, ser utilizada em doentes com valores de
hemoglobina > 13 g/dl.
Doentes insuficientes renais crónicos
Concentração de hemoglobina
Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve
exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretendida recomendada na secção 4.2. Em
ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou
cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma
hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração
de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para
controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.
Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente
de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o
risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.
Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Retacrit por via subcutânea devem ser
monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de
resposta ao tratamento de Retacrit nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto
caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose
de Retacrit
Alguns doentes com intervalos de dosagem mais alargados (superiores a uma vez por semana) de
epoetina podem não manter níveis adequados de hemoglobina (ver secção 5.1) e podem requerer um
aumento na dose de epoetina. Os níveis de hemoglobina devem ser monitorizados regularmente.
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas
elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos
cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao
Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.2 e 5.1).
A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos factores causais.
Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infecções
intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da
medula óssea de qualquer origem.
Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritróide Pura) mediada por anticorpos em
doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em
doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina
(1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efectuar-se uma contagem
reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou
vitamina B12, intoxicação por alumínio, infecção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem
9
ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea
para o diagnóstico da AEP.
Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Retacrit deve ser interrompida imediatamente e deve
considerar-se efetuar um teste aos anticorpos anti-eritropoetina. Os doentes não devem ser transferidos
para outro medicamento pois os anticorpos anti-eritropoetina apresentam reatividade cruzada com
outras eritropoetinas. Devem ser excluídas outras causas de AEP e deve ser instituída uma terapêutica
apropriada.
Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detectar possível
ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.
Observou-se hipercalcemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correção
da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As
prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o
potássio dentro dos valores desejados. Os electrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes
com insuficiência renal crónica. Se for detectado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente),
deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalcemia.
Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina,
durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for óptima pode
ocorrer a oclusão do sistema de diálise.
Com base em informações disponíveis à data, a correção da anemia com eritropoetina em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da
insuficiência renal.
Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia
Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de
eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado
ao avaliar se a terapêutica com Retacrit é apropriada (doente em risco de transfusão).
Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl
(1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose
detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos
trombóticos (ver secção 4.2).
Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes
com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado
cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Retacrit), particularmente em
doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como
obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia
pulmonar).
Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo
Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue
autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.
Potencial crescimento do tumor
As epoetinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede
com todos os factores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o
crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em vários estudos controlados, as epoetinas não
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revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com
anemia associada a neoplasia.
Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a
neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram
administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.
Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros agentes estimuladores da
eritropoiese (AEE) demonstraram:
• tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do
pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina
superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da
doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia
quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),
• aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl
(7,5 mmol/l) em doentes com malignidade ativa que não estejam a ser submetidos a
quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população
de doentes.
Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento
preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar
eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do
doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os factores que devem ser
considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança
de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)
Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.
Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.
4.5
Interações medicamentosas e outras formas de interação
Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros
medicamentos.
Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para inteirações com
outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os
níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o
hematócrito aumenta.
Não existe evidência que indique uma interação entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em relação
à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.
4.6
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais
revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não é sabido se a epoetina zeta exógena é
excretada no leite humano. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o
aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Retacrit sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
4.8
Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança:
11
Os dados provenientes de estudos clínicos com Retacrit estão em linha com o perfil de segurança de
outra eritropoetinas autorizadas. Com base nos resultados dos estudos clínicos com outras
eritropoetinas autorizadas, aproximadamente 8% dos doentes tratados com eritropoetina poderão
apresentar reações adversas. As reações adversas, durante o tratamento com eritropoetina, são
observados, predominantemente, em doentes com insuficiência renal crónica ou malignidade
subjacente; e são mais frequentemente cefaleias e aumento na pressão arterial, dependente da dose.
Podem ocorrer crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção ao
aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alarme.
Foi notificada congestão do tracto respiratório, que inclui eventos de congestão do tracto respiratório
superior, congestão nasal e nasofaringite em estudos com intervalo de dosagem alargada em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise.
Foram notificados acontecimentos trombóticos/vasculares, tais como isquemia do miocárdio, enfarte
do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), crises
isquémicas transitórias, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas,
trombose da retina e coagulação de um rim artificial em doentes a receberem agentes eritropoiéticos.
Foi notificada eritroblastopenia (AEP) mediada por anticorpos após meses a anos de tratamento com
epoetina alfa. Na maioria destes doentes, foram observados anticorpos anti-eritropoietinas (ver secções
4.3 e 4.4).
Lista tabelada de reações adversas
Nesta secção as frequências das reações adversas reações adversas são definidos da seguinte forma:
muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros
(≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos
dados disponíveis)
Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas devem ser apresentados por ordem
decrescente de gravidade.
As frequências podem variar dependendo da indicação.
CSO
Doenças do sangue e do sistema
linfático
Frequência
Muito raro
Desconhecido
Doenças do sistema imunitário
Raro
Muito raro
Muito frequentes
Doenças do sistema nervoso
Frequentes
Pouco frequentes
Desconhecido
Afecções oculares
Cardiopatias
Desconhecido
Desconhecido
Vasculopatias
Frequentes
12
Efeito Adverso
Trombocitose (ver secção 4.4)
eritroblastopenia (AEP)
mediada por anticorpos
Reações de hipersensibilidade
Reação anafiláctica
Tonturas (doentes com
insuficiência renal crónica)
Cefaleias (doentes com cancro)
Acidente Vascular Cerebral
Tonturas (doentes com cancro)
Cefaleia (doentes com
insuficiência renal crónica)
Hemorragia cerebral
Enfarte cerebral
Encefalopatia hipertensiva
Ataques isquémicos transitórios
Trombose na retina
Enfarte do miocárdio
Isquémia do miocárdio
Trombose em veias profundas
(doentes com cancro)
Aumento da pressão sanguínea
Desconhecido
Doenças respiratórias, torácicas
e do mediastino
Frequentes
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos
Frequente
Afecções musculosqueléticas e
dos tecidos conjuntivos
Perturbações gerais e alterações
no local de administração
Pouco frequente
Desconhecido
Muito raro
Desconhecido
Muito frequentes
Frequentes
Muito frequentes
Frequentes
Complicações de intervenções
relacionadas com lesões e
intoxicações
Frequentes
Aneurisma
Trombose arterial
Trombose em veias profundas
(doentes com insuficiência renal
crónica)
Crise hipertensiva
Embolismo pulmonar (doentes
com cancro)
Congestão do trato respiratório
Embolismo pulmonar (doentes
com cancro)
Erupções cutâneas não
específicas
Angioedema
Prurido
Dores nas articulações (doentes
com insuficiência renal)
Dores nas articulações (doentes
com cancro)
Sintomas gripais (doentes com
insuficiência renal)
Sensação de fraqueza (doentes
com insuficiência renal)
Sensação de cansaço (doentes
com insuficiência renal)
Sintomas gripais (doentes com
cancro)
Sensação de fraqueza (doentes
com cancro)
Sensação de cansaço (doentes
com cancro)
Coagulação de um rim artificial
Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos
com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
A reação adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente da
dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão arterial
podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão arterial
particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reações em doentes isolados
com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia (p. ex.,
cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de cuidados
médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento súbito de
cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.
Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com
complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomendase a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido
acetilsalicílico, por exemplo.
Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia
Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e
a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.
13
Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e
secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.
Doentes cirúrgicos
Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e
vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida.
Portanto, deve efectuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.
Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de
que o tratamento com Retacrit possa estar associado a um aumento do risco de eventos
trombóticos/vasculares pós-cirurgia.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9
Sobredosagem
A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir
efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efectuar-se a flebotomia
se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio
adicional conforme for necessário.
5.
5.1
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outras preparações antianémicas, eritropoetina
Código ATC: B03XA01
Retacrit é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da
Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
Efeitos farmacodinâmicos
A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um factor estimulante das mitoses e como
hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula
estaminal.
O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula
contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro
cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma
ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de
carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.
A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal
e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos,
os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe,
aumentam.
Após incubação das células eritróides n ucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com
epoetina beta, detectou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro.
Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula
14
especificamente a eritropoiese, não afectando a leucopoiese. Não foi detectada ação citotóxica da
eritropoetina em células da medula óssea.
Como sucede com outros factores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou
propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Em 2 estudos com intervalo de dosagem alargada de eritropoetina (3 vezes por semana, uma vez por
semana, uma vez em cada 2 semanas e uma vez em cada 4 semanas) alguns doentes com intervalos de
dosagem mais longos não mantiveram níveis de hemoglobina adequados e alcançaram o critério de
retirada de hemoglobina definido no protocolo (0% nos grupos de uma vez por semana, 3,7% nos
grupos de uma vez em cada 2 semanas e 3,3% nos grupos de uma vez em cada 4 semanas).
Eficácia clínica e segurança
721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos
controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144
linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama,
64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em
dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina
foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300
gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.
Num estudo prospectivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375
doentes anémicos com várias neoplasias não-mielóides a receber quimioterapia sem platina, verificouse uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da
energia e redução da atividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de
Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e
Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios,
controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade
de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respectivamente.
A eritropoetina é um factor de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.
A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados
envolvendo um total de 2833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados
com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados
com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes
estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam
submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia.
A concentração de hemoglobina pretendida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos
esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes
tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados
com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes
estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente
significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina
humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos
ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e
das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e
os doentes no grupo de controlo.
Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9 000 doentes com cancro que
participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma
estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e
8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR
1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6 769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana
15
recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com
cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo
na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da
eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para
alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram
incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .
Foi efectuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13.900 doentes com cancro
(quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados
envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa
de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13.933
doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral
foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10.411 doentes). A meta-análise também indicou um
aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos trombóides nos doentes com
cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).
Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4.037 doentes com
insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os
doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoblogina de 13 g/dl ou
com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objectivo primário de demonstração da
redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em
fase final (DRFF). A análise dos components dos marcadores finais compostos dos indíviduos
mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca
congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por
isquemia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).
Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs em doentes com IRC
(em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o
aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares
e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de
diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Por via intravenosa
A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma
semivida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semivida ligeiramente mais
prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma
semivida de aproximadamente 6 horas em crianças.
Por via subcutânea
Após a injeção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos
após a injeção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose.
O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do
valor).
Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas após a
primeira injeção ou 24 horas após a última injeção.
A semivida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A
biodisponibilidade da eritropoetina injetável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento por
via intravenosa: aproximadamente 20%.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com
eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma
16
complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com
hiperparatiroidismo secundário ou factores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea
não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3
anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram
tratados com eritropoetina).
Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a
ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de
aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são
interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.
A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da
cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efectuados
estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura
relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de
tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o
seu significado é incerto na situação clínica.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato dissódico di-hidratado
Fosfato monossódico di-hidratado
Cloreto de sódio
Cloreto de cálcio di-hidratado
Polissorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Ácido glutâmico
Fenilalanina
Água para preparações injectáveis
Hidróxido de sódio (regulador de pH)
Ácido clorídrico (regulador de pH)
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos.
6.3
Prazo de validade
30 meses
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazenálo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
17
0,3 ml de solução em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um êmbolo
com revestimento PTFE com ou sem proteção de agulha.
Cada embalagem contém 1 ou 6 seringas pré-cheias.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Instruções de manuseamento para Retacrit:
1.
Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor
e praticamente isenta de partículas visíveis.
2.
Retire a tampa de protecção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha
segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.
3.
A seringa está agora pronta a usar.
Retacrit não deve ser usado se
•
o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma
•
o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele
•
qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do
blister selado
•
tiver sido congelado acidentalmente
Este medicamento destina-se apenas a uma administração.
Não agitar.
Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/001 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/002 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/026 seringa pré-cheia com protecção de agulha
EU/1/07/431/027 seringa pré-cheia com protecção de agulha
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 18 de Dezembro de 2007
Data da última renovação: 15 de novembro de 2012
18
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
A informação detalhada sobre este medicamento está disponível na página da Europeia Medicines
Agency http://www.ema.europa.eu.
19
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 2 000 UI/0,6 ml solução injetável em seringa pré-cheia
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Uma seringa pré-cheia com 0,6 ml de solução injetável contém 2 000 unidades internacionais (UI) de
epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 3333 UI de epoetina zeta por
ml.
*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês
(CHO).
Excipiente com efeito conhecido
Cada seringa pré-cheia contém 0,30 mg de fenilalanina.
Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injetável em seringa pré-cheia.
Solução incolor e límpida.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e
pediátricos:
o Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e
pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).
o Tratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em
doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção
4.4).
−
Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber
quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de
transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia
prévia no início da quimioterapia).
−
Pode utilizar-se Retacrit para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa
de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de
ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser
administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem
disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma
cirurgia eletiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais
unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).
−
Retacrit pode ser utilizado para reduzir a exposição à transfusão sanguínea alogénica em adultos
sem deficiência de ferro, antes de cirurgia eletiva ortopédica major, que tenham um elevado um
risco elevado para complicações associadas a transfusões. O seu uso deve ser restrito a doentes
adultos com anemia moderada (ex. hemoglobina 10-13 g/dl) que não tenham disponível um
programa de pré-doação autólogo e em que é previsível uma perda moderada de sangue (900 a 1
800 ml).
4.2
Posologia e modo de administração
20
O tratamento com Retacrit tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão
de doentes com as indicações acima mencionadas.
Posologia
Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.
A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), excepto em
doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,96,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença,
sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a
hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intra-doente,
pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de
hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida
através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl
(6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).
Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As
recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina
superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de
hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de
dose apropriado deverá ser efectuado.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva
mais baixa aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se
mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca
da hemoglobina ao Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver
secções 4.4 e 5.1).
Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquémica ou insuficiência cardíaca
congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder
o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Doentes adultos em hemodiálise
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correção:
50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este
deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o
aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada
situa-se entre 75 e 300 UI/kg.
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).
Doentes pediátricos em hemodiálise
21
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correção:
50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um
ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana
em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objectivo pretendido ser
atingido.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de
manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de
manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.
Peso (kg)
< 10
10-30
> 30
Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)
Mediana
Dose de manutenção habitual
100
75-150
75
60-150
33
30-100
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.
Doentes adultos em diálise peritoneal
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correção:
A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
(Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e
50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correção:
A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida,
se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes
por semana) até o objectivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em
etapas de, pelo menos, quatro semanas).
2. Fase de manutenção: Durante a fase de manutenção, o Retacrit pode ser administrado 3 vezes por
semana por via subcutânea ou intravenosa, ou, em caso de administração
subcutânea, uma vez por semana ou uma vez em cada 2 semanas. Deve ser
realizado o ajuste apropriado da dose e do intervalo da dose para manter os
valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl
(6,2-7,5 mmol/l). Uma extensão dos intervalos da dose pode requerer um
aumento da dose.
A dosagem máxima não deverá exceder 150 UI/Kg 3 vezes por semana, 240 UI/Kg (até um máximo
de 20,000 UI) uma vez por semana ou 480 UI/Kg (até um máximo de 40,000 UI) uma vez em cada 2
semanas.
22
Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia
Retacrit deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de
hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o
sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico
e da condição de cada doente.
Devido à variabilidade intra-doente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina
superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da
hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de
hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de
hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação
para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que
excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa
aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.
A terapêutica com Retacrit deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.
A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa,
pode administrar-se Retacrit com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por
semana.
Se a hemoglobina aumentou, pelo menos, 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem reticulocitária aumentou
≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial após 4 semanas de tratamento, a dose deve permanecer em
150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 UI/kg uma vez por semana. Se o aumento da hemoglobina for
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária tiver aumentado < 40 000 células/µl acima do
valor inicial, aumente a dose para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se após mais 4 semanas de
terapêutica com 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina aumentou ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a
contagem reticulocitária aumentou ≥ 40 000 células/µl, a dose deve permanecer em 300 UI/kg 3 vezes
por semana. Contudo, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem
reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de
resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.
O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:
23
150 UI/kg, 3x/semana
ou 450 UI/kg, uma vez por semana
durante 4 semanas
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Hb pretentida
(10-12 g/dl)
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Interromper o
tratamento
Assim que o objectivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser
reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação
adequada da dose.
Ajuste da dose
A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Retacrit deve
ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa
a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com
Retacrit a uma dose 25% inferior à dose anterior.
Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga
Retacrit deve ser administrado por via intravenosa.
Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Retacrit após a conclusão do procedimento de
colheita de sangue.
24
Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio
de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Retacrit a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal
2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.
Todos os doentes tratados com Retacrit deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex.
200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o
suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito
prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Retacrit.
Tratamento de doentes adultos sujeitos a cirurgia eletiva ortopédica major
O Retacrit deve ser administrado por via subcutânea
A dose recomendada de Retacrit é de 600 UI/kg administrada semanalmente, durante três semanas
(dias 21, 14, e 7) antes da cirurgia e no dia da cirurgia (dia 0). Em casos em que haja necessidade
clínica, o tempo antes da cirurgia pode ser reduzido para menos de três semanas. Nestes casos devemse administrar 300 mg/kg diariamente durante 10 dias consecutivos antes da cirurgia, no dia da
cirurgia, e durante quatro dias imediatamente após a cirurgia. Se durante o período pré-operatório, a
hemoglobina atingir níveis de 15 g/dl, ou superior, a administração de Retacrit deve ser interrompida e
não se devem administrar doses adicionais.
As deficiências em ferro devem ser tratadas antes de iniciar o tratamento com Retacrit. Além disto,
todos os doentes devem receber o suplemento de ferro adequado (por exemplo, 200 mg por dia, por
via oral, de elemento ferro) durante o decorrer do tratamento com Retacrit. Se possível, o suplemento
de ferro deve ser iniciado antes do tratamento com Retacrit, para atingir os níveis internos de ferro
adequados.
Modo de administração
Injeção intravenosa
A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em
doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injeção de bólus durante a sessão de
diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injeção pode ser
administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de
solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injeção satisfatória do
medicamento na circulação.
É preferível uma injeção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.
Retacrit não deve ser administrado por perfusão intravenosa.
Retacrit não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).
Injeção subcutânea
Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injeção. Em caso de
volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injeção.
As injeções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.
Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.
4.3
−
−
−
−
Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritróide Pura (AEP) após tratamento com qualquer
eritropoetina não podem receber Retacrit ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).
Hipertensão descontrolada.
Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente
25
−
−
4.4
vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de
trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.
Na indicação de cirurgia eletiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial
periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte
do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.
Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.
Advertências e precauções especiais de utilização
Informações gerais
Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o
tratamento com Retacrit. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada
adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Retacrit. Pode ser
necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser
bem controlada, o tratamento com Retacrit deve ser interrompido.
Retacrit também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática
crónica.
Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas,
dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se
a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.
Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em
vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com
Retacrit. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo
com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta óptima à eritropoetina, devem garantir-se
níveis de ferro adequados:
−
recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para
doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de
ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml
−
recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com
neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%
Todos estes factores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar
a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.
A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma
contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e
efetuar a análise para pesquisa de anticorpos anti-epoetinas. Têm sido notificados casos de doentes
com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As
Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.
De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulantes da eritropoiése (AEEs), o nome do
AEE prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.
Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.
Doentes que vão ser submetidos a cirurgia ortopédica eletiva major
Em doentes que vão ser submetidos a cirurgia eletiva ortopédica major, a causa da anemia deve
ser esclarecida e tratada, se possível, antes do início do tratamento com Retacrit.
Os acontecimentos trombóticos podem ser um risco nesta população de doentes e esta
possibilidade tem de ser cuidadosamente avaliada em relação ao benefício relacionado com o
26
tratamento.
Os doentes devem receber profilaxia adequada com anticoagulantes, pois podem ocorrer eventos
tromboembólicos e vasculares em doentes cirúrgicos, especialmente os que apresentam doença
cardiovascular. Para além disto, também deverá ser observada precaução especial em doentes
predispostos para o desenvolvimento de trombose venosa profunda (DVTs). Não se pode também
excluir a possibilidade de que o tratamento com Retacrit, em doentes com um nível de
hemoglobina > 13 g/dl, se associe a um aumento de risco de eventos trombóticos e vasculares
pós-operatórios. A epoetina alfa não deverá, portanto, ser utilizada em doentes com valores de
hemoglobina > 13 g/dl.
Doentes insuficientes renais crónicos
Concentração de hemoglobina
Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve
exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretendida recomendada na secção 4.2. Em
ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou
cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma
hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração
de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para
controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.
Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente
de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o
risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.
Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Retacrit por via subcutânea devem ser
monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de
resposta ao tratamento de Retacrit nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto
caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose
de Retacrit.
Alguns doentes com intervalos de dosagem mais alargados (superiores a uma vez por semana) de
epoetina podem não manter níveis adequados de hemoglobina (ver secção 5.1) e podem requerer um
aumento na dose de epoetina. Os níveis de hemoglobina devem ser monitorizados regularmente.
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas
elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos
cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao
Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.2 e 5.1).
A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos factores causais.
Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infecções
intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da
medula óssea de qualquer origem.
Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritróide Pura) mediada por anticorpos em
doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em
doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina
(1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efectuar-se uma contagem
reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou
vitamina B12, intoxicação por alumínio, infecção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem
ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea
para o diagnóstico da AEP.
27
Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Retacrit deve ser interrompida imediatamente e deve
considerar-se efetuar um teste aos anticorpos anti-eritropoetina. Os doentes não devem ser transferidos
para outro medicamento pois os anticorpos anti-eritropoetina apresentam reatividade cruzada com
outras eritropoetinas. Devem ser excluídas outras causas de AEP e deve ser instituída uma terapêutica
apropriada.
Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detectar possível
ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.
Observou-se hipercalcemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correção
da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As
prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o
potássio dentro dos valores desejados. Os electrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes
com insuficiência renal crónica. Se for detectado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente),
deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalcemia.
Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina,
durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for óptima pode
ocorrer a oclusão do sistema de diálise.
Com base em informações disponíveis à data, a correção da anemia com eritropoetina em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da
insuficiência renal.
Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia
Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de
eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado
ao avaliar se a terapêutica com Retacrit é apropriada (doente em risco de transfusão).
Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl
(1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose
detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos
trombóticos (ver secção 4.2).
Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes
com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado
cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Retacrit), particularmente em
doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como
obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia
pulmonar).
Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo
Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue
autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.
Potencial crescimento do tumor
As epoetinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede
com todos os factores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o
crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em vários estudos controlados, as epoetinas não
revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com
anemia associada a neoplasia.
28
Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a
neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram
administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.
Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros agentes estimuladores da
eritropoiese (AEE) demonstraram:
• tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do
pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina
superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da
doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia
quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),
• aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl
(7,5 mmol/l) em doentes com malignidade activa que não estejam a ser submetidos a
quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população
de doentes.
Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento
preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar
eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do
doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os factores que devem ser
considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança
de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)
Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente
“isento de sódio”.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros
medicamentos.
Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interacções com
outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os
níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o
hematócrito aumenta.
Não existe evidência que indique uma interacção entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em
relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.
4.6
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais
revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não é sabido se a epoetina zeta exogena é
excretada no leite materno. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o
aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Retacrit sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
4.8
Efeitos indesejáveis
Sumário do perfil de segurança. Os dados provenientes de estudos clínicos com Retacrit estão em
linha com o perfil de segurança de outra eritropoetinas autorizadas. Com base nos resultados dos
29
estudos clínicos com outras eritropoetinas autorizadas, aproximadamente 8% dos doentes tratados com
eritropoetina poderão apresentar reacções adversas. As reacções adversas, durante o tratamento com
eritropoetina, são observados, predominantemente, em doentes com insuficiência renal crónica ou
malignidade subjacente; e são mais frequentemente cefaleias e aumento na pressão arterial,
dependente da dose. Podem ocorrer crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia. Deve ser
dada atenção ao aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de
alarme.
Foi notificada congestão do tracto respiratório, que inclui eventos de congestão do tracto respiratório
superior, congestão nasal e nasofaringite em estudos com intervalo de dosagem alargada em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise.
Foram notificados acontecimentos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte
do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), crises
isquémicas transitórias, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas,
trombose da retina e coagulação de um rim artificial em doentes a receberem agentes eritropoiéticos.
Foi notificada eritroblastopenia (AEP) mediada por anticorpos após meses a anos de tratamento com
epoetina alfa. Na maioria destes doentes, foram observados anticorpos anti-eritropoietinas (ver secções
4.3 e 4.4).
Lista tabelada das reacções adversas
Nesta secção as frequências das reacções adversas são definidos da seguinte forma: muito frequentes
(≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000),
muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)
Dentro de cada grupo de frequência, as reacções adversas devem ser apresentados por ordem
decrescente de gravidade.
As frequências podem variar dependendo da indicação.
CSO
Doenças do sangue e do sistema
linfático
Frequência
Muito raro
Desconhecido
Doenças do sistema imunitário
Raro
Muito raro
Muito frequentes
Doenças do sistema nervoso
Frequentes
Pouco frequentes
Desconhecido
Afecções oculares
Cardiopatias
Desconhecido
Desconhecido
Vasculopatias
Frequentes
30
Efeito Adverso
Trombocitose (ver secção 4.4)
eritroblastopenia (AEP)
mediada por anticorpos
Reacções de hipersensibilidade
Reacção anafiláctica
Tonturas (doentes com
insuficiência renal crónica)
Cefaleias (doentes com cancro)
Acidente Vascular Cerebral
Tonturas (doentes com cancro)
Cefaleias (doentes com com
insuficiência renal crónica)
Hemorragia cerebral
Enfarte cerebral
Encefalopatia hipertensiva
Ataques isquémicos transitórios
Trombose na retina
Enfarte do miocárdio
Isquémia do miocárdio
Trombose em veias profundas
(doentes com cancro)
Aumento da pressão sanguínea
Aneurisma
Desconhecido
Doenças respiratórias, torácicas
e do mediastino
Frequentes
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos
Frequente
Afecções musculosqueléticas e
dos tecidos conjuntivos
Perturbações gerais e alterações
no local de administração
Pouco frequente
Desconhecido
Muito raro
Desconhecido
Muito frequentes
Frequentes
Muito frequentes
Frequentes
Complicações de intervenções
relacionadas com lesões e
intoxicações
Frequentes
Trombose arterial
Trombose em veias profundas
(doentes com insuficiência renal
crónica)
Crise hipertensiva
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Congestão do trato respiratório
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Erupções cutâneas não
específicas
Angioedema
Prúrido
Dores nas articulações (doentes
com insuficiência renal)
Dores nas articulações (doentes
com cancro)
Sintomas gripais (doentes com
insuficiência renal)
Sensação de fraqueza (doentes
com insuficiência renal)
Sensação de cansaço (doentes
com insuficiência renal)
Sintomas gripais (doentes com
cancro)
Sensação de fraqueza (doentes
com cancro)
Sensação de cansaço (doentes
com cancro)
Coagulação de um rim artificial
Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos
com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
A reacção adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente
da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão
arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão
arterial particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reacções em doentes
isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia
(p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de
cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento
súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.
Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com
complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomendase a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido
acetilsalicílico, por exemplo.
Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia
Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e
a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.
31
Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e
secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.
Doentes cirúrgicos
Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e
vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida.
Portanto, deve efectuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.
Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl, não pode ser excluída a possibilidade de que
o tratamento com Retacrit possa estar associado a um aumento do risco de eventos
trombóticos/vasculares pós-cirurgia.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9
Sobredosagem
A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir
efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efectuar-se a flebotomia
se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio
adicional conforme for necessário.
5.
5.1
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outras preparações antianémicas, eritropoetina
Código ATC: B03XA01
Retacrit é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da
Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
Efeitos farmacodinâmicos
A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um factor estimulante das mitoses e como
hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula
estaminal.
O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula
contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro
cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma
ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de
carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.
A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal
e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos,
os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe,
aumentam.
Após incubação das células eritróides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com
epoetina beta, detectou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro.
Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula
32
especificamente a eritropoiese, não afectando a leucopoiese. Não foi detectada acção citotóxica da
eritropoetina em células da medula óssea.
Como sucede com outros factores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou
propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Em 2 estudos com intervalo de dosagem alargada de eritropoetina (3 vezes por semana, uma vez por
semana, uma vez em cada 2 semanas e uma vez em cada 4 semanas) alguns doentes com intervalos de
dosagem mais longos não mantiveram níveis de hemoglobina adequados e alcançaram o critério de
retirada de hemoglobina definido no protocolo (0% nos grupos de uma vez por semana, 3,7% nos
grupos de uma vez em cada 2 semanas e 3,3% nos grupos de uma vez em cada 4 semanas).
Eficácia clínica e segurança
721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos
controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144
linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama,
64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em
dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina
foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300
gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.
Num estudo prospectivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375
doentes anémicos com várias neoplasias não-mielóides a receber quimioterapia sem platina, verificouse uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da
energia e redução da actividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de
Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e
Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios,
controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade
de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respectivamente.
A eritropoetina é um factor de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.
A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados
envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados
com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados
com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes
estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam
submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia.
A concentração de hemoglobina pretentida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos
esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes
tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados
com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes
estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente
significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina
humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos
ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e
das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e
os doentes no grupo de controlo.
Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9000 doentes com cancro que
participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma
estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e
8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR
1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana
33
recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com
cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo
na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da
eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para
alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram
incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .
Foi efectuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13.900 doentes com cancro
(quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados
envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa
de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13.933
doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral
foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10.411 doentes). A meta-análise também indicou um
aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos trombóides nos doentes com
cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).
Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4.037 doentes com
insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os
doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoblogina de 13 g/dl ou
com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objectivo primário de demonstração da
redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em
fase final (DRFF). A análise dos components dos marcadores finais compostos dos indíviduos
mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca
congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por
isquémia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).
Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs em doentes com IRC
(em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o
aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares
e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de
diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Por via intravenosa
A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma
semi-vida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semi-vida ligeiramente mais
prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma
semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.
Por via subcutânea
Após a injecção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos
após a injecção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose.
O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do
valor). Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas
após a primeira injecção ou 24 horas após a última injecção.
A semi-vida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A
biodisponibilidade da eritropoetina injectável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento
por via intravenosa: aproximadamente 20%.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com
eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma
complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com
hiperparatiroidismo secundário ou factores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea
34
não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3
anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram
tratados com eritropoetina).
Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a
ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de
aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são
interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.
A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da
cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efectuados
estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura
relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de
tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o
seu significado é incerto na situação clínica.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato dissódico di-hidratado
Fosfato monossódico di-hidratado
Cloreto de sódio
Cloreto de cálcio di-hidratado
Polissorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Ácido glutâmico
Fenilalanina
Água para preparações injectáveis
Hidróxido de sódio (regulador de pH)
Ácido clorídrico (regulador de pH)
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos.
6.3
Prazo de validade
30 meses
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazenálo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
0,6 ml de solução injectável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um
êmbolo com revestimento PTFE com ou sem proteção de agulha.
35
Cada embalagem contém 1 ou 6 seringas pré-cheias.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Instruções de manuseamento para Retacrit:
1.
Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor
e praticamente isenta de partículas visíveis.
2.
Retire a tampa de protecção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha
segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.
3.
A seringa está agora pronta a usar.
Retacrit não deve ser usado se
•
o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma
•
o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele
•
qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do
blister selado
•
tiver sido congelado acidentalmente
Este medicamento destina-se apenas a uma administração.
Não agitar.
Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/003 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/004 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/028 seringa pré-cheia com protecção de agulha
EU/1/07/431/029 seringa pré-cheia com protecção de agulha
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 18 de Dezembro de 2007
Data da última renovação: 15 de novembro de 2012
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
36
A informaçãoo detalhada sobre este medicamento está disponível na página da European Medicines
Agency http://www.ema.europa.eu.
37
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 3 000 UI/0,9 ml solução injectável em seringa pré-cheia
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Uma seringa pré-cheia com 0,9 ml de solução injectável contém 3 000 unidades internacionais (UI) de
epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 3 333 UI de epoetina zeta por
ml.
*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês
(CHO).
Excipiente com efeito conhecido
Cada seringa pré-cheia contém 0,45 mg de fenilalanina.
Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-cheia.
Solução incolor e límpida.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e
pediátricos:
o Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e
pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).
o Tratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em
doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção
4.4).
−
Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber
quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de
transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia
prévia no início da quimioterapia).
−
Pode utilizar-se Retacrit para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa
de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de
ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser
administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem
disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma
cirurgia electiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais
unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).
−
Retacrit pode ser utilizado para reduzir a exposição à transfusão sanguínea alogénica em adultos
sem deficiência de ferro, antes de cirurgia electiva ortopédica major, que tenham um elevado
um risco elevado para complicações associadas a transfusões. O seu uso deve ser restrito a
doentes adultos com anemia moderada (ex. hemoglobina 10-13 g/dl) que não tenham disponível
um programa de pré-doação autólogo e em que é previsível uma perda moderada de sangue
(900 a 1 800 ml).
4.2
Posologia e modo de administração
38
O tratamento com Retacrit tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão
de doentes com as indicações acima mencionadas.
Posologia
Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.
A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), excepto em
doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,96,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença,
sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a
hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intra-doente,
pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de
hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida
através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretentida de 10 g/dl
(6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).
Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As
recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina
superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de
hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de
dose apropriado deverá ser efectuado.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva
mais baixa aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se
mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca
da hemoglobina ao Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver
secções 4.4 e 5.1).
Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquémica ou insuficiência cardíaca
congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder
o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Doentes adultos em hemodiálise
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este
deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o
aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada
situa-se entre 75 e 300 UI/kg.
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).
Doentes pediátricos em hemodiálise
39
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um
ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana
em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objectivo pretendido ser
atingido.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de
manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de
manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.
Peso (kg)
< 10
10-30
> 30
Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)
Mediana
Dose de manutenção habitual
100
75-150
75
60-150
33
30-100
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.
Doentes adultos em diálise peritoneal
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
(Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e
50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida,
se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes
por semana) até o objectivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em
etapas de, pelo menos, quatro semanas).
2. Fase de manutenção: Durante a fase de manutenção, o Retacrit pode ser administrado 3 vezes por
semana e em caso de administração subcutânea, uma vez por semana ou uma
vez em cada 2 semanas. Deve ser realizado o ajuste apropriado da dose e dos
intervalos da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível
desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Uma extensão dos intervalos
da dose pode requerer um aumento da dose.
A dosagem máxima não deverá exceder 150 UI/Kg 3 vezes por semana, 240 UI/Kg (até um máximo
de 20 000 UI) uma vez por semana ou 480 UI/Kg (até um máximo de 40 000 UI) uma vez em cada 2
semanas.
Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia
Retacrit deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de
hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o
40
sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico
e da condição de cada doente.
Devido à variabilidade intra-doente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina
superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da
hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de
hemoglobina pretentida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de
hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação
para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que
excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa
aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.
A terapêutica com Retacrit deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.
A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa,
pode administrar-se Retacrit com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por
semana.
Se a hemoglobina aumentou, pelo menos, 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem reticulocitária aumentou
≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial após 4 semanas de tratamento, a dose deve permanecer em
150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 UI/kg uma vez por semana. Se o aumento da hemoglobina for
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária tiver aumentado < 40 000 células/µl acima do
valor inicial, aumente a dose para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se após mais 4 semanas de
terapêutica com 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina aumentou ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a
contagem reticulocitária aumentou ≥ 40 000 células/µl, a dose deve permanecer em 300 UI/kg 3 vezes
por semana. Contudo, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem
reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de
resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.
O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:
41
150 UI/kg, 3x/semana
ou 450 UI/kg, uma vez por semana
durante 4 semanas
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Hb pretentida
(10-12 g/dl)
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Interromper o
tratamento
Assim que o objectivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser
reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação
adequada da dose.
Ajuste da dose
A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Retacrit deve
ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa
a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com
Retacrit a uma dose 25% inferior à dose anterior.
Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga
Retacrit deve ser administrado por via intravenosa.
Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Retacrit após a conclusão do procedimento de
colheita de sangue.
42
Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio
de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Retacrit a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal
2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.
Todos os doentes tratados com Retacrit deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex.
200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o
suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito
prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Retacrit.
Tratamento de doentes adultos sujeitos a cirurgia electiva ortopédica major
O Retacrit deve ser administrado por via subcutânea
A dose recomendada de Retacrit é de 600 UI/kg administrada semanalmente, durante três semanas
(dias 21, 14, e 7) antes da cirurgia e no dia da cirurgia (dia 0). Em casos em que haja necessidade
clínica, o tempo antes da cirurgia pode ser reduzido para menos de três semanas. Nestes casos devemse administrar 300 mg/kg diariamente durante 10 dias consecutivos antes da cirurgia, no dia da
cirurgia, e durante quatro dias imediatamente após a cirurgia. Se durante o período pré-operatório, a
hemoglobina atingir níveis de 15 g/dl, ou superior, a administração de Retacrit deve ser interrompida e
não se devem administrar doses adicionais.
As deficiências em ferro devem ser tratadas antes de iniciar o tratamento com Retacrit. Além disto,
todos os doentes devem receber o suplemento de ferro adequado (por exemplo, 200 mg por dia, por
via oral, de elemento ferro) durante o decorrer do tratamento com Retacrit. Se possível, o suplemento
de ferro deve ser inciado antes do tratamento com Retacrit, para atingir os níveis internos de ferro
adequados.
Modo de administração
Injecção intravenosa
A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em
doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injecção de bólus durante a sessão de
diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injecção pode ser
administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de
solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injecção satisfatória
do medicamento na circulação.
É preferível uma injecção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.
Retacrit não deve ser administrado por perfusão intravenosa.
Retacrit não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).
Injecção subcutânea
Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injecção. Em caso de
volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injecção.
As injecções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.
Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.
4.3
−
−
−
Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritróide Pura (AEP) após tratamento com qualquer
eritropoetina não podem receber Retacrit ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).
Hipertensão descontrolada.
43
−
−
−
4.4
Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente
vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de
trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.
Na indicação de cirurgia electiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial
periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte
do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.
Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.
Advertências e precauções especiais de utilização
Informações gerais
Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o
tratamento com Retacrit. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada
adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Retacrit. Pode ser
necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser
bem controlada, o tratamento com Retacrit deve ser interrompido.
Retacrit também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática
crónica.
Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas,
dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se
a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.
Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em
vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com
Retacrit. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo
com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta óptima à eritropoetina, devem garantir-se
níveis de ferro adequados:
−
recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para
doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de
ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml
−
recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com
neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%
Todos estes factores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar
a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.
A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma
contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e
efectuar a análise para pesquisa de anticorpos anti-epoetinas. Têm sido notificados casos de doentes
com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As
Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.
De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulantes da eritropoiese (AEEs), o nome do
AEE prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.
Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.
Doentes que vão ser submetidos a cirurgia ortopédica electiva major
Em doentes que vão ser submetidos a cirurgia electiva ortopédica major, a causa da anemia deve
ser esclarecida e tratada, se possível, antes do início do tratamento com Retacrit.
Os acontecimentos trombóticos podem ser um risco nesta população de doentes e esta
44
possibilidade tem de ser cuidadosamente avaliada em relação ao benefício relacionado com o
tratamento.
Os doentes devem receber profilaxia adequada com anticoagulantes, pois podem ocorrer eventos
tromboembólicos e vasculares em doentes cirúrgicos, especialmente os que apresentam doença
cardiovascular. Para além disto, também deverá ser observada precaução especial em doentes
predispostos para o desenvolvimento de trombose venosa profunda (DVTs). Não se pode também
excluir a possibilidade de que o tratamento com Retacrit, em doentes com um nível de
hemoglobina > 13 g/dl, se associe a um aumento de risco de eventos trombóticos e vasculares
pós-operatórios. A epoetina alfa não deverá, portanto, ser utilizada em doentes com valores de
hemoglobina > 13 g/dl.
Doentes insuficientes renais crónicos
Concentração de hemoglobina
Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve
exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretentida recomendada na secção 4.2. Em
ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou
cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma
hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração
de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para
controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.
Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente
de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o
risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.
Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Retacrit por via subcutânea devem ser
monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de
resposta ao tratamento de Retacrit nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto
caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose
de Retacrit.
Alguns doentes com intervalos de dosagem mais alargados (superiores a uma vez por semana) de
epoetina podem não manter níveis adequados de hemoglobina (ver secção 5.1) e podem requerer um
aumento na dose de epoetina. Os níveis de hemoglobina devem ser monitorizados regularmente.
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas
elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos
cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao
Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.2 e 5.1).
A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos factores causais.
Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infecções
intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da
medula óssea de qualquer origem.
Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritróide Pura) mediada por anticorpos em
doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em
doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina
(1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efectuar-se uma contagem
reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou
vitamina B12, intoxicação por alumínio, infecção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem
45
ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea
para o diagnóstico da AEP.
Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Retacrit deve ser interrompida imediatamente e deve
considerar-se efectuar um teste aos anticorpos anti-eritropoetina. Os doentes não devem ser
transferidos para outro medicamento pois os anticorpos anti-eritropoetina apresentam reactividade
cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas ooutras causas de AEP e deve ser instituída
uma terapêutica apropriada.
Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detectar possível
ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.
Observou-se hipercalemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correcção
da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As
prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o
potássio dentro dos valores desejados. Os electrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes
com insuficiência renal crónica. Se for detectado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente),
deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalemia.
Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina,
durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for óptima pode
ocorrer a oclusão do sistema de diálise.
Com base em informações disponíveis à data, a correcção da anemia com eritropoetina em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da
insuficiência renal.
Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia
Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de
eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado
ao avaliar se a terapêutica com Retacrit é apropriada (doente em risco de transfusão).
Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl
(1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose
detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos
trombóticos (ver secção 4.2).
Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes
com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado
cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Retacrit), particularmente em
doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como
obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia
pulmonar).
Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo
Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue
autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.
Potencial crescimento do tumor
As epoetinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede
com todos os factores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o
crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em vários estudos controlados, as epoetinas não
46
revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com
anemia associada a neoplasia.
Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a
neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram
administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.
Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros agentes estimuladores da
eritropoiese (AEE) demonstraram:
• tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do
pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina
superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da
doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia
quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),
• aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl
(7,5 mmol/l) em doentes com malignidade activa que não estejam a ser submetidos a
quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população
de doentes.
Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento
preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar
eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do
doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os factores que devem ser
considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança
de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)
Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente
“isento de sódio”.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros
medicamentos.
Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interacções com
outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os
níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o
hematócrito aumenta.
Não existe evidência que indique uma interacção entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em
relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.
4.6
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais
revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não é sabido se a epoetina zeta exogena é
excretada no leite materno. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o
aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Retacrit sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
4.8
Efeitos indesejáveis
47
Sumário do perfil de segurança.
Os dados provenientes de estudos clínicos com Retacrit estão em linha com o perfil de segurança de
outra eritropoetinas autorizadas. Com base nos resultados dos estudos clínicos com outras
eritropoetinas autorizadas, aproximadamente 8% dos doentes tratados com eritropoetina poderão
apresentar reacções adversas. As reacções adversas, durante o tratamento com eritropoetina, são
observados, predominantemente, em doentes com insuficiência renal crónica ou malignidade
subjacente; e são mais frequentemente cefaleias e aumento na pressão arterial, dependente da dose.
Podem ocorrer crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção ao
aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alarme.
Foi notificada congestão do tracto respiratório, que inclui eventos de congestão do tracto respiratório
superior, congestão nasal e nasofaringite em estudos com intervalo de dosagem alargada em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise.
Foram notificados acontecimentos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte
do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), crises
isquémicas transitórias, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas,
trombose da retina e coagulação de um rim artificial em doentes a receberem agentes eritropoiéticos.
Foi notificada eritroblastopenia (AEP) mediada por anticorpos após meses a anos de tratamento com
epoetina alfa. Na maioria destes doentes, foram observados anticorpos anti-eritropoietinas (ver secções
4.3 e 4.4).
Lista tabelada das reacções adversas
Nesta secção as frequências das reacções adversas são definidos da seguinte forma: muito frequentes
(≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000),
muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)
Dentro de cada grupo de frequência, as reacções adversas devem ser apresentados por ordem
decrescente de gravidade.
As frequências podem variar dependendo da indicação.
CSO
Doenças do sangue e do sistema
linfático
Frequência
Muito raro
Desconhecido
Doenças do sistema imunitário
Raro
Muito raro
Muito frequentes
Doenças do sistema nervoso
Frequentes
Pouco frequentes
Desconhecido
Afecções oculares
Cardiopatias
Desconhecido
Desconhecido
Vasculopatias
Frequentes
48
Efeito Adverso
Trombocitose (ver secção 4.4)
eritroblastopenia (AEP)
mediada por anticorpos
Reacções de hipersensibilidade
Reacção anafiláctica
Tonturas (doentes com
insuficiência renal crónica)
Cefaleias (doentes com cancro)
Acidente Vascular Cerebral
Tonturas (doentes com cancro)
Cefaleias (doentes com com
insuficiência renal crónica)
Hemorragia cerebral
Enfarte cerebral
Encefalopatia hipertensiva
Ataques isquémicos transitórios
Trombose na retina
Enfarte do miocárdio
Isquémia do miocárdio
Trombose em veias profundas
(doentes com cancro)
Desconhecido
Doenças respiratórias, torácicas
e do mediastino
Frequentes
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos
Frequente
Afecções musculosqueléticas e
dos tecidos conjuntivos
Perturbações gerais e alterações
no local de administração
Pouco frequente
Desconhecido
Muito raro
Desconhecido
Muito frequentes
Frequentes
Muito frequentes
Frequentes
Complicações de intervenções
relacionadas com lesões e
intoxicações
Frequentes
Aumento da pressão sanguínea
Aneurisma
Trombose arterial
Trombose em veias profundas
(doentes com insuficiência renal
crónica)
Crise hipertensiva
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Congestão do trato respiratório
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Erupções cutâneas não
específicas
Angioedema
Prúrido
Dores nas articulações (doentes
com insuficiência renal)
Dores nas articulações (doentes
com cancro)
Sintomas gripais (doentes com
insuficiência renal)
Sensação de fraqueza (doentes
com insuficiência renal)
Sensação de cansaço (doentes
com insuficiência renal)
Sintomas gripais (doentes com
cancro)
Sensação de fraqueza (doentes
com cancro)
Sensação de cansaço (doentes
com cancro)
Coagulação de um rim artificial
Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos
com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
A reacção adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente
da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão
arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão
arterial particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reacções em doentes
isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia
(p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de
cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento
súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.
Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com
complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomendase a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido
acetilsalicílico, por exemplo.
Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia
49
Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e
a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.
Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e
secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.
Doentes cirúrgicos
Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e
vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida.
Portanto, deve efectuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.
Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de
que o tratamento com Retacrit possa estar associado a um aumento do risco de eventos
trombóticos/vasculares pós-cirurgia.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9
Sobredosagem
A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir
efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efectuar-se a flebotomia
se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio
adicional conforme for necessário.
5.
5.1
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outras preparações antianémicas, eritropoetina
Código ATC: B03XA01
Retacrit é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da
Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
Efeitos farmacodinâmico
A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um factor estimulante das mitoses e como
hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula
estaminal.
O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula
contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro
cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma
ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de
carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.
A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal
e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos,
os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe,
aumentam.
50
Após incubação das células eritróides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com
epoetina beta, detectou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro.
Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula
especificamente a eritropoiese, não afectando a leucopoiese. Não foi detectada acção citotóxica da
eritropoetina em células da medula óssea.
Como sucede com outros factores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou
propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Em 2 estudos com intervalo de dosagem alargada de eritropoetina (3 vezes por semana, uma vez por
semana, uma vez em cada 2 semanas e uma vez em cada 4 semanas) alguns doentes com intervalos de
dosagem mais longos não mantiveram níveis de hemoglobina adequados e alcançaram o critério de
retirada de hemoglobina definido no protocolo (0% nos grupos de uma vez por semana, 3,7% nos
grupos de uma vez em cada 2 semanas e 3,3% nos grupos de uma vez em cada 4 semanas).
Eficácia clínica e segurança
721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos
controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144
linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama,
64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em
dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina
foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300
gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.
Num estudo prospectivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375
doentes anémicos com várias neoplasias não-mielóides a receber quimioterapia sem platina, verificouse uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da
energia e redução da actividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de
Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e
Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios,
controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade
de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respectivamente.
A eritropoetina é um factor de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.
A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados
envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados
com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados
com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes
estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam
submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia.
A concentração de hemoglobina pretentida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos
esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes
tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados
com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes
estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente
significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina
humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos
ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e
das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e
os doentes no grupo de controlo.
Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9 000 doentes com cancro que
participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma
estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e
51
8167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR
1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6 769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana
recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com
cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo
na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da
eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para
alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram
incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .
Foi efectuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13.900 doentes com cancro
(quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados
envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa
de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13.933
doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral
foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10.411 doentes). A meta-análise também indicou um
aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos trombóides nos doentes com
cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).
Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4.037 doentes com
insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os
doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoblogina de 13 g/dl ou
com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objectivo primário de demonstração da
redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em
fase final (DRFF). A análise dos components dos marcadores finais compostos dos indíviduos
mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca
congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por
isquémia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).
Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs em doentes com IRC
(em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o
aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares
e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de
diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Por via intravenosa
A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma
semi-vida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semi-vida ligeiramente mais
prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma
semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.
Por via subcutânea
Após a injecção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos
após a injecção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose.
O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do
valor). Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas
após a primeira injecção ou 24 horas após a última injecção.
A semi-vida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A
biodisponibilidade da eritropoetina injectável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento
por via intravenosa: aproximadamente 20%.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com
eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma
52
complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com
hiperparatiroidismo secundário ou factores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea
não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3
anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram
tratados com eritropoetina).
Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a
ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de
aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são
interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.
A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da
cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efectuados
estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura
relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de
tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o
seu significado é incerto na situação clínica.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato dissódico di-hidratado
Fosfato monossódico di-hidratado
Cloreto de sódio
Cloreto de cálcio di-hidratado
Polissorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Ácido glutâmico
Fenilalanina
Água para preparações injectáveis
Hidróxido de sódio (regulador de pH)
Ácido clorídrico (regulador de pH)
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos.
6.3
Prazo de validade
30 meses
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazenálo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
53
0,9 ml de solução injectável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um
êmbolo com revestimento PTFE com ou sem proteção de agulha..
Cada embalagem contém 1 ou 6 seringas pré-cheias.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Instruções de manuseamento para Retacrit:
1.
Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor
e praticamente isenta de partículas visíveis.
2.
Retire a tampa de protecção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha
segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.
3.
A seringa está agora pronta a usar.
Retacrit não deve ser usado se
•
o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma
•
o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele
•
qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do
blister selado
•
tiver sido congelado acidentalmente
Este medicamento destina-se apenas a uma administração.
Não agitar.
Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/005 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/006 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/030 seringa pré-cheia com protecção de agulha
EU/1/07/431/031 seringa pré-cheia com protecção de agulha
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 18 de Dezembro de 2007
Data da última renovação: 15 de novembro de 2012
54
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
A informaçãoo detalhada sobre este medicamento está disponível na página da European Medicines
Agency http://www.ema.europa.eu.
55
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 4 000 UI/0,4 ml solução injectável em seringa pré-cheia
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Uma seringa pré-cheia com 0,4 ml de solução injectável contém 4 000 unidades internacionais (UI) de
epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 10 000 UI de epoetina zeta por
ml.
*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês
(CHO).
Excipiente com efeito conhecido
Cada seringa pré-cheia contém 0,20 mg de fenilalanina.
Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-cheia.
Solução incolor e límpida.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e
pediátricos:
o Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e
pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).
o Tratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em
doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção
4.4).
−
Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber
quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de
transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia
prévia no início da quimioterapia).
−
Pode utilizar-se Retacrit para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa
de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de
ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser
administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem
disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma
cirurgia electiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais
unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).
−
Retacrit pode ser utilizado para reduzir a exposição à transfusão sanguínea alogénica em adultos
sem deficiência de ferro, antes de cirurgia electiva ortopédica major, que tenham um elevado
um risco elevado para complicações associadas a transfusões. O seu uso deve ser restrito a
doentes adultos com anemia moderada (ex. hemoglobina 10-13 g/dl) que não tenham disponível
um programa de pré-doação autólogo e em que é previsível uma perda moderada de sangue
(900 a 1 800 ml).
4.2
Posologia e modo de administração
56
O tratamento com Retacrit tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão
de doentes com as indicações acima mencionadas.
Posologia
Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.
A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), excepto em
doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,96,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença,
sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a
hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intra-doente,
pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de
hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida
através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretentida de 10 g/dl
(6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).
Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As
recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina
superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de
hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de
dose apropriado deverá ser efectuado.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva
mais baixa aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se
mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca
da hemoglobina ao Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver
secções 4.4 e 5.1).
Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquémica ou insuficiência cardíaca
congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder
o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Doentes adultos em hemodiálise
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este
deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o
aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada
situa-se entre 75 e 300 UI/kg.
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).
Doentes pediátricos em hemodiálise
57
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um
ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana
em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objectivo pretendido ser
atingido.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de
manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de
manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.
Peso (kg)
< 10
10-30
> 30
Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)
Mediana
Dose de manutenção habitual
100
75-150
75
60-150
33
30-100
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.
Doentes adultos em diálise peritoneal
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
(Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e
50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida,
se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes
por semana) até o objectivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em
etapas de, pelo menos, quatro semanas).
2. Fase de manutenção: Durante a fase de manutenção, o Retacrit pode ser administrado 3 vezes por
semana por via subcutânea ou intravenosa, ou, em caso de administração subcutânea, uma vez por
semana ou uma vez em cada 2 semanas. Deve ser realizado o ajuste apropriado da dose e do intervalo
da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl
(6,2-7,5 mmol/l). Uma extensão dos intervalos da dose pode requerer um aumento da dose.
A dosagem máxima não deverá exceder 150 UI/Kg 3 vezes por semana, 240 UI/Kg (até um máximo
de 20,000 UI) uma vez por semana ou 480 UI/Kg (até um máximo de 40,000 UI) uma vez em cada 2
semanas.
Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia
Retacrit deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de
hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o
58
sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico
e da condição de cada doente.
Devido à variabilidade intra-doente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina
superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da
hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de
hemoglobina pretentida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de
hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação
para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que
excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa
aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.
A terapêutica com Retacrit deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.
A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa,
pode administrar-se Retacrit com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por
semana.
Se a hemoglobina aumentou, pelo menos, 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem reticulocitária aumentou
≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial após 4 semanas de tratamento, a dose deve permanecer em
150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 UI/kg uma vez por semana. Se o aumento da hemoglobina for
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária tiver aumentado < 40 000 células/µl acima do
valor inicial, aumente a dose para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se após mais 4 semanas de
terapêutica com 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina aumentou ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a
contagem reticulocitária aumentou ≥ 40 000 células/µl, a dose deve permanecer em 300 UI/kg 3 vezes
por semana. Contudo, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem
reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de
resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.
O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:
59
150 UI/kg, 3x/semana
ou 450 UI/kg, uma vez por semana
durante 4 semanas
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Hb pretentida
(10-12 g/dl)
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Interromper o
tratamento
Assim que o objectivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser
reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação
adequada da dose.
Ajuste da dose
A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Retacrit deve
ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa
a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com
Retacrit a uma dose 25% inferior à dose anterior.
Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga
Retacrit deve ser administrado por via intravenosa.
Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Retacrit após a conclusão do procedimento de
colheita de sangue.
60
Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio
de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Retacrit a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal
2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.
Todos os doentes tratados com Retacrit deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex.
200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o
suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito
prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Retacrit.
Tratamentos de doentes adultos sujeitos a cirurgia electiva ortopédica major
O Retacrit deve ser administrado por via subcutânea
A dose recomendada de Retacrit é de 600 UI/kg administrada semanalmente, durante três semanas
(dias 21, 14, e 7) antes da cirurgia e no dia da cirurgia (dia 0). Em casos em que haja necessidade
clínica, o tempo antes da cirurgia pode ser reduzido para menos de três semanas. Nestes casos devemse administrar 300 mg/kg diariamente durante 10 dias consecutivos antes da cirurgia, no dia da
cirurgia, e durante quatro dias imediatamente após a cirurgia. Se durante o período pré-operatório, a
hemoglobina atingir níveis de 15 g/dl, ou superior, a administração de Retacrit deve ser interrompida e
não se devem administrar doses adicionais.
As deficiências em ferro devem ser tratadas antes de iniciar o tratamento com Retacrit. Além disto,
todos os doentes devem receber o suplemento de ferro adequado (por exemplo, 200 mg por dia, por
via oral, de elemento ferro) durante o decorrer do tratamento com Retacrit. Se possível, o suplemento
de ferro deve ser inciado antes do tratamento com Retacrit, para atingir os níveis internos de ferro
adequados.
Modo de administração
Injecção intravenosa
A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em
doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injecção de bólus durante a sessão de
diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injecção pode ser
administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de
solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injecção satisfatória
do medicamento na circulação.
É preferível uma injecção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.
Retacrit não deve ser administrado por perfusão intravenosa.
Retacrit não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).
Injecção subcutânea
Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injecção. Em caso de
volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injecção.
As injecções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.
Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.
4.3
−
−
−
−
Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritróide Pura (AEP) após tratamento com qualquer
eritropoetina não podem receber Retacrit ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).
Hipertensão descontrolada.
Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente
61
−
−
4.4
vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de
trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.
Na indicação de cirurgia electiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial
periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte
do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.
Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.
Advertências e precauções especiais de utilização
Informações gerais
Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o
tratamento com Retacrit. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada
adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Retacrit. Pode ser
necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser
bem controlada, o tratamento com Retacrit deve ser interrompido.
Retacrit também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática
crónica.
Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas,
dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se
a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.
Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em
vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com
Retacrit. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo
com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta óptima à eritropoetina, devem garantir-se
níveis de ferro adequados:
−
recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para
doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de
ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml
−
recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com
neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%
Todos estes factores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar
a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.
A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma
contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e
efectuar a análise para pesquisa de anticorpos anti-epoetinas. Têm sido notificados casos de doentes
com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As
Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.
De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulantes da eritropoiese (AEEs), o nome do
AEE prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.
Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.
Doentes que vão ser submetidos a cirurgia ortopédica electiva major
Em doentes que vão ser submetidos a cirurgia electiva ortopédica major, a causa da anemia deve
ser esclarecida e tratada, se possível, antes do início do tratamento com Retacrit.
Os acontecimentos trombóticos podem ser um risco nesta população de doentes e esta
possibilidade tem de ser cuidadosamente avaliada em relação ao benefício relacionado com o
tratamento.
62
Os doentes devem receber profilaxia adequada com anticoagulantes, pois podem ocorrer eventos
tromboembólicos e vasculares em doentes cirúrgicos, especialmente os que apresentam doença
cardiovascular. Para além disto, também deverá ser observada precaução especial em doentes
predispostos para o desenvolvimento de trombose venosa profunda (DVTs). Não se pode também
excluir a possibilidade de que o tratamento com Retacrit, em doentes com um nível de
hemoglobina > 13 g/dl, se associe a um aumento de risco de eventos trombóticos e vasculares
pós-operatórios. A epoetina alfa não deverá, portanto, ser utilizada em doentes com valores de
hemoglobina > 13 g/dl.
Doentes insuficientes renais crónicos
Concentração de hemoglobina
Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve
exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretentida recomendada na secção 4.2. Em
ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou
cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma
hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração
de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para
controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.
Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente
de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o
risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.
Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Retacrit por via subcutânea devem ser
monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de
resposta ao tratamento de Retacrit nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto
caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose
de Retacrit.
Alguns doentes com intervalos de dosagem mais alargados (superiores a uma vez por semana) de
epoetina podem não manter níveis adequados de hemoglobina (ver secção 5.1) e podem requerer um
aumento na dose de epoetina. Os níveis de hemoglobina devem ser monitorizados regularmente.
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas
elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos
cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao
Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.2 e 5.1).
A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos factores causais.
Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infecções
intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da
medula óssea de qualquer origem.
Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritróide Pura) mediada por anticorpos em
doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em
doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina
(1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efectuar-se uma contagem
reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou
vitamina B12, intoxicação por alumínio, infecção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem
ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea
para o diagnóstico da AEP.
63
Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Retacrit deve ser interrompida imediatamente e deve
considerar-se efectuar um teste aos anticorpos anti-eritropoetina. Os doentes não devem ser
transferidos para outro medicamento pois os anticorpos anti-eritropoetina apresentam reactividade
cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas ooutras causas de AEP e deve ser instituída
uma terapêutica apropriada.
Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detectar possível
ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.
Observou-se hipercalemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correcção
da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As
prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o
potássio dentro dos valores desejados. Os electrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes
com insuficiência renal crónica. Se for detectado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente),
deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalemia.
Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina,
durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for óptima pode
ocorrer a oclusão do sistema de diálise.
Com base em informações disponíveis à data, a correcção da anemia com eritropoetina em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da
insuficiência renal.
Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia
Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de
eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado
ao avaliar se a terapêutica com Retacrit é apropriada (doente em risco de transfusão).
Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl
(1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose
detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos
trombóticos (ver secção 4.2).
Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes
com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado
cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Retacrit), particularmente em
doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como
obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia
pulmonar).
Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo
Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue
autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.
Potencial crescimento do tumor
As epoetinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede
com todos os factores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o
crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em vários estudos controlados, as epoetinas não
revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com
anemia associada a neoplasia.
64
Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a
neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram
administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.
Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros agentes estimuladores da
eritropoiese (AEE) demonstraram:
• tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do
pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina
superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da
doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia
quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),
• aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl
(7,5 mmol/l) em doentes com malignidade activa que não estejam a ser submetidos a
quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população
de doentes.
Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento
preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar
eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do
doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os factores que devem ser
considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança
de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)
Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente
“isento de sódio”.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros
medicamentos.
Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interacções com
outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os
níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o
hematócrito aumenta.
Não existe evidência que indique uma interacção entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em
relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.
4.6
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais
revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não é sabido se a epoetina zeta exogena é
excretada no leite materno. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o
aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Retacrit sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
4.8
Efeitos indesejáveis
Sumário do perfil de segurança.
Os dados provenientes de estudos clínicos com Retacrit estão em linha com o perfil de segurança de
outra eritropoetinas autorizadas. Com base nos resultados dos estudos clínicos com outras
65
eritropoetinas autorizadas, aproximadamente 8% dos doentes tratados com eritropoetina poderão
apresentar reacções adversas. As reacções adversas, durante o tratamento com eritropoetina, são
observados, predominantemente, em doentes com insuficiência renal crónica ou malignidade
subjacente; e são mais frequentemente cefaleias e aumento na pressão arterial, dependente da dose.
Podem ocorrer crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção ao
aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alarme.
Foi notificada congestão do tracto respiratório, que inclui eventos de congestão do tracto respiratório
superior, congestão nasal e nasofaringite em estudos com intervalo de dosagem alargada em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise.
Foram notificados acontecimentos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte
do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), crises
isquémicas transitórias, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas,
trombose da retina e coagulação de um rim artificial em doentes a receberem agentes eritropoiéticos.
Foi notificada eritroblastopenia (AEP) mediada por anticorpos após meses a anos de tratamento com
epoetina alfa. Na maioria destes doentes, foram observados anticorpos anti-eritropoietinas (ver secções
4.3 e 4.4).
Lista tabelada das reacções adversas
Nesta secção as frequências das reacções adversas são definidos da seguinte forma: muito frequentes
(≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000),
muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)
Dentro de cada grupo de frequência, as reacções adversas devem ser apresentados por ordem
decrescente de gravidade.
As frequências podem variar dependendo da indicação.
CSO
Doenças do sangue e do sistema
linfático
Frequência
Muito raro
Desconhecido
Doenças do sistema imunitário
Raro
Muito raro
Muito frequentes
Doenças do sistema nervoso
Frequentes
Pouco frequentes
Desconhecido
Afecções oculares
Cardiopatias
Desconhecido
Desconhecido
Vasculopatias
Frequentes
Desconhecido
66
Efeito Adverso
Trombocitose (ver secção 4.4)
eritroblastopenia (AEP)
mediada por anticorpos
Reacções de hipersensibilidade
Reacção anafiláctica
Tonturas (doentes com
insuficiência renal crónica)
Cefaleias (doentes com cancro)
Acidente Vascular Cerebral
Tonturas (doentes com cancro)
Cefaleias (doentes com com
insuficiência renal crónica)
Hemorragia cerebral
Enfarte cerebral
Encefalopatia hipertensiva
Ataques isquémicos transitórios
Trombose na retina
Enfarte do miocárdio
Isquémia do miocárdio
Trombose em veias profundas
(doentes com cancro)
Aumento da pressão sanguínea
Aneurisma
Trombose arterial
Doenças respiratórias, torácicas
e do mediastino
Frequentes
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos
Frequente
Afecções musculosqueléticas e
dos tecidos conjuntivos
Perturbações gerais e alterações
no local de administração
Pouco frequente
Desconhecido
Muito raro
Desconhecido
Muito frequentes
Frequentes
Muito frequentes
Frequentes
Complicações de intervenções
relacionadas com lesões e
intoxicações
Frequentes
Trombose em veias profundas
(doentes com insuficiência renal
crónica)
Crise hipertensiva
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Congestão do trato respiratório
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Erupções cutâneas não
específicas
Angioedema
Prúrido
Dores nas articulações (doentes
com insuficiência renal)
Dores nas articulações (doentes
com cancro)
Sintomas gripais (doentes com
insuficiência renal)
Sensação de fraqueza (doentes
com insuficiência renal)
Sensação de cansaço (doentes
com insuficiência renal)
Sintomas gripais (doentes com
cancro)
Sensação de fraqueza (doentes
com cancro)
Sensação de cansaço (doentes
com cancro)
Coagulação de um rim artificial
Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos
com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
A reacção adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente
da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão
arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão
arterial particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reacções em doentes
isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia
(p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de
cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento
súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.
Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com
complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomendase a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido
acetilsalicílico, por exemplo.
Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia
Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e
a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.
67
Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e
secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.
Doentes cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga
Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e
vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida.
Portanto, deve efectuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.
Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de
que o tratamento com Retacrit possa estar associado a um aumento do risco de eventos
trombóticos/vasculares pós-cirurgia.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9
Sobredosagem
A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir
efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efectuar-se a flebotomia
se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio
adicional conforme for necessário.
5.
5.1
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outras preparações antianémicas, eritropoetina
Código ATC: B03XA01
Retacrit é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da
Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
Efeitos farmacodinâmicos
A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um factor estimulante das mitoses e como
hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula
estaminal.
O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula
contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro
cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma
ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de
carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.
A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal
e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos,
os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe,
aumentam.
Após incubação das células eritróides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com
epoetina beta, detectou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro.
Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula
68
especificamente a eritropoiese, não afectando a leucopoiese. Não foi detectada acção citotóxica da
eritropoetina em células da medula óssea.
Como sucede com outros factores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou
propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Em 2 estudos com intervalo de dosagem alargada de eritropoetina (3 vezes por semana, uma vez por
semana, uma vez em cada 2 semanas e uma vez em cada 4 semanas) alguns doentes com intervalos de
dosagem mais longos não mantiveram níveis de hemoglobina adequados e alcançaram o critério de
retirada de hemoglobina definido no protocolo (0% nos grupos de uma vez por semana, 3,7% nos
grupos de uma vez em cada 2 semanas e 3,3% nos grupos de uma vez em cada 4 semanas).
Eficácia clínica e segurança
721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos
controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144
linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama,
64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em
dois grandes estudos, em aberto, 2697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina
foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300
gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.
Num estudo prospectivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375
doentes anémicos com várias neoplasias não-mielóides a receber quimioterapia sem platina, verificouse uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da
energia e redução da actividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de
Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e
Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios,
controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade
de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respectivamente.
A eritropoetina é um factor de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.
A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados
envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados
com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados
com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes
estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam
submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia.
A concentração de hemoglobina pretentida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos
esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes
tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados
com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes
estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente
significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina
humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos
ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e
das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e
os doentes no grupo de controlo.
Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9000 doentes com cancro que
participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma
estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e
8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR
1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6 769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana
69
recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com
cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo
na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da
eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para
alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram
incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .
Foi efectuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13.900 doentes com cancro
(quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados
envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa
de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13.933
doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral
foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10.411 doentes). A meta-análise também indicou um
aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos trombóides nos doentes com
cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).
Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4.037 doentes com
insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os
doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoblogina de 13 g/dl ou
com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objectivo primário de demonstração da
redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em
fase final (DRFF). A análise dos components dos marcadores finais compostos dos indíviduos
mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca
congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por
isquémia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).
Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs em doentes com IRC
(em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o
aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares
e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de
diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Por via intravenosa
A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma
semi-vida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semi-vida ligeiramente mais
prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma
semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.
Por via subcutânea
Após a injecção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos
após a injecção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose.
O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do
valor). Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas
após a primeira injecção ou 24 horas após a última injecção.
A semi-vida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A
biodisponibilidade da eritropoetina injectável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento
por via intravenosa: aproximadamente 20%.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com
eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma
complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com
hiperparatiroidismo secundário ou factores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea
não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3
70
anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram
tratados com eritropoetina).
Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a
ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de
aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são
interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.
A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da
cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efectuados
estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura
relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de
tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o
seu significado é incerto na situação clínica.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato dissódico di-hidratado
Fosfato monossódico di-hidratado
Cloreto de sódio
Cloreto de cálcio di-hidratado
Polissorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Ácido glutâmico
Fenilalanina
Água para preparações injectáveis
Hidróxido de sódio (regulador de pH)
Ácido clorídrico (regulador de pH)
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos.
6.3
Prazo de validade
30 meses
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazenálo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
0,4 ml de solução injectável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um
êmbolo com revestimento PTFE com ou sem proteção de agulha.
71
Cada embalagem contém 1 ou 6 seringas pré-cheias.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Instruções de manuseamento para Retacrit:
1.
Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor
e praticamente isenta de partículas visíveis.
2.
Retire a tampa de protecção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha
segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.
3.
A seringa está agora pronta a usar.
Retacrit não deve ser usado se
•
o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma
•
o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele
•
qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do
blister selado
•
tiver sido congelado acidentalmente
Este medicamento destina-se apenas a uma administração.
Não agitar.
Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/007 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/008 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/032 seringa pré-cheia com protecção de agulha
EU/1/07/431/033 seringa pré-cheia com protecção de agulha
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 18 de Dezembro de 2007
Data da última renovação: 15 de novembro de 2012
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
72
A informaçãoo detalhada sobre este medicamento está disponível na página da European Medicines
Agency http://www.ema.europa.eu.
73
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 5 000 UI/0,5 ml solução injectável em seringa pré-cheia
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Uma seringa pré-cheia com 0,5 ml de solução injectável contém 5000 unidades internacionais (UI) de
epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 10 000 UI de epoetina zeta por
ml.
*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês
(CHO).
Excipiente com efeito conhecido
Cada seringa pré-cheia contém 0,25 mg de fenilalanina.
Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-cheia.
Solução incolor e límpida.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e
pediátricos:
o Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e
pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).
o Tratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em
doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção
4.4).
−
Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber
quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de
transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia
prévia no início da quimioterapia).
−
Pode utilizar-se Retacrit para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa
de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de
ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser
administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem
disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma
cirurgia electiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais
unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).
−
Retacrit pode ser utilizado para reduzir a exposição à transfusão sanguínea alogénica em adultos
sem deficiência de ferro, antes de cirurgia electiva ortopédica major, que tenham um elevado
um risco elevado para complicações associadas a transfusões. O seu uso deve ser restrito a
doentes adultos com anemia moderada (ex. hemoglobina 10-13 g/dl) que não tenham disponível
um programa de pré-doação autólogo e em que é previsível uma perda moderada de sangue
(900 a 1 800 ml).
4.2
Posologia e modo de administração
74
O tratamento com Retacrit tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão
de doentes com as indicações acima mencionadas.
Posologia
Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.
A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), excepto em
doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,96,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença,
sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a
hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intra-doente,
pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de
hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida
através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretentida de 10 g/dl
(6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).
Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As
recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina
superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de
hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de
dose apropriado deverá ser efectuado.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva
mais baixa aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se
mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca
da hemoglobina ao Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver
secções 4.4 e 5.1).
Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquémica ou insuficiência cardíaca
congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder
o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Doentes adultos em hemodiálise
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este
deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o
aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada
situa-se entre 75 e 300 UI/kg.
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).
Doentes pediátricos em hemodiálise
75
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um
ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana
em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objectivo pretendido ser
atingido.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de
manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de
manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.
Peso (kg)
< 10
10-30
> 30
Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)
Mediana
Dose de manutenção habitual
100
75-150
75
60-150
33
30-100
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.
Doentes adultos em diálise peritoneal
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
(Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e
50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida,
se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes
por semana) até o objectivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em
etapas de, pelo menos, quatro semanas).
2. Fase de manutenção: Durante a fase de manutenção, o Retacrit pode ser administrado 3 vezes por
semana e em caso de administração subcutânea, uma vez por semana ou uma
vez em cada 2 semanas. Deve ser realizado o ajuste apropriado da dose e dos
intervalos da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível
desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Uma extensão dos intervalos
da dose pode requerer um aumento da dose.
A dosagem máxima não deverá exceder 150 UI/Kg 3 vezes por semana, 240 UI/Kg (até um máximo
de 20 000 UI) uma vez por semana ou 480 UI/Kg (até um máximo de 40 000 UI) uma vez em cada 2
semanas.
Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia
76
Retacrit deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de
hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o
sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico
e da condição de cada doente.
Devido à variabilidade intra-doente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina
superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da
hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de
hemoglobina pretentida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de
hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação
para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que
excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa
aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.
A terapêutica com Retacrit deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.
A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa,
pode administrar-se Retacrit com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por
semana.
Se a hemoglobina aumentou, pelo menos, 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem reticulocitária aumentou
≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial após 4 semanas de tratamento, a dose deve permanecer em
150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 UI/kg uma vez por semana. Se o aumento da hemoglobina for
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária tiver aumentado < 40 000 células/µl acima do
valor inicial, aumente a dose para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se após mais 4 semanas de
terapêutica com 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina aumentou ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a
contagem reticulocitária aumentou ≥ 40 000 células/µl, a dose deve permanecer em 300 UI/kg 3 vezes
por semana. Contudo, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem
reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de
resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.
O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:
77
150 UI/kg, 3x/semana
ou 450 UI/kg, uma vez por semana
durante 4 semanas
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Hb pretentida
(10-12 g/dl)
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Interromper o
tratamento
Assim que o objectivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser
reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação
adequada da dose.
Ajuste da dose
A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Retacrit deve
ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa
a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com
Retacrit a uma dose 25% inferior à dose anterior.
Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga
Retacrit deve ser administrado por via intravenosa.
Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Retacrit após a conclusão do procedimento de
colheita de sangue.
78
Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio
de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Retacrit a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal
2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.
Todos os doentes tratados com Retacrit deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex.
200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o
suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito
prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Retacrit.
Tratamento de doentes adultos sujeitos a cirurgia electiva ortopédica major
O Retacrit deve ser administrado por via subcutânea
A dose recomendada de Retacrit é de 600 UI/kg administrada semanalmente, durante três semanas
(dias 21, 14, e 7) antes da cirurgia e no dia da cirurgia (dia 0). Em casos em que haja necessidade
clínica, o tempo antes da cirurgia pode ser reduzido para menos de três semanas. Nestes casos devemse administrar 300 mg/kg diariamente durante 10 dias consecutivos antes da cirurgia, no dia da
cirurgia, e durante quatro dias imediatamente após a cirurgia. Se durante o período pré-operatório, a
hemoglobina atingir níveis de 15 g/dl, ou superior, a administração de Retacrit deve ser interrompida e
não se devem administrar doses adicionais.
As deficiências em ferro devem ser tratadas antes de iniciar o tratamento com Retacrit. Além disto,
todos os doentes devem receber o suplemento de ferro adequado (por exemplo, 200 mg por dia, por
via oral, de elemento ferro) durante o decorrer do tratamento com Retacrit. Se possível, o suplemento
de ferro deve ser inciado antes do tratamento com Retacrit, para atingir os níveis internos de ferro
adequados.
Modo de administração
Injecção intravenosa
A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em
doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injecção de bólus durante a sessão de
diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injecção pode ser
administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de
solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injecção satisfatória
do medicamento na circulação.
É preferível uma injecção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.
Retacrit não deve ser administrado por perfusão intravenosa.
Retacrit não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).
Injecção subcutânea
Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injecção. Em caso de
volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injecção.
As injecções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.
Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.
4.3
−
−
−
−
Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritróide Pura (AEP) após tratamento com qualquer
eritropoetina não podem receber Retacrit ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).
Hipertensão descontrolada.
Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente
79
−
−
4.4
vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de
trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.
Na indicação de cirurgia electiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial
periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte
do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.
Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.
Advertências e precauções especiais de utilização
Informações gerais
Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o
tratamento com Retacrit. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada
adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Retacrit. Pode ser
necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser
bem controlada, o tratamento com Retacrit deve ser interrompido.
Retacrit também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática
crónica.
Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas,
dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se
a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.
Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em
vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com
Retacrit. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo
com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta óptima à eritropoetina, devem garantir-se
níveis de ferro adequados:
−
recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para
doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de
ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml
−
recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com
neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%
Todos estes factores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar
a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.
A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma
contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e
efectuar a análise para pesquisa de anticorpos anti-epoetinas. Têm sido notificados casos de doentes
com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As
Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.
De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulantes da eritropoiese (AEEs), o nome do
AEE prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.
Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.
Doentes que vão ser submetidos a cirurgia ortopédica electiva major
Em doentes que vão ser submetidos a cirurgia electiva ortopédica major, a causa da anemia deve
ser esclarecida e tratada, se possível, antes do início do tratamento com Retacrit.
Os acontecimentos trombóticos podem ser um risco nesta população de doentes e esta
possibilidade tem de ser cuidadosamente avaliada em relação ao benefício relacionado com o
tratamento.
80
Os doentes devem receber profilaxia adequada com anticoagulantes, pois podem ocorrer eventos
tromboembólicos e vasculares em doentes cirúrgicos, especialmente os que apresentam doença
cardiovascular. Para além disto, também deverá ser observada precaução especial em doentes
predispostos para o desenvolvimento de trombose venosa profunda (DVTs). Não se pode também
excluir a possibilidade de que o tratamento com Retacrit, em doentes com um nível de
hemoglobina > 13 g/dl, se associe a um aumento de risco de eventos trombóticos e vasculares
pós-operatórios. A epoetina alfa não deverá, portanto, ser utilizada em doentes com valores de
hemoglobina > 13 g/dl.
Doentes insuficientes renais crónicos
Concentração de hemoglobina
Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve
exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretentida recomendada na secção 4.2. Em
ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou
cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma
hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração
de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para
controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.
Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente
de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o
risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.
Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Retacrit por via subcutânea devem ser
monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de
resposta ao tratamento de Retacrit nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto
caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose
de Retacrit.
Alguns doentes com intervalos de dosagem mais alargados (superiores a uma vez por semana) de
epoetina podem não manter níveis adequados de hemoglobina (ver secção 5.1) e podem requerer um
aumento na dose de epoetina. Os níveis de hemoglobina devem ser monitorizados regularmente.
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas
elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos
cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao
Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.2 e 5.1).
A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos factores causais.
Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infecções
intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da
medula óssea de qualquer origem.
Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritróide Pura) mediada por anticorpos em
doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em
doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina
(1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efectuar-se uma contagem
reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou
vitamina B12, intoxicação por alumínio, infecção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem
ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea
para o diagnóstico da AEP.
81
Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Retacrit deve ser interrompida imediatamente e deve
considerar-se efectuar um teste aos anticorpos anti-eritropoetina. Os doentes não devem ser
transferidos para outro medicamento pois os anticorpos anti-eritropoetina apresentam reactividade
cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas ooutras causas de AEP e deve ser instituída
uma terapêutica apropriada.
Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detectar possível
ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.
Observou-se hipercalemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correcção
da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As
prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o
potássio dentro dos valores desejados. Os electrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes
com insuficiência renal crónica. Se for detectado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente),
deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalemia.
Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina,
durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for óptima pode
ocorrer a oclusão do sistema de diálise.
Com base em informações disponíveis à data, a correcção da anemia com eritropoetina em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da
insuficiência renal.
Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia
Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de
eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado
ao avaliar se a terapêutica com Retacrit é apropriada (doente em risco de transfusão).
Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl
(1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose
detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos
trombóticos (ver secção 4.2).
Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes
com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado
cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Retacrit), particularmente em
doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como
obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia
pulmonar).
Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo
Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue
autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.
Potencial crescimento do tumor
As epoetinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede
com todos os factores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o
crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em vários estudos controlados, as epoetinas não
revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com
anemia associada a neoplasia.
82
Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a
neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram
administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.
Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros agentes estimuladores da
eritropoiese (AEE) demonstraram:
• tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do
pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina
superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da
doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia
quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),
• aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl
(7,5 mmol/l) em doentes com malignidade activa que não estejam a ser submetidos a
quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população
de doentes.
Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento
preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar
eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do
doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os factores que devem ser
considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança
de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)
Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente
“isento de sódio”.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros
medicamentos.
Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interacções com
outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os
níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o
hematócrito aumenta.
Não existe evidência que indique uma interacção entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em
relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.
4.6
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais
revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não é sabido se a epoetina zeta exogena é
excretada no leite materno. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o
aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Retacrit sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
4.8
Efeitos indesejáveis
Sumário do perfil de segurança.
Os dados provenientes de estudos clínicos com Retacrit estão em linha com o perfil de segurança de
outra eritropoetinas autorizadas. Com base nos resultados dos estudos clínicos com outras
83
eritropoetinas autorizadas, aproximadamente 8% dos doentes tratados com eritropoetina poderão
apresentar reacções adversas. As reacções adversas, durante o tratamento com eritropoetina, são
observados, predominantemente, em doentes com insuficiência renal crónica ou malignidade
subjacente; e são mais frequentemente cefaleias e aumento na pressão arterial, dependente da dose.
Podem ocorrer crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção ao
aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alarme.
Foi notificada congestão do tracto respiratório, que inclui eventos de congestão do tracto respiratório
superior, congestão nasal e nasofaringite em estudos com intervalo de dosagem alargada em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise.
Foram notificados acontecimentos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte
do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), crises
isquémicas transitórias, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas,
trombose da retina e coagulação de um rim artificial em doentes a receberem agentes eritropoiéticos.
Foi notificada eritroblastopenia (AEP) mediada por anticorpos após meses a anos de tratamento com
epoetina alfa. Na maioria destes doentes, foram observados anticorpos anti-eritropoietinas (ver secções
4.3 e 4.4).
Lista tabelada das reacções adversas
Nesta secção as frequências das reacções adversas são definidos da seguinte forma: muito frequentes
(≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000),
muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)
Dentro de cada grupo de frequência, as reacções adversas devem ser apresentados por ordem
decrescente de gravidade.
As frequências podem variar dependendo da indicação.
CSO
Doenças do sangue e do sistema
linfático
Frequência
Muito raro
Desconhecido
Doenças do sistema imunitário
Raro
Muito raro
Muito frequentes
Doenças do sistema nervoso
Frequentes
Pouco frequentes
Desconhecido
Afecções oculares
Cardiopatias
Desconhecido
Desconhecido
Vasculopatias
Frequentes
Desconhecido
84
Efeito Adverso
Trombocitose (ver secção 4.4)
eritroblastopenia (AEP)
mediada por anticorpos
Reacções de hipersensibilidade
Reacção anafiláctica
Tonturas (doentes com
insuficiência renal crónica)
Cefaleias (doentes com cancro)
Acidente Vascular Cerebral
Tonturas (doentes com cancro)
Cefaleias (doentes com com
insuficiência renal crónica)
Hemorragia cerebral
Ataques isquémicos transitórios
Enfarte cerebral
Encefalopatia hipertensiva
Trombose na retina
Enfarte do miocárdio
Isquémia do miocárdio
Trombose em veias profundas
(doentes com cancro)
Aumento da pressão sanguínea
Aneurisma
Trombose arterial
Doenças respiratórias, torácicas
e do mediastino
Frequentes
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos
Frequente
Afecções musculosqueléticas e
dos tecidos conjuntivos
Perturbações gerais e alterações
no local de administração
Pouco frequente
Desconhecido
Muito raro
Desconhecido
Muito frequentes
Frequentes
Muito frequentes
Frequentes
Complicações de intervenções
relacionadas com lesões e
intoxicações
Frequentes
Trombose em veias profundas
(doentes com insuficiência renal
crónica)
Crise hipertensiva
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Congestão do trato respiratório
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Erupções cutâneas não
específicas
Angioedema
Prúrido
Dores nas articulações (doentes
com insuficiência renal)
Dores nas articulações (doentes
com cancro)
Sintomas gripais (doentes com
insuficiência renal)
Sensação de fraqueza (doentes
com insuficiência renal)
Sensação de cansaço (doentes
com insuficiência renal)
Sintomas gripais (doentes com
cancro)
Sensação de fraqueza (doentes
com cancro)
Sensação de cansaço (doentes
com cancro)
Coagulação de um rim artificial
Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos
com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
A reacção adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente
da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão
arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão
arterial particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reacções em doentes
isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia
(p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de
cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento
súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.
Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com
complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomendase a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido
acetilsalicílico, por exemplo.
Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia
Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e
a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.
85
Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e
secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.
Doentes cirúrgicos
Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e
vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida.
Portanto, deve efectuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.
Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de
que o tratamento com Retacrit possa estar associado a um aumento do risco de eventos
trombóticos/vasculares pós-cirurgia.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9
Sobredosagem
A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir
efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efectuar-se a flebotomia
se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio
adicional conforme for necessário.
5.
5.1
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outras preparações antianémicas, eritropoetina
Código ATC: B03XA01
Retacrit é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da
Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
Efeitos farmacodinâmicos
A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um factor estimulante das mitoses e como
hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula
estaminal.
O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula
contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro
cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma
ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de
carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.
A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal
e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos,
os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe,
aumentam.
Após incubação das células eritróides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com
epoetina beta, detectou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro.
Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula
86
especificamente a eritropoiese, não afectando a leucopoiese. Não foi detectada acção citotóxica da
eritropoetina em células da medula óssea.
Como sucede com outros factores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou
propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Em 2 estudos com intervalo de dosagem alargada de eritropoetina (3 vezes por semana, uma vez por
semana, uma vez em cada 2 semanas e uma vez em cada 4 semanas) alguns doentes com intervalos de
dosagem mais longos não mantiveram níveis de hemoglobina adequados e alcançaram o critério de
retirada de hemoglobina definido no protocolo (0% nos grupos de uma vez por semana, 3,7% nos
grupos de uma vez em cada 2 semanas e 3,3% nos grupos de uma vez em cada 4 semanas).
Eficácia clínica e segurança
721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos
controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144
linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama,
64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em
dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina
foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300
gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.
Num estudo prospectivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375
doentes anémicos com várias neoplasias não-mielóides a receber quimioterapia sem platina, verificouse uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da
energia e redução da actividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de
Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e
Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios,
controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade
de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respectivamente.
A eritropoetina é um factor de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.
A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados
envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados
com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados
com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes
estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam
submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia.
A concentração de hemoglobina pretentida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos
esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes
tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados
com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes
estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente
significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina
humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos
ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e
das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e
os doentes no grupo de controlo.
Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9000 doentes com cancro que
participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma
estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e
8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR
1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6 769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana
recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com
87
cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo
na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da
eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para
alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram
incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .
Foi efectuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13.900 doentes com cancro
(quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados
envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa
de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13.933
doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral
foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10.411 doentes). A meta-análise também indicou um
aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos trombóides nos doentes com
cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).
Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4.037 doentes com
insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os
doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoblogina de 13 g/dl ou
com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objectivo primário de demonstração da
redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em
fase final (DRFF). A análise dos components dos marcadores finais compostos dos indíviduos
mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca
congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por
isquémia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).
Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs em doentes com IRC
(em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o
aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares
e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de
diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Por via intravenosa
A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma
semi-vida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semi-vida ligeiramente mais
prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma
semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.
Por via subcutânea
Após a injecção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos
após a injecção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose.
O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do
valor). Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas
após a primeira injecção ou 24 horas após a última injecção.
A semi-vida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A
biodisponibilidade da eritropoetina injectável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento
por via intravenosa: aproximadamente 20%.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com
eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma
complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com
hiperparatiroidismo secundário ou factores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea
não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3
88
anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram
tratados com eritropoetina).
Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a
ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de
aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são
interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.
A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da
cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efectuados
estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura
relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de
tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o
seu significado é incerto na situação clínica.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato dissódico di-hidratado
Fosfato monossódico di-hidratado
Cloreto de sódio
Cloreto de cálcio di-hidratado
Polissorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Ácido glutâmico
Fenilalanina
Água para preparações injectáveis
Hidróxido de sódio (regulador de pH)
Ácido clorídrico (regulador de pH)
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos.
6.3
Prazo de validade
30 meses
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazenálo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
0,5 ml de solução injectável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um
êmbolo com revestimento PTFE com ou sem proteção de agulha.
89
Cada embalagem contém 1 ou 6 seringas pré-cheias.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Instruções de manuseamento para Retacrit:
1.
Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor
e praticamente isenta de partículas visíveis.
2.
Retire a tampa de protecção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha
segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.
3.
A seringa está agora pronta a usar.
Retacrit não deve ser usado se
•
o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma
•
o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele
•
qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do
blister selado
•
tiver sido congelado acidentalmente
Este medicamento destina-se apenas a uma administração.
Não agitar.
Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/009 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/010 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/034 seringa pré-cheia com protecção de agulha
EU/1/07/431/035 seringa pré-cheia com protecção de agulha
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 18 de Dezembro de 2007
Data da última renovação: 15 de novembro de 2012
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
90
A informaçãoo detalhada sobre este medicamento está disponível na página da European Medicines
Agency http://www.ema.europa.eu.
91
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 6 000 UI/0,6 ml solução injectável em seringa pré-cheia
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Uma seringa pré-cheia com 0,6 ml de solução injectável contém 6 000 unidades internacionais (UI) de
epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 10 000 UI de epoetina zeta por
ml.
*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês
(CHO).
Excipiente com efeito conhecido
Cada seringa pré-cheia contém 0,30 mg de fenilalanina.
Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-cheia.
Solução incolor e límpida.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e
pediátricos:
o Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e
pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).
o Tratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em
doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção
4.4).
−
Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber
quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de
transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia
prévia no início da quimioterapia).
−
Pode utilizar-se Retacrit para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa
de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de
ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser
administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem
disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma
cirurgia electiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais
unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).
−
Retacrit pode ser utilizado para reduzir a exposição à transfusão sanguínea alogénica em adultos
sem deficiência de ferro, antes de cirurgia electiva ortopédica major, que tenham um elevado
um risco elevado para complicações associadas a transfusões. O seu uso deve ser restrito a
doentes adultos com anemia moderada (ex. hemoglobina 10-13 g/dl) que não tenham disponível
um programa de pré-doação autólogo e em que é previsível uma perda moderada de sangue
(900 a 1 800 ml).
4.2
Posologia e modo de administração
92
O tratamento com Retacrit tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão
de doentes com as indicações acima mencionadas.
Posologia
Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.
A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), excepto em
doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,96,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença,
sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a
hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intra-doente,
pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de
hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida
através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretentida de 10 g/dl
(6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).
Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As
recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina
superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de
hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de
dose apropriado deverá ser efectuado.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva
mais baixa aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se
mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca
da hemoglobina ao Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver
secções 4.4 e 5.1).
Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquémica ou insuficiência cardíaca
congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder
o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Doentes adultos em hemodiálise
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este
deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o
aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada
situa-se entre 75 e 300 UI/kg.
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).
Doentes pediátricos em hemodiálise
93
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um
ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana
em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objectivo pretendido ser
atingido.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de
manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de
manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.
Peso (kg)
< 10
10-30
> 30
Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)
Mediana
Dose de manutenção habitual
100
75-150
75
60-150
33
30-100
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.
Doentes adultos em diálise peritoneal
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
(Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e
50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida,
se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes
por semana) até o objectivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em
etapas de, pelo menos, quatro semanas).
2. Fase de manutenção: Durante a fase de manutenção, o Retacrit pode ser administrado 3 vezes por
semana e em caso de administração subcutânea, uma vez por semana ou uma vez em cada 2 semanas.
Deve ser realizado o ajuste apropriado da dose e dos intervalos da dose para manter os valores da
hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Uma extensão dos
intervalos da dose pode requerer um aumento da dose.
A dosagem máxima não deverá exceder 150 UI/Kg 3 vezes por semana, 240 UI/Kg (até um máximo
de 20 000 UI) uma vez por semana ou 480 UI/Kg (até um máximo de 40 000 UI) uma vez em cada 2
semanas.
Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia
Retacrit deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de
hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o
94
sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico
e da condição de cada doente.
Devido à variabilidade intra-doente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina
superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da
hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de
hemoglobina pretentida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de
hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação
para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que
excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa
aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.
A terapêutica com Retacrit deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.
A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa,
pode administrar-se Retacrit com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por
semana.
Se a hemoglobina aumentou, pelo menos, 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem reticulocitária aumentou
≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial após 4 semanas de tratamento, a dose deve permanecer em
150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 UI/kg uma vez por semana. Se o aumento da hemoglobina for
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária tiver aumentado < 40 000 células/µl acima do
valor inicial, aumente a dose para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se após mais 4 semanas de
terapêutica com 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina aumentou ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a
contagem reticulocitária aumentou ≥ 40 000 células/µl, a dose deve permanecer em 300 UI/kg 3 vezes
por semana. Contudo, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem
reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de
resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.
O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:
95
150 UI/kg, 3x/semana
ou 450 UI/kg, uma vez por semana
durante 4 semanas
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Hb pretentida
(10-12 g/dl)
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Interromper o
tratamento
Assim que o objectivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser
reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação
adequada da dose.
Ajuste da dose
A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Retacrit deve
ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa
a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com
Retacrit a uma dose 25% inferior à dose anterior.
Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga
Retacrit deve ser administrado por via intravenosa.
Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Retacrit após a conclusão do procedimento de
colheita de sangue.
96
Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio
de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Retacrit a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal
2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.
Todos os doentes tratados com Retacrit deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex.
200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o
suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito
prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Retacrit.
Tratmento de doentes adultos sujeitos a cirurgia electiva ortopédica major
O Retacrit deve ser administrado por via subcutânea
A dose recomendada de Retacrit é de 600 UI/kg administrada semanalmente, durante três semanas
(dias 21, 14, e 7) antes da cirurgia e no dia da cirurgia (dia 0). Em casos em que haja necessidade
clínica, o tempo antes da cirurgia pode ser reduzido para menos de três semanas. Nestes casos devemse administrar 300 mg/kg diariamente durante 10 dias consecutivos antes da cirurgia, no dia da
cirurgia, e durante quatro dias imediatamente após a cirurgia. Se durante o período pré-operatório, a
hemoglobina atingir níveis de 15 g/dl, ou superior, a administração de Retacrit deve ser interrompida e
não se devem administrar doses adicionais.
As deficiências em ferro devem ser tratadas antes de iniciar o tratamento com Retacrit. Além disto,
todos os doentes devem receber o suplemento de ferro adequado (por exemplo, 200 mg por dia, por
via oral, de elemento ferro) durante o decorrer do tratamento com Retacrit. Se possível, o suplemento
de ferro deve ser inciado antes do tratamento com Retacrit, para atingir os níveis internos de ferro
adequados.
Modo de administração
Injecção intravenosa
A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em
doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injecção de bólus durante a sessão de
diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injecção pode ser
administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de
solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injecção satisfatória
do medicamento na circulação.
É preferível uma injecção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.
Retacrit não deve ser administrado por perfusão intravenosa.
Retacrit não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).
Injecção subcutânea
Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injecção. Em caso de
volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injecção.
As injecções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.
Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.
4.3
−
−
−
Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritróide Pura (AEP) após tratamento com qualquer
eritropoetina não podem receber Retacrit ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).
Hipertensão descontrolada.
97
−
−
−
4.4
Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente
vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de
trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.
Na indicação de cirurgia electiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial
periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte
do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.
Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.
Advertências e precauções especiais de utilização
Informações gerais
Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o
tratamento com Retacrit. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada
adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Retacrit. Pode ser
necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser
bem controlada, o tratamento com Retacrit deve ser interrompido.
Retacrit também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática
crónica.
Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas,
dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se
a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.
Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em
vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com
Retacrit. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo
com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta óptima à eritropoetina, devem garantir-se
níveis de ferro adequados:
−
recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para
doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de
ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml
−
recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com
neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%
Todos estes factores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar
a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.
A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma
contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e
efectuar a análise para pesquisa de anticorpos anti-epoetinas. Têm sido notificados casos de doentes
com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As
Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.
De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulantes da eritropoiese (AEEs), o nome do
AEE prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.
Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.
Doentes que vão ser submetidos a cirurgia ortopédica electiva major
Em doentes que vão ser submetidos a cirurgia electiva ortopédica major, a causa da anemia deve
ser esclarecida e tratada, se possível, antes do início do tratamento com Retacrit.
Os acontecimentos trombóticos podem ser um risco nesta população de doentes e esta
possibilidade tem de ser cuidadosamente avaliada em relação ao benefício relacionado com o
98
tratamento.
Os doentes devem receber profilaxia adequada com anticoagulantes, pois podem ocorrer eventos
tromboembólicos e vasculares em doentes cirúrgicos, especialmente os que apresentam doença
cardiovascular. Para além disto, também deverá ser observada precaução especial em doentes
predispostos para o desenvolvimento de trombose venosa profunda (DVTs). Não se pode também
excluir a possibilidade de que o tratamento com Retacrit, em doentes com um nível de
hemoglobina > 13 g/dl, se associe a um aumento de risco de eventos trombóticos e vasculares
pós-operatórios. A epoetina alfa não deverá, portanto, ser utilizada em doentes com valores de
hemoglobina > 13 g/dl.
Doentes insuficientes renais crónicos
Concentração de hemoglobina
Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve
exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretentida recomendada na secção 4.2. Em
ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou
cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma
hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração
de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para
controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.
Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente
de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o
risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.
Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Retacrit por via subcutânea devem ser
monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de
resposta ao tratamento de Retacrit nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto
caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose
de Retacrit.
Alguns doentes com intervalos de dosagem mais alargados (superiores a uma vez por semana) de
epoetina podem não manter níveis adequados de hemoglobina (ver secção 5.1) e podem requerer um
aumento na dose de epoetina. Os níveis de hemoglobina devem ser monitorizados regularmente.
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas
elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos
cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao
Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.2 e 5.1).
A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos factores causais.
Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infecções
intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da
medula óssea de qualquer origem.
Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritróide Pura) mediada por anticorpos em
doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em
doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina
(1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efectuar-se uma contagem
reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou
vitamina B12, intoxicação por alumínio, infecção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem
ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea
para o diagnóstico da AEP.
99
Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Retacrit deve ser interrompida imediatamente e deve
considerar-se efectuar um teste aos anticorpos anti-eritropoetina. Os doentes não devem ser
transferidos para outro medicamento pois os anticorpos anti-eritropoetina apresentam reactividade
cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas ooutras causas de AEP e deve ser instituída
uma terapêutica apropriada.
Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detectar possível
ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.
Observou-se hipercalemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correcção
da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As
prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o
potássio dentro dos valores desejados. Os electrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes
com insuficiência renal crónica. Se for detectado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente),
deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalemia.
Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina,
durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for óptima pode
ocorrer a oclusão do sistema de diálise.
Com base em informações disponíveis à data, a correcção da anemia com eritropoetina em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da
insuficiência renal.
Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia
Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de
eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado
ao avaliar se a terapêutica com Retacrit é apropriada (doente em risco de transfusão).
Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl
(1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose
detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos
trombóticos (ver secção 4.2).
Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes
com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado
cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Retacrit), particularmente em
doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como
obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia
pulmonar).
Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo
Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue
autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.
Potencial crescimento do tumor
As epoetinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede
com todos os factores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o
crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em vários estudos controlados, as epoetinas não
revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com
anemia associada a neoplasia.
100
Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a
neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram
administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.
Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros agentes estimuladores da
eritropoiese (AEE) demonstraram:
• tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do
pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina
superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da
doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia
quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),
• aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl
(7,5 mmol/l) em doentes com malignidade activa que não estejam a ser submetidos a
quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população
de doentes.
Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento
preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar
eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do
doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os factores que devem ser
considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança
de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)
Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente
“isento de sódio”.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros
medicamentos.
Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interacções com
outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os
níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o
hematócrito aumenta.
Não existe evidência que indique uma interacção entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em
relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.
4.6
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais
revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não é sabido se a epoetina zeta exogena é
excretada no leite materno. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o
aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Retacrit sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
4.8
Efeitos indesejáveis
Sumário do perfil de segurança.
Os dados provenientes de estudos clínicos com Retacrit estão em linha com o perfil de segurança de
outra eritropoetinas autorizadas. Com base nos resultados dos estudos clínicos com outras
101
eritropoetinas autorizadas, aproximadamente 8% dos doentes tratados com eritropoetina poderão
apresentar reacções adversas. As reacções adversas, durante o tratamento com eritropoetina, são
observados, predominantemente, em doentes com insuficiência renal crónica ou malignidade
subjacente; e são mais frequentemente cefaleias e aumento na pressão arterial, dependente da dose.
Podem ocorrer crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção ao
aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alarme.
Foi notificada congestão do tracto respiratório, que inclui eventos de congestão do tracto respiratório
superior, congestão nasal e nasofaringite em estudos com intervalo de dosagem alargada em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise.
Foram notificados acontecimentos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte
do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), crises
isquémicas transitórias, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas,
trombose da retina e coagulação de um rim artificial em doentes a receberem agentes eritropoiéticos.
Foi notificada eritroblastopenia (AEP) mediada por anticorpos após meses a anos de tratamento com
epoetina alfa. Na maioria destes doentes, foram observados anticorpos anti-eritropoietinas (ver secções
4.3 e 4.4).
Lista tabelada das reacções adversas
Nesta secção as frequências das reacções adversas são definidos da seguinte forma: muito frequentes
(≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000),
muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)
Dentro de cada grupo de frequência, as reacções adversas devem ser apresentados por ordem
decrescente de gravidade.
As frequências podem variar dependendo da indicação.
CSO
Doenças do sangue e do sistema
linfático
Frequência
Muito raro
Desconhecido
Doenças do sistema imunitário
Raro
Muito raro
Muito frequentes
Doenças do sistema nervoso
Frequentes
Pouco frequentes
Desconhecido
Afecções oculares
Cardiopatias
Desconhecido
Desconhecido
Vasculopatias
Frequentes
Desconhecido
102
Efeito Adverso
Trombocitose (ver secção 4.4)
eritroblastopenia (AEP)
mediada por anticorpos
Reacções de hipersensibilidade
Reacção anafiláctica
Tonturas (doentes com
insuficiência renal crónica)
Cefaleias (doentes com cancro)
Acidente Vascular Cerebral
Tonturas (doentes com cancro)
Cefaleias (doentes com com
insuficiência renal crónica)
Hemorragia cerebral
Enfarte cerebral
Encefalopatia hipertensiva
Ataques isquémicos transitórios
Trombose na retina
Enfarte do miocárdio
Isquémia do miocárdio
Trombose em veias profundas
(doentes com cancro)
Aumento da pressão sanguínea
Aneurisma
Trombose arterial
Doenças respiratórias, torácicas
e do mediastino
Frequentes
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos
Frequente
Afecções musculosqueléticas e
dos tecidos conjuntivos
Perturbações gerais e alterações
no local de administração
Pouco frequente
Desconhecido
Muito raro
Desconhecido
Muito frequentes
Frequentes
Muito frequentes
Frequentes
Complicações de intervenções
relacionadas com lesões e
intoxicações
Frequentes
Trombose em veias profundas
(doentes com insuficiência renal
crónica)
Crise hipertensiva
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Congestão do trato respiratório
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Erupções cutâneas não
específicas
Angioedema
Prúrido
Dores nas articulações (doentes
com insuficiência renal)
Dores nas articulações (doentes
com cancro)
Sintomas gripais (doentes com
insuficiência renal)
Sensação de fraqueza (doentes
com insuficiência renal)
Sensação de cansaço (doentes
com insuficiência renal)
Sintomas gripais (doentes com
cancro)
Sensação de fraqueza (doentes
com cancro)
Sensação de cansaço (doentes
com cancro)
Coagulação de um rim artificial
Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos
com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
A reacção adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente
da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão
arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão
arterial particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reacções em doentes
isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia
(p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de
cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento
súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.
Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com
complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomendase a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido
acetilsalicílico, por exemplo.
Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia
Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e
a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.
103
Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e
secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.
Doentes cirúrgicos
Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e
vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida.
Portanto, deve efectuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.
Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de
que o tratamento com Retacrit possa estar associado a um aumento do risco de eventos
trombóticos/vasculares pós-cirurgia.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9
Sobredosagem
A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir
efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efectuar-se a flebotomia
se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio
adicional conforme for necessário.
5.
5.1
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outras preparações antianémicas, eritropoetina
Código ATC: B03XA01
Retacrit é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da
Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
Efeitos farmacodinâmicos
A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um factor estimulante das mitoses e como
hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula
estaminal.
O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula
contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro
cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma
ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de
carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.
A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal
e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos,
os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe,
aumentam.
Após incubação das células eritróides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com
epoetina beta, detectou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro.
Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula
104
especificamente a eritropoiese, não afectando a leucopoiese. Não foi detectada acção citotóxica da
eritropoetina em células da medula óssea.
Como sucede com outros factores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou
propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Em 2 estudos com intervalo de dosagem alargada de eritropoetina (3 vezes por semana, uma vez por
semana, uma vez em cada 2 semanas e uma vez em cada 4 semanas) alguns doentes com intervalos de
dosagem mais longos não mantiveram níveis de hemoglobina adequados e alcançaram o critério de
retirada de hemoglobina definido no protocolo (0% nos grupos de uma vez por semana, 3,7% nos
grupos de uma vez em cada 2 semanas e 3,3% nos grupos de uma vez em cada 4 semanas).
Eficácia clínica e segurança
721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos
controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144
linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama,
64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em
dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina
foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300
gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.
Num estudo prospectivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375
doentes anémicos com várias neoplasias não-mielóides a receber quimioterapia sem platina, verificouse uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da
energia e redução da actividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de
Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e
Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios,
controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade
de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respectivamente.
A eritropoetina é um factor de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.
A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados
envolvendo um total de 2833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados
com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados
com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes
estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam
submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia.
A concentração de hemoglobina pretentida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos
esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes
tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados
com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes
estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente
significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina
humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos
ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e
das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e
os doentes no grupo de controlo.
Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9000 doentes com cancro que
participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma
estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e
8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR
1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana
105
recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com
cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo
na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da
eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para
alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram
incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .
Foi efectuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13.900 doentes com cancro
(quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados
envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa
de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13.933
doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral
foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10.411 doentes). A meta-análise também indicou um
aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos trombóides nos doentes com
cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).
Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4.037 doentes com
insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os
doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoblogina de 13 g/dl ou
com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objectivo primário de demonstração da
redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em
fase final (DRFF). A análise dos components dos marcadores finais compostos dos indíviduos
mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca
congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por
isquémia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).
Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs em doentes com IRC
(em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o
aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares
e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de
diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Por via intravenosa
A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma
semi-vida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semi-vida ligeiramente mais
prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma
semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.
Por via subcutânea
Após a injecção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos
após a injecção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose.
O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do
valor). Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas
após a primeira injecção ou 24 horas após a última injecção.
A semi-vida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A
biodisponibilidade da eritropoetina injectável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento
por via intravenosa: aproximadamente 20%.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com
eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma
complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com
hiperparatiroidismo secundário ou factores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea
106
não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3
anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram
tratados com eritropoetina).
Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a
ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de
aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são
interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.
A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da
cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efectuados
estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura
relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de
tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o
seu significado é incerto na situação clínica.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato dissódico di-hidratado
Fosfato monossódico di-hidratado
Cloreto de sódio
Cloreto de cálcio di-hidratado
Polissorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Ácido glutâmico
Fenilalanina
Água para preparações injectáveis
Hidróxido de sódio (regulador de pH)
Ácido clorídrico (regulador de pH)
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos.
6.3
Prazo de validade
30 meses
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazenálo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
107
0,6 ml de solução injectável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um
êmbolo com revestimento PTFE com ou sem proteção de agulha.
Cada embalagem contém 1 ou 6 seringas pré-cheias.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Instruções de manuseamento para Retacrit:
1.
Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor
e praticamente isenta de partículas visíveis.
2.
Retire a tampa de protecção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha
segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.
3.
A seringa está agora pronta a usar.
Retacrit não deve ser usado se
•
o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma
•
o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele
•
qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do
blister selado
•
tiver sido congelado acidentalmente
Este medicamento destina-se apenas a uma administração.
Não agitar.
Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/011 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/012 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/036 seringa pré-cheia com protecção de agulha
EU/1/07/431/037 seringa pré-cheia com protecção de agulha
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 18 de Dezembro de 2007
Data da última renovação: 15 de novembro de 2012
108
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
A informaçãoo detalhada sobre este medicamento está disponível na página da European Medicines
Agency http://www.ema.europa.eu.
109
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 8 000 UI/0,8 ml solução injectável em seringa pré-cheia
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Uma seringa pré-cheia com 0,8 ml de solução injectável contém 8 000 unidades internacionais (UI) de
epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 10 000 UI de epoetina zeta por
ml.
*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês
(CHO).
Excipiente com efeito conhecido
Cada seringa pré-cheia contém 0,40 mg de fenilalanina.
Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-cheia.
Solução incolor e límpida.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e
pediátricos:
o Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e
pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).
o Tratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em
doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção
4.4).
−
Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber
quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de
transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia
prévia no início da quimioterapia).
−
Pode utilizar-se Retacrit para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa
de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de
ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser
administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem
disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma
cirurgia electiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais
unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).
−
Retacrit pode ser utilizado para reduzir a exposição à transfusão sanguínea alogénica em adultos
sem deficiência de ferro, antes de cirurgia electiva ortopédica major, que tenham um elevado
um risco elevado para complicações associadas a transfusões. O seu uso deve ser restrito a
doentes adultos com anemia moderada (ex. hemoglobina 10-13 g/dl) que não tenham disponível
um programa de pré-doação autólogo e em que é previsível uma perda moderada de sangue
(900 a 1 800 ml).
4.2
Posologia e modo de administração
110
O tratamento com Retacrit tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão
de doentes com as indicações acima mencionadas.
Posologia
Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.
A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), excepto em
doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,96,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença,
sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a
hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intra-doente,
pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de
hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida
através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretentida de 10 g/dl
(6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).
Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As
recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina
superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de
hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de
dose apropriado deverá ser efectuado.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva
mais baixa aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se
mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca
da hemoglobina ao Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver
secções 4.4 e 5.1).
Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquémica ou insuficiência cardíaca
congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder
o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Doentes adultos em hemodiálise
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este
deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o
aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada
situa-se entre 75 e 300 UI/kg.
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).
111
Doentes pediátricos em hemodiálise
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um
ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana
em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objectivo pretendido ser
atingido.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de
manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de
manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.
Peso (kg)
< 10
10-30
> 30
Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)
Mediana
Dose de manutenção habitual
100
75-150
75
60-150
33
30-100
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.
Doentes adultos em diálise peritoneal
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
(Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e
50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida,
se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes
por semana) até o objectivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em
etapas de, pelo menos, quatro semanas).
2. Fase de manutenção: Durante a fase de manutenção, o Retacrit pode ser administrado 3 vezes por
semana e em caso de administração subcutânea, uma vez por semana ou uma
vez em cada 2 semanas. Deve ser realizado o ajuste apropriado da dose e dos
intervalos da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível
desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Uma extensão dos intervalos
da dose pode requerer um aumento da dose.
A dosagem máxima não deverá exceder 150 UI/Kg 3 vezes por semana, 240 UI/Kg (até um máximo
de 20 000 UI) uma vez por semana ou 480 UI/Kg (até um máximo de 40 000 UI) uma vez em cada 2
semanas.
Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia
112
Retacrit deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de
hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o
sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico
e da condição de cada doente.
Devido à variabilidade intra-doente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina
superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da
hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de
hemoglobina pretentida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de
hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação
para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que
excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa
aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.
A terapêutica com Retacrit deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.
A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa,
pode administrar-se Retacrit com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por
semana.
Se a hemoglobina aumentou, pelo menos, 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem reticulocitária aumentou
≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial após 4 semanas de tratamento, a dose deve permanecer em
150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 UI/kg uma vez por semana. Se o aumento da hemoglobina for
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária tiver aumentado < 40 000 células/µl acima do
valor inicial, aumente a dose para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se após mais 4 semanas de
terapêutica com 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina aumentou ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a
contagem reticulocitária aumentou ≥ 40 000 células/µl, a dose deve permanecer em 300 UI/kg 3 vezes
por semana. Contudo, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem
reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de
resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.
O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:
113
150 UI/kg, 3x/semana
ou 450 UI/kg, uma vez por semana
durante 4 semanas
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Hb pretentida
(10-12 g/dl)
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Interromper o
tratamento
Assim que o objectivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser
reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação
adequada da dose.
Ajuste da dose
A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Retacrit deve
ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa
a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com
Retacrit a uma dose 25% inferior à dose anterior.
Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga
Retacrit deve ser administrado por via intravenosa.
Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Retacrit após a conclusão do procedimento de
colheita de sangue.
114
Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio
de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Retacrit a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal
2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.
Todos os doentes tratados com Retacrit deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex.
200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o
suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito
prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Retacrit.
Tratamento de doentes adultos sujeitos a cirurgia electiva ortopédica major
O Retacrit deve ser administrado por via subcutânea
A dose recomendada de Retacrit é de 600 UI/kg administrada semanalmente, durante três semanas
(dias 21, 14, e 7) antes da cirurgia e no dia da cirurgia (dia 0). Em casos em que haja necessidade
clínica, o tempo antes da cirurgia pode ser reduzido para menos de três semanas. Nestes casos devemse administrar 300 mg/kg diariamente durante 10 dias consecutivos antes da cirurgia, no dia da
cirurgia, e durante quatro dias imediatamente após a cirurgia. Se durante o período pré-operatório, a
hemoglobina atingir níveis de 15 g/dl, ou superior, a administração de Retacrit deve ser interrompida e
não se devem administrar doses adicionais.
As deficiências em ferro devem ser tratadas antes de iniciar o tratamento com Retacrit. Além disto,
todos os doentes devem receber o suplemento de ferro adequado (por exemplo, 200 mg por dia, por
via oral, de elemento ferro) durante o decorrer do tratamento com Retacrit. Se possível, o suplemento
de ferro deve ser inciado antes do tratamento com Retacrit, para atingir os níveis internos de ferro
adequados.
Modo de administração
Injecção intravenosa
A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em
doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injecção de bólus durante a sessão de
diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injecção pode ser
administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de
solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injecção satisfatória
do medicamento na circulação.
É preferível uma injecção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.
Retacrit não deve ser administrado por perfusão intravenosa.
Retacrit não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).
Injecção subcutânea
Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injecção. Em caso de
volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injecção.
As injecções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.
Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.
4.3
−
−
−
−
Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritróide Pura (AEP) após tratamento com qualquer
eritropoetina não podem receber Retacrit ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).
Hipertensão descontrolada.
Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente
115
−
−
4.4
vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de
trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.
Na indicação de cirurgia electiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial
periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte
do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.
Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.
Advertências e precauções especiais de utilização
Informações gerais
Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o
tratamento com Retacrit. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada
adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Retacrit. Pode ser
necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser
bem controlada, o tratamento com Retacrit deve ser interrompido.
Retacrit também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática
crónica.
Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas,
dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se
a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.
Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em
vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com
Retacrit. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo
com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta óptima à eritropoetina, devem garantir-se
níveis de ferro adequados:
−
recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para
doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de
ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml
−
recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com
neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%
Todos estes factores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar
a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.
A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma
contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e
efectuar a análise para pesquisa de anticorpos anti-epoetinas. Têm sido notificados casos de doentes
com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As
Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.
De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulantes da eritropoiese (AEEs), o nome do
AEE prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.
Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.
Doentes que vão ser submetidos a cirurgia ortopédica electiva major
Em doentes que vão ser submetidos a cirurgia electiva ortopédica major, a causa da anemia deve
ser esclarecida e tratada, se possível, antes do início do tratamento com Retacrit.
Os acontecimentos trombóticos podem ser um risco nesta população de doentes e esta
possibilidade tem de ser cuidadosamente avaliada em relação ao benefício relacionado com o
116
tratamento.
Os doentes devem receber profilaxia adequada com anticoagulantes, pois podem ocorrer eventos
tromboembólicos e vasculares em doentes cirúrgicos, especialmente os que apresentam doença
cardiovascular. Para além disto, também deverá ser observada precaução especial em doentes
predispostos para o desenvolvimento de trombose venosa profunda (DVTs). Não se pode também
excluir a possibilidade de que o tratamento com Retacrit, em doentes com um nível de
hemoglobina > 13 g/dl, se associe a um aumento de risco de eventos trombóticos e vasculares
pós-operatórios. A epoetina alfa não deverá, portanto, ser utilizada em doentes com valores de
hemoglobina > 13 g/dl.
Doentes insuficientes renais crónicos
Concentração de hemoglobina
Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve
exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretentida recomendada na secção 4.2. Em
ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou
cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma
hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração
de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para
controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.
Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente
de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o
risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.
Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Retacrit por via subcutânea devem ser
monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de
resposta ao tratamento de Retacrit nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto
caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose
de Retacrit.
Alguns doentes com intervalos de dosagem mais alargados (superiores a uma vez por semana) de
epoetina podem não manter níveis adequados de hemoglobina (ver secção 5.1) e podem requerer um
aumento na dose de epoetina. Os níveis de hemoglobina devem ser monitorizados regularmente.
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas
elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos
cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao
Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.2 e 5.1).
A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos factores causais.
Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infecções
intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da
medula óssea de qualquer origem.
Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritróide Pura) mediada por anticorpos em
doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em
doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina
(1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efectuar-se uma contagem
reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou
vitamina B12, intoxicação por alumínio, infecção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem
117
ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea
para o diagnóstico da AEP.
Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Retacrit deve ser interrompida imediatamente e deve
considerar-se efectuar um teste aos anticorpos anti-eritropoetina. Os doentes não devem ser
transferidos para outro medicamento pois os anticorpos anti-eritropoetina apresentam reactividade
cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas ooutras causas de AEP e deve ser instituída
uma terapêutica apropriada.
Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detectar possível
ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.
Observou-se hipercalemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correcção
da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As
prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o
potássio dentro dos valores desejados. Os electrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes
com insuficiência renal crónica. Se for detectado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente),
deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalemia.
Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina,
durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for óptima pode
ocorrer a oclusão do sistema de diálise.
Com base em informações disponíveis à data, a correcção da anemia com eritropoetina em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da
insuficiência renal.
Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia
Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de
eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado
ao avaliar se a terapêutica com Retacrit é apropriada (doente em risco de transfusão).
Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl
(1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose
detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos
trombóticos (ver secção 4.2).
Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes
com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado
cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Retacrit), particularmente em
doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como
obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia
pulmonar).
Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo
Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue
autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.
Potencial crescimento do tumor
As epoetinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede
com todos os factores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o
crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em vários estudos controlados, as epoetinas não
118
revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com
anemia associada a neoplasia.
Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a
neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram
administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.
Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros agentes estimuladores da
eritropoiese (AEE) demonstraram:
• tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do
pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina
superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da
doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia
quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),
• aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl
(7,5 mmol/l) em doentes com malignidade activa que não estejam a ser submetidos a
quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população
de doentes.
Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento
preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar
eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do
doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os factores que devem ser
considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança
de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)
Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente
“isento de sódio”.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros
medicamentos.
Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interacções com
outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os
níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o
hematócrito aumenta.
Não existe evidência que indique uma interacção entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em
relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.
4.6
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais
revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não é sabido se a epoetina zeta exogena é
excretada no leite materno. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o
aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Retacrit sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
4.8
Efeitos indesejáveis
119
Sumário do perfil de segurança.
Os dados provenientes de estudos clínicos com Retacrit estão em linha com o perfil de segurança de
outra eritropoetinas autorizadas. Com base nos resultados dos estudos clínicos com outras
eritropoetinas autorizadas, aproximadamente 8% dos doentes tratados com eritropoetina poderão
apresentar reacções adversas. As reacções adversas, durante o tratamento com eritropoetina, são
observados, predominantemente, em doentes com insuficiência renal crónica ou malignidade
subjacente; e são mais frequentemente cefaleias e aumento na pressão arterial, dependente da dose.
Podem ocorrer crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção ao
aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alarme.
Foi notificada congestão do tracto respiratório, que inclui eventos de congestão do tracto respiratório
superior, congestão nasal e nasofaringite em estudos com intervalo de dosagem alargada em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise.
Foram notificados acontecimentos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte
do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), crises
isquémicas transitórias, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas,
trombose da retina e coagulação de um rim artificial em doentes a receberem agentes eritropoiéticos.
Foi notificada eritroblastopenia (AEP) mediada por anticorpos após meses a anos de tratamento com
epoetina alfa. Na maioria destes doentes, foram observados anticorpos anti-eritropoietinas (ver secções
4.3 e 4.4).
Lista tabelada das reacções adversas
Nesta secção as frequências das reacções adversas são definidos da seguinte forma: muito frequentes
(≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000),
muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)
Dentro de cada grupo de frequência, as reacções adversas devem ser apresentados por ordem
decrescente de gravidade.
As frequências podem variar dependendo da indicação.
CSO
Doenças do sangue e do sistema
linfático
Frequência
Muito raro
Desconhecido
Doenças do sistema imunitário
Raro
Muito raro
Muito frequentes
Doenças do sistema nervoso
Frequentes
Pouco frequentes
Desconhecido
Afecções oculares
Cardiopatias
Desconhecido
Desconhecido
Vasculopatias
Frequentes
120
Efeito Adverso
Trombocitose (ver secção 4.4)
eritroblastopenia (AEP)
mediada por anticorpos
Reacções de hipersensibilidade
Reacção anafiláctica
Tonturas (doentes com
insuficiência renal crónica)
Cefaleias (doentes com cancro)
Acidente Vascular Cerebral
Tonturas (doentes com cancro)
Cefaleias (doentes com com
insuficiência renal crónica)
Hemorragia cerebral
Enfarte cerebral
Encefalopatia hipertensiva
Ataques isquémicos transitórios
Trombose na retina
Enfarte do miocárdio
Isquémia do miocárdio
Trombose em veias profundas
(doentes com cancro)
Aumento da pressão sanguínea
Desconhecido
Doenças respiratórias, torácicas
e do mediastino
Frequentes
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos
Frequente
Afecções musculosqueléticas e
dos tecidos conjuntivos
Perturbações gerais e alterações
no local de administração
Pouco frequente
Desconhecido
Muito raro
Desconhecido
Muito frequentes
Frequentes
Muito frequentes
Frequentes
Complicações de intervenções
relacionadas com lesões e
intoxicações
Frequentes
Aneurisma
Trombose arterial
Trombose em veias profundas
(doentes com insuficiência renal
crónica)
Crise hipertensiva
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Congestão do trato respiratório
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Erupções cutâneas não
específicas
Angioedema
Prúrido
Dores nas articulações (doentes
com insuficiência renal)
Dores nas articulações (doentes
com cancro)
Sintomas gripais (doentes com
insuficiência renal)
Sensação de fraqueza (doentes
com insuficiência renal)
Sensação de cansaço (doentes
com insuficiência renal)
Sintomas gripais (doentes com
cancro)
Sensação de fraqueza (doentes
com cancro)
Sensação de cansaço (doentes
com cancro)
Coagulação de um rim artificial
Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos
com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
A reacção adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente
da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão
arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão
arterial particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reacções em doentes
isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia
(p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de
cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento
súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.
Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com
complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomendase a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido
acetilsalicílico, por exemplo.
Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia
Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e
a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.
121
Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e
secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.
Doentes cirúrgicos
Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e
vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida.
Portanto, deve efectuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.
Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de
que o tratamento com Retacrit possa estar associado a um aumento do risco de eventos
trombóticos/vasculares pós-cirurgia.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9
Sobredosagem
A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir
efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efectuar-se a flebotomia
se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio
adicional conforme for necessário.
5.
5.1
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outras preparações antianémicas, eritropoetina
Código ATC: B03XA01
Retacrit é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da
Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
Efeitos farmacodinâmicos
A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um factor estimulante das mitoses e como
hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula
estaminal.
O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula
contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro
cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma
ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de
carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.
A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal
e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos,
os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe,
aumentam.
Após incubação das células eritróides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com
epoetina beta, detectou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro.
Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula
122
especificamente a eritropoiese, não afectando a leucopoiese. Não foi detectada acção citotóxica da
eritropoetina em células da medula óssea.
Como sucede com outros factores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou
propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Em 2 estudos com intervalo de dosagem alargada de eritropoetina (3 vezes por semana, uma vez por
semana, uma vez em cada 2 semanas e uma vez em cada 4 semanas) alguns doentes com intervalos de
dosagem mais longos não mantiveram níveis de hemoglobina adequados e alcançaram o critério de
retirada de hemoglobina definido no protocolo (0% nos grupos de uma vez por semana, 3,7% nos
grupos de uma vez em cada 2 semanas e 3,3% nos grupos de uma vez em cada 4 semanas).
Eficácia clínica e segurança
721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos
controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144
linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama,
64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em
dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina
foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300
gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.
Num estudo prospectivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375
doentes anémicos com várias neoplasias não-mielóides a receber quimioterapia sem platina, verificouse uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da
energia e redução da actividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de
Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e
Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios,
controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade
de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respectivamente.
A eritropoetina é um factor de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.
A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados
envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados
com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados
com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes
estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam
submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia.
A concentração de hemoglobina pretentida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos
esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes
tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados
com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes
estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente
significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina
humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos
ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e
das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e
os doentes no grupo de controlo.
Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9000 doentes com cancro que
participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma
estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e
8167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR
1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6 769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana
123
recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com
cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo
na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da
eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para
alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram
incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .
Foi efectuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13.900 doentes com cancro
(quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados
envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa
de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13.933
doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral
foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10.411 doentes). A meta-análise também indicou um
aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos trombóides nos doentes com
cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).
Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4.037 doentes com
insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os
doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoblogina de 13 g/dl ou
com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objectivo primário de demonstração da
redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em
fase final (DRFF). A análise dos components dos marcadores finais compostos dos indíviduos
mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca
congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por
isquémia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).
Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs em doentes com IRC
(em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o
aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares
e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de
diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Por via intravenosa
A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma
semi-vida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semi-vida ligeiramente mais
prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma
semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.
Por via subcutânea
Após a injecção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos
após a injecção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose.
O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do
valor). Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas
após a primeira injecção ou 24 horas após a última injecção.
A semi-vida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A
biodisponibilidade da eritropoetina injectável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento
por via intravenosa: aproximadamente 20%.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com
eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma
complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com
hiperparatiroidismo secundário ou factores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea
124
não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3
anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram
tratados com eritropoetina).
Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a
ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de
aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são
interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.
A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da
cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efectuados
estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura
relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de
tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o
seu significado é incerto na situação clínica.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato dissódico di-hidratado
Fosfato monossódico di-hidratado
Cloreto de sódio
Cloreto de cálcio di-hidratado
Polissorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Ácido glutâmico
Fenilalanina
Água para preparações injectáveis
Hidróxido de sódio (regulador de pH)
Ácido clorídrico (regulador de pH)
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos.
6.3
Prazo de validade
30 meses
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazenálo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
0,8 ml de solução injectável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um
êmbolo com revestimento PTFE com ou sem proteção de agulha.
125
Cada embalagem contém 1 ou 6 seringas pré-cheias.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Instruções de manuseamento para Retacrit:
1.
Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor
e praticamente isenta de partículas visíveis.
2.
Retire a tampa de protecção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha
segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.
3.
A seringa está agora pronta a usar.
Retacrit não deve ser usado se
•
o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma
•
o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele
•
qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do
blister selado
•
tiver sido congelado acidentalmente
Este medicamento destina-se apenas a uma administração.
Não agitar.
Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/013 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/014 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/038 seringa pré-cheia com protecção de agulha
EU/1/07/431/039 seringa pré-cheia com protecção de agulha
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 18 de Dezembro de 2007
Data da última renovação: 15 de novembro de 2012
126
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
A informaçãoo detalhada sobre este medicamento está disponível na página da European Medicines
Agency http://www.ema.europa.eu.
127
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 10 000 UI/1,0 ml solução injectável em seringa pré-cheia
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Uma seringa pré-cheia com 1,0 ml de solução injectável contém 10 000 unidades internacionais (UI)
de epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 10 000 UI de epoetina zeta
por ml.
*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês
(CHO).
Excipiente com efeito conhecido
Cada seringa pré-cheia contém 0,50 mg de fenilalanina.
Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-cheia.
Solução incolor e límpida.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e
pediátricos:
o Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e
pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).
o Tratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em
doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção
4.4).
−
Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber
quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de
transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia
prévia no início da quimioterapia).
−
Pode utilizar-se Retacrit para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa
de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de
ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser
administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem
disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma
cirurgia electiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais
unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).
−
Retacrit pode ser utilizado para reduzir a exposição à transfusão sanguínea alogénica em adultos
sem deficiência de ferro, antes de cirurgia electiva ortopédica major, que tenham um elevado
um risco elevado para complicações associadas a transfusões. O seu uso deve ser restrito a
doentes adultos com anemia moderada (ex. hemoglobina 10-13 g/dl) que não tenham disponível
um programa de pré-doação autólogo e em que é previsível uma perda moderada de sangue
(900 a 1 800 ml).
4.2
Posologia e modo de administração
128
O tratamento com Retacrit tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão
de doentes com as indicações acima mencionadas.
Posologia
Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.
A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), excepto em
doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,96,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença,
sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a
hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intra-doente,
pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de
hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida
através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretentida de 10 g/dl
(6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).
Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As
recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina
superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de
hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de
dose apropriado deverá ser efectuado.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva
mais baixa aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se
mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca
da hemoglobina ao Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver
secções 4.4 e 5.1).
Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquémica ou insuficiência cardíaca
congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder
o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Doentes adultos em hemodiálise
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este
deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o
aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada
situa-se entre 75 e 300 UI/kg.
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).
Doentes pediátricos em hemodiálise
129
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um
ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana
em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objectivo pretendido ser
atingido.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de
manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de
manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.
Peso (kg)
< 10
10-30
> 30
Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)
Mediana
Dose de manutenção habitual
100
75-150
75
60-150
33
30-100
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.
Doentes adultos em diálise peritoneal
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
(Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e
50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida,
se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes
por semana) até o objectivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em
etapas de, pelo menos, quatro semanas).
2. Fase de manutenção: Durante a fase de manutenção, o Retacrit pode ser administrado 3 vezes por
semana e em caso de administração subcutânea, uma vez por semana ou uma
vez em cada 2 semanas. Deve ser realizado o ajuste apropriado da dose e dos
intervalos da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível
desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Uma extensão dos intervalos
da dose pode requerer um aumento da dose.
A dosagem máxima não deverá exceder 150 UI/Kg 3 vezes por semana, 240 UI/Kg (até um máximo
de 20 000 UI) uma vez por semana ou 480 UI/Kg (até um máximo de 40 000 UI) uma vez em cada 2
semanas.
Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia
Retacrit deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de
hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o
130
sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico
e da condição de cada doente.
Devido à variabilidade intra-doente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina
superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da
hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de
hemoglobina pretentida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de
hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação
para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que
excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa
aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.
A terapêutica com Retacrit deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.
A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa,
pode administrar-se Retacrit com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por
semana.
Se a hemoglobina aumentou, pelo menos, 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem reticulocitária aumentou
≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial após 4 semanas de tratamento, a dose deve permanecer em
150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 UI/kg uma vez por semana. Se o aumento da hemoglobina for
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária tiver aumentado < 40 000 células/µl acima do
valor inicial, aumente a dose para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se após mais 4 semanas de
terapêutica com 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina aumentou ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a
contagem reticulocitária aumentou ≥ 40 000 células/µl, a dose deve permanecer em 300 UI/kg 3 vezes
por semana. Contudo, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem
reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de
resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.
O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:
131
150 UI/kg, 3x/semana
ou 450 UI/kg, uma vez por semana
durante 4 semanas
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Hb pretentida
(10-12 g/dl)
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Interromper o
tratamento
Assim que o objectivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser
reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação
adequada da dose.
Ajuste da dose
A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Retacrit deve
ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa
a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com
Retacrit a uma dose 25% inferior à dose anterior.
Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga
Retacrit deve ser administrado por via intravenosa.
Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Retacrit após a conclusão do procedimento de
colheita de sangue.
132
Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio
de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Retacrit a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal
2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.
Todos os doentes tratados com Retacrit deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex.
200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o
suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito
prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Retacrit.
Tratamento de doentes adultos sujeitos a cirurgia electiva ortopédica major
O Retacrit deve ser administrado por via subcutânea
A dose recomendada de Retacrit é de 600 UI/kg administrada semanalmente, durante três semanas
(dias 21, 14, e 7) antes da cirurgia e no dia da cirurgia (dia 0). Em casos em que haja necessidade
clínica, o tempo antes da cirurgia pode ser reduzido para menos de três semanas. Nestes casos devemse administrar 300 mg/kg diariamente durante 10 dias consecutivos antes da cirurgia, no dia da
cirurgia, e durante quatro dias imediatamente após a cirurgia. Se durante o período pré-operatório, a
hemoglobina atingir níveis de 15 g/dl, ou superior, a administração de Retacrit deve ser interrompida e
não se devem administrar doses adicionais.
As deficiências em ferro devem ser tratadas antes de iniciar o tratamento com Retacrit. Além disto,
todos os doentes devem receber o suplemento de ferro adequado (por exemplo, 200 mg por dia, por
via oral, de elemento ferro) durante o decorrer do tratamento com Retacrit. Se possível, o suplemento
de ferro deve ser inciado antes do tratamento com Retacrit, para atingir os níveis internos de ferro
adequados.
Modo de administração
Injecção intravenosa
A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em
doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injecção de bólus durante a sessão de
diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injecção pode ser
administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de
solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injecção satisfatória
do medicamento na circulação.
É preferível uma injecção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.
Retacrit não deve ser administrado por perfusão intravenosa.
Retacrit não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).
Injecção subcutânea
Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injecção. Em caso de
volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injecção.
As injecções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.
Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.
4.3
−
−
−
−
Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes listadas na secção 6.1.
Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritróide Pura (AEP) após tratamento com qualquer
eritropoetina não podem receber Retacrit ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).
Hipertensão descontrolada.
Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente
133
−
−
4.4
vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de
trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.
Na indicação de cirurgia electiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial
periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte
do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.
Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.
Advertências e precauções especiais de utilização
Informações gerais
Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o
tratamento com Retacrit. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada
adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Retacrit. Pode ser
necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser
bem controlada, o tratamento com Retacrit deve ser interrompido.
Retacrit também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática
crónica.
Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas,
dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se
a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.
Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em
vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com
Retacrit. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo
com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta óptima à eritropoetina, devem garantir-se
níveis de ferro adequados:
−
recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para
doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de
ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml
−
recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com
neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%
Todos estes factores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar
a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.
A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma
contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e
efectuar a análise para pesquisa de anticorpos anti-epoetinas. Têm sido notificados casos de doentes
com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As
Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.
De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulantes da eritropoiese (AEEs), o nome do
AEE prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.
Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.
Doentes que vão ser submetidos a cirurgia ortopédica electiva major
Em doentes que vão ser submetidos a cirurgia electiva ortopédica major, a causa da anemia deve
ser esclarecida e tratada, se possível, antes do início do tratamento com Retacrit.
Os acontecimentos trombóticos podem ser um risco nesta população de doentes e esta
possibilidade tem de ser cuidadosamente avaliada em relação ao benefício relacionado com o
134
tratamento.
Os doentes devem receber profilaxia adequada com anticoagulantes, pois podem ocorrer eventos
tromboembólicos e vasculares em doentes cirúrgicos, especialmente os que apresentam doença
cardiovascular. Para além disto, também deverá ser observada precaução especial em doentes
predispostos para o desenvolvimento de trombose venosa profunda (DVTs). Não se pode também
excluir a possibilidade de que o tratamento com Retacrit, em doentes com um nível de
hemoglobina > 13 g/dl, se associe a um aumento de risco de eventos trombóticos e vasculares
pós-operatórios. A epoetina alfa não deverá, portanto, ser utilizada em doentes com valores de
hemoglobina > 13 g/dl.
Doentes insuficientes renais crónicos
Concentração de hemoglobina
Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve
exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretentida recomendada na secção 4.2. Em
ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou
cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma
hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração
de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para
controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.
Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente
de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o
risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.
Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Retacrit por via subcutânea devem ser
monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de
resposta ao tratamento de Retacrit nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto
caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose
de Retacrit.
Alguns doentes com intervalos de dosagem mais alargados (superiores a uma vez por semana) de
epoetina podem não manter níveis adequados de hemoglobina (ver secção 5.1) e podem requerer um
aumento na dose de epoetina. Os níveis de hemoglobina devem ser monitorizados regularmente.
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas
elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos
cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao
Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.2 e 5.1).
A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos factores causais.
Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infecções
intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da
medula óssea de qualquer origem.
Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritróide Pura) mediada por anticorpos em
doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em
doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina
(1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efectuar-se uma contagem
reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou
vitamina B12, intoxicação por alumínio, infecção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem
ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea
para o diagnóstico da AEP.
135
Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Retacrit deve ser interrompida imediatamente e deve
considerar-se efectuar um teste aos anticorpos anti-eritropoetina. Os doentes não devem ser
transferidos para outro medicamento pois os anticorpos anti-eritropoetina apresentam reactividade
cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas ooutras causas de AEP e deve ser instituída
uma terapêutica apropriada.
Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detectar possível
ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.
Observou-se hipercalemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correcção
da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As
prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o
potássio dentro dos valores desejados. Os electrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes
com insuficiência renal crónica. Se for detectado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente),
deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalemia.
Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina,
durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for óptima pode
ocorrer a oclusão do sistema de diálise.
Com base em informações disponíveis à data, a correcção da anemia com eritropoetina em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da
insuficiência renal.
Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia
Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de
eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado
ao avaliar se a terapêutica com Retacrit é apropriada (doente em risco de transfusão).
Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl
(1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose
detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos
trombóticos (ver secção 4.2).
Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes
com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado
cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Retacrit), particularmente em
doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como
obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia
pulmonar).
Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo
Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue
autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.
Potencial crescimento do tumor
As epoetinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede
com todos os factores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o
crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em certos estudos controlados, as epoetinas não
revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com
anemia associada a neoplasia.
136
Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a
neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram
administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.
Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros agentes estimuladores da
eritropoiese (AEE) demonstraram:
• tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do
pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina
superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da
doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia
quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),
• aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl
(7,5 mmol/l) em doentes com malignidade activa que não estejam a ser submetidos a
quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população
de doentes.
Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento
preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar
eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do
doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os factores que devem ser
considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança
de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)
Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente
“isento de sódio”.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros
medicamentos.
Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interacções com
outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os
níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o
hematócrito aumenta.
Não existe evidência que indique uma interacção entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em
relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.
4.6
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais
revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não é sabido se a epoetina zeta exogena é
excretada no leite materno. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o
aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Retacrit sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
4.8
Efeitos indesejáveis
Sumário do perfil de segurança.
137
Os dados provenientes de estudos clínicos com Retacrit estão em linha com o perfil de segurança de
outra eritropoetinas autorizadas. Com base nos resultados dos estudos clínicos com outras
eritropoetinas autorizadas, aproximadamente 8% dos doentes tratados com eritropoetina poderão
apresentar reacções adversas. As reacções adversas, durante o tratamento com eritropoetina, são
observados, predominantemente, em doentes com insuficiência renal crónica ou malignidade
subjacente; e são mais frequentemente cefaleias e aumento na pressão arterial, dependente da dose.
Podem ocorrer crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção ao
aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alarme.
Foi notificada congestão do tracto respiratório, que inclui eventos de congestão do tracto respiratório
superior, congestão nasal e nasofaringite em estudos com intervalo de dosagem alargada em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise.
Foram notificados acontecimentos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte
do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), crises
isquémicas transitórias, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas,
trombose da retina e coagulação de um rim artificial em doentes a receberem agentes eritropoiéticos.
Foi notificada eritroblastopenia (AEP) mediada por anticorpos após meses a anos de tratamento com
epoetina alfa. Na maioria destes doentes, foram observados anticorpos anti-eritropoietinas (ver secções
4.3 e 4.4).
Lista tabelada das reacções adversas
Nesta secção as frequências das reacções adversas são definidos da seguinte forma: muito frequentes
(≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000),
muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)
Dentro de cada grupo de frequência, as reacções adversas devem ser apresentados por ordem
decrescente de gravidade.
As frequências podem variar dependendo da indicação.
CSO
Doenças do sangue e do sistema
linfático
Frequência
Muito raro
Desconhecido
Doenças do sistema imunitário
Raro
Muito raro
Muito frequentes
Doenças do sistema nervoso
Frequentes
Pouco frequentes
Desconhecido
Afecções oculares
Cardiopatias
Desconhecido
Desconhecido
Vasculopatias
Frequentes
138
Efeito Adverso
Trombocitose (ver secção 4.4)
eritroblastopenia (AEP)
mediada por anticorpos
Reacções de hipersensibilidade
Reacção anafiláctica
Tonturas (doentes com
insuficiência renal crónica)
Cefaleias (doentes com cancro)
Acidente Vascular Cerebral
Tonturas (doentes com cancro)
Cefaleias (doentes com com
insuficiência renal crónica)
Hemorragia cerebral
Enfarte cerebral
Encefalopatia hipertensiva
Ataques isquémicos transitórios
Trombose na retina
Enfarte do miocárdio
Isquémia do miocárdio
Trombose em veias profundas
(doentes com cancro)
Aumento da pressão sanguínea
Desconhecido
Doenças respiratórias, torácicas
e do mediastino
Frequentes
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos
Frequente
Afecções musculosqueléticas e
dos tecidos conjuntivos
Perturbações gerais e alterações
no local de administração
Pouco frequente
Desconhecido
Muito raro
Desconhecido
Muito frequentes
Frequentes
Muito frequentes
Frequentes
Complicações de intervenções
relacionadas com lesões e
intoxicações
Frequentes
Aneurisma
Trombose arterial
Trombose em veias profundas
(doentes com insuficiência renal
crónica)
Crise hipertensiva
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Congestão do trato respiratório
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Erupções cutâneas não
específicas
Angioedema
Prúrido
Dores nas articulações (doentes
com insuficiência renal)
Dores nas articulações (doentes
com cancro)
Sintomas gripais (doentes com
insuficiência renal)
Sensação de fraqueza (doentes
com insuficiência renal)
Sensação de cansaço (doentes
com insuficiência renal)
Sintomas gripais (doentes com
cancro)
Sensação de fraqueza (doentes
com cancro)
Sensação de cansaço (doentes
com cancro)
Coagulação de um rim artificial
Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos
com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
A reacção adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente
da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão
arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão
arterial particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reacções em doentes
isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia
(p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de
cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento
súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.
Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com
complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomendase a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido
acetilsalicílico, por exemplo.
Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia
Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e
a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.
139
Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e
secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.
Doentes cirúrgicos
Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e
vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida.
Portanto, deve efectuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.
Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de
que o tratamento com Retacrit possa estar associado a um aumento do risco de eventos
trombóticos/vasculares pós-cirurgia.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9
Sobredosagem
A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir
efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efectuar-se a flebotomia
se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio
adicional conforme for necessário.
5.
5.1
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outras preparações antianémicas, eritropoetina
Código ATC: B03XA01
Retacrit é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da
Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
Efeitos farmacodinâmicos
A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um factor estimulante das mitoses e como
hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula
estaminal.
O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula
contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro
cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma
ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de
carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.
A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal
e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos,
os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe,
aumentam.
Após incubação das células eritróides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com
epoetina beta, detectou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro.
Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula
140
especificamente a eritropoiese, não afectando a leucopoiese. Não foi detectada acção citotóxica da
eritropoetina em células da medula óssea.
Como sucede com outros factores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou
propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Em 2 estudos com intervalo de dosagem alargada de eritropoetina (3 vezes por semana, uma vez por
semana, uma vez em cada 2 semanas e uma vez em cada 4 semanas) alguns doentes com intervalos de
dosagem mais longos não mantiveram níveis de hemoglobina adequados e alcançaram o critério de
retirada de hemoglobina definido no protocolo (0% nos grupos de uma vez por semana, 3,7% nos
grupos de uma vez em cada 2 semanas e 3,3% nos grupos de uma vez em cada 4 semanas).
Eficácia clínica e segurança
721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos
controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144
linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama,
64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em
dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina
foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300
gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.
Num estudo prospectivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375
doentes anémicos com várias neoplasias não-mielóides a receber quimioterapia sem platina, verificouse uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da
energia e redução da actividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de
Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e
Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios,
controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade
de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respectivamente.
A eritropoetina é um factor de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.
A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados
envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados
com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados
com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes
estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam
submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia.
A concentração de hemoglobina pretentida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos
esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes
tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados
com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes
estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente
significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina
humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos
ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e
das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e
os doentes no grupo de controlo.
Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9000 doentes com cancro que
participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma
estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e
8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR
1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana
141
recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com
cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo
na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da
eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para
alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram
incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .
Foi efectuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13.900 doentes com cancro
(quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados
envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa
de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13.933
doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral
foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10.411 doentes). A meta-análise também indicou um
aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos trombóides nos doentes com
cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).
Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4.037 doentes com
insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os
doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoblogina de 13 g/dl ou
com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objectivo primário de demonstração da
redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em
fase final (DRFF). A análise dos components dos marcadores finais compostos dos indíviduos
mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca
congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por
isquémia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).
Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs em doentes com IRC
(em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o
aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares
e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de
diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Por via intravenosa
A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma
semi-vida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semi-vida ligeiramente mais
prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma
semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.
Por via subcutânea
Após a injecção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos
após a injecção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose.
O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do
valor). Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas
após a primeira injecção ou 24 horas após a última injecção.
A semi-vida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A
biodisponibilidade da eritropoetina injectável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento
por via intravenosa: aproximadamente 20%.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com
eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma
complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com
hiperparatiroidismo secundário ou factores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea
142
não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3
anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram
tratados com eritropoetina).
Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a
ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de
aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são
interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.
A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da
cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efectuados
estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura
relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de
tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o
seu significado é incerto na situação clínica.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato dissódico di-hidratado
Fosfato monossódico di-hidratado
Cloreto de sódio
Cloreto de cálcio di-hidratado
Polissorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Ácido glutâmico
Fenilalanina
Água para preparações injectáveis
Hidróxido de sódio (regulador de pH)
Ácido clorídrico (regulador de pH)
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos.
6.3
Prazo de validade
30 meses
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazenálo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
143
1,0 ml de solução injectável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um
êmbolo com revestimento PTFE com ou sem protecção de agulha.
Cada embalagem contém 1 ou 6 seringas pré-cheias.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Instruções de manuseamento para Retacrit:
1.
Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor
e praticamente isenta de partículas visíveis.
2.
Retire a tampa de protecção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha
segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.
3.
A seringa está agora pronta a usar.
Retacrit não deve ser usado se
•
o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma
•
o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele
•
qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do
blister selado
•
tiver sido congelado acidentalmente
Este medicamento destina-se apenas a uma administração.
Não agitar.
Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/015 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/016 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/040 seringa pré-cheia com protecção de agulha
EU/1/07/431/041 seringa pré-cheia com protecção de agulha
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 18 de Dezembro de 2007
Data da última renovação: 15 de novembro de 2012
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
144
A informaçãoo detalhada sobre este medicamento está disponível na página da European Medicines
Agency http://www.ema.europa.eu.
145
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 20 000 UI/0,5 ml solução injectável em seringa pré-cheia
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Uma seringa pré-cheia com 0,5 ml de solução injectável contém 20 000 unidades internacionais (UI)
de epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 40 000 UI de epoetina zeta
por ml.
*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês
(CHO).
Excipiente com efeito conhecido
Cada seringa pré-cheia contém 0,25 mg de fenilalanina.
Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-cheia.
Solução incolor e límpida.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e
pediátricos:
o Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e
pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).
o Tratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em
doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção
4.4).
−
Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber
quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de
transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia
prévia no início da quimioterapia).
−
Pode utilizar-se Retacrit para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa
de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de
ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser
administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem
disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma
cirurgia electiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais
unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).
−
Retacrit pode ser utilizado para reduzir a exposição à transfusão sanguínea alogénica em adultos
sem deficiência de ferro, antes de cirurgia electiva ortopédica major, que tenham um elevado
um risco elevado para complicações associadas a transfusões. O seu uso deve ser restrito a
doentes adultos com anemia moderada (ex. hemoglobina 10-13 g/dl) que não tenham disponível
um programa de pré-doação autólogo e em que é previsível uma perda moderada de sangue
(900 a 1 800 ml).
4.2
Posologia e modo de administração
146
O tratamento com Retacrit tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão
de doentes com as indicações acima mencionadas.
Posologia
Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.
A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), excepto em
doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,96,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença,
sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a
hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intra-doente,
pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de
hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida
através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretentida de 10 g/dl
(6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).
Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As
recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina
superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de
hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de
dose apropriado deverá ser efectuado.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva
mais baixa aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se
mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca
da hemoglobina ao Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver
secções 4.4 e 5.1).
Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquémica ou insuficiência cardíaca
congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder
o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Doentes adultos em hemodiálise
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este
deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o
aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada
situa-se entre 75 e 300 UI/kg.
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).
147
Doentes pediátricos em hemodiálise
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um
ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana
em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objectivo pretendido ser
atingido.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de
manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de
manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.
Peso (kg)
< 10
10-30
> 30
Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)
Mediana
Dose de manutenção habitual
100
75-150
75
60-150
33
30-100
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.
Doentes adultos em diálise peritoneal
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
(Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e
50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida,
se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes
por semana) até o objectivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em
etapas de, pelo menos, quatro semanas).
2. Fase de manutenção: Durante a fase de manutenção, o Retacrit pode ser administrado 3 vezes por
semana e em caso de administração subcutânea, uma vez por semana ou uma vez em cada 2 semanas.
Deve ser realizado o ajuste apropriado da dose e dos intervalos da dose para manter os valores da
hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Uma extensão dos
intervalos da dose pode requerer um aumento da dose.
A dosagem máxima não deverá exceder 150 UI/Kg 3 vezes por semana, 240 UI/Kg (até um máximo
de 20,000 UI) uma vez por semana ou 480 UI/Kg (até um máximo de 40,000 UI) uma vez em cada 2
semanas.
Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia
148
Retacrit deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de
hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o
sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico
e da condição de cada doente.
Devido à variabilidade intra-doente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina
superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da
hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de
hemoglobina pretentida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de
hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação
para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que
excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa
aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.
A terapêutica com Retacrit deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.
A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa,
pode administrar-se Retacrit com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por
semana.
Se a hemoglobina aumentou, pelo menos, 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem reticulocitária aumentou
≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial após 4 semanas de tratamento, a dose deve permanecer em
150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 UI/kg uma vez por semana. Se o aumento da hemoglobina for
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária tiver aumentado < 40 000 células/µl acima do
valor inicial, aumente a dose para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se após mais 4 semanas de
terapêutica com 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina aumentou ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a
contagem reticulocitária aumentou ≥ 40 000 células/µl, a dose deve permanecer em 300 UI/kg 3 vezes
por semana. Contudo, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem
reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de
resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.
O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:
149
150 UI/kg, 3x/semana
ou 450 UI/kg, uma vez por semana
durante 4 semanas
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Hb pretentida
(10-12 g/dl)
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Interromper o
tratamento
Assim que o objectivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser
reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação
adequada da dose.
Ajuste da dose
A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Retacrit deve
ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa
a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com
Retacrit a uma dose 25% inferior à dose anterior.
Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga
Retacrit deve ser administrado por via intravenosa.
Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Retacrit após a conclusão do procedimento de
colheita de sangue.
150
Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio
de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Retacrit a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal
2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.
Todos os doentes tratados com Retacrit deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex.
200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o
suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito
prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Retacrit.
Tratamento de doentes adultos sujeitos a cirurgia electiva ortopédica major
O Retacrit deve ser administrado por via subcutânea
A dose recomendada de Retacrit é de 600 UI/kg administrada semanalmente, durante três semanas
(dias 21, 14, e 7) antes da cirurgia e no dia da cirurgia (dia 0). Em casos em que haja necessidade
clínica, o tempo antes da cirurgia pode ser reduzido para menos de três semanas. Nestes casos devemse administrar 300 mg/kg diariamente durante 10 dias consecutivos antes da cirurgia, no dia da
cirurgia, e durante quatro dias imediatamente após a cirurgia. Se durante o período pré-operatório, a
hemoglobina atingir níveis de 15 g/dl, ou superior, a administração de Retacrit deve ser interrompida e
não se devem administrar doses adicionais.
As deficiências em ferro devem ser tratadas antes de iniciar o tratamento com Retacrit. Além disto,
todos os doentes devem receber o suplemento de ferro adequado (por exemplo, 200 mg por dia, por
via oral, de elemento ferro) durante o decorrer do tratamento com Retacrit. Se possível, o suplemento
de ferro deve ser inciado antes do tratamento com Retacrit, para atingir os níveis internos de ferro
adequados.
Modo de administração
Injecção intravenosa
A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em
doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injecção de bólus durante a sessão de
diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injecção pode ser
administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de
solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injecção satisfatória
do medicamento na circulação.
É preferível uma injecção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.
Retacrit não deve ser administrado por perfusão intravenosa.
Retacrit não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).
Injecção subcutânea
Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injecção. Em caso de
volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injecção.
As injecções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.
Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.
4.3
−
−
−
Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritróide Pura (AEP) após tratamento com qualquer
eritropoetina não podem receber Retacrit ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).
Hipertensão descontrolada.
151
−
−
−
4.4
Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente
vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de
trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.
Na indicação de cirurgia electiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial
periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte
do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.
Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.
Advertências e precauções especiais de utilização
Informações gerais
Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o
tratamento com Retacrit. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada
adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Retacrit. Pode ser
necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser
bem controlada, o tratamento com Retacrit deve ser interrompido.
Retacrit também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática
crónica.
Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas,
dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se
a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.
Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em
vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com
Retacrit. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo
com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta óptima à eritropoetina, devem garantir-se
níveis de ferro adequados:
−
recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para
doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de
ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml
−
recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com
neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%
Todos estes factores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar
a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.
A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma
contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e
efectuar a análise para pesquisa de anticorpos anti-epoetinas. Têm sido notificados casos de doentes
com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As
Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.
De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulantes da eritropoiese (AEEs), o nome do
AEE prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.
Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.
Doentes que vão ser submetidos a cirurgia ortopédica electiva major
Em doentes que vão ser submetidos a cirurgia electiva ortopédica major, a causa da anemia deve
ser esclarecida e tratada, se possível, antes do início do tratamento com Retacrit.
Os acontecimentos trombóticos podem ser um risco nesta população de doentes e esta
152
possibilidade tem de ser cuidadosamente avaliada em relação ao benefício relacionado com o
tratamento.
Os doentes devem receber profilaxia adequada com anticoagulantes, pois podem ocorrer eventos
tromboembólicos e vasculares em doentes cirúrgicos, especialmente os que apresentam doença
cardiovascular. Para além disto, também deverá ser observada precaução especial em doentes
predispostos para o desenvolvimento de trombose venosa profunda (DVTs). Não se pode também
excluir a possibilidade de que o tratamento com Retacrit, em doentes com um nível de
hemoglobina > 13 g/dl, se associe a um aumento de risco de eventos trombóticos e vasculares
pós-operatórios. A epoetina alfa não deverá, portanto, ser utilizada em doentes com valores de
hemoglobina > 13 g/dl.
Doentes insuficientes renais crónicos
Concentração de hemoglobina
Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve
exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretentida recomendada na secção 4.2. Em
ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou
cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma
hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração
de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para
controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.
Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente
de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o
risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.
Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Retacrit por via subcutânea devem ser
monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de
resposta ao tratamento de Retacrit nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto
caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose
de Retacrit.
Alguns doentes com intervalos de dosagem mais alargados (superiores a uma vez por semana) de
epoetina podem não manter níveis adequados de hemoglobina (ver secção 5.1) e podem requerer um
aumento na dose de epoetina. Os níveis de hemoglobina devem ser monitorizados regularmente.
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas
elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos
cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao
Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.2 e 5.1).
A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos factores causais.
Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infecções
intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da
medula óssea de qualquer origem.
Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritróide Pura) mediada por anticorpos em
doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em
doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina
(1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efectuar-se uma contagem
reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou
vitamina B12, intoxicação por alumínio, infecção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem
153
ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea
para o diagnóstico da AEP.
Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Retacrit deve ser interrompida imediatamente e deve
considerar-se efectuar um teste aos anticorpos anti-eritropoetina. Os doentes não devem ser
transferidos para outro medicamento pois os anticorpos anti-eritropoetina apresentam reactividade
cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas ooutras causas de AEP e deve ser instituída
uma terapêutica apropriada.
Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detectar possível
ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.
Observou-se hipercalemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correcção
da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As
prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o
potássio dentro dos valores desejados. Os electrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes
com insuficiência renal crónica. Se for detectado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente),
deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalemia.
Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina,
durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for óptima pode
ocorrer a oclusão do sistema de diálise.
Com base em informações disponíveis à data, a correcção da anemia com eritropoetina em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da
insuficiência renal.
Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia
Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de
eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado
ao avaliar se a terapêutica com Retacrit é apropriada (doente em risco de transfusão).
Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl
(1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose
detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos
trombóticos (ver secção 4.2).
Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes
com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado
cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Retacrit), particularmente em
doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como
obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia
pulmonar).
Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo
Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue
autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.
Potencial crescimento do tumor
As epoetinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede
com todos os factores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o
crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em certos estudos controlados, as epoetinas não
154
revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com
anemia associada a neoplasia.
Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a
neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram
administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.
Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros agentes estimuladores da
eritropoiese (AEE) demonstraram:
• tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do
pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina
superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da
doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia
quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),
• aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl
(7,5 mmol/l) em doentes com malignidade activa que não estejam a ser submetidos a
quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população
de doentes.
Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento
preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar
eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do
doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os factores que devem ser
considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança
de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)
Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente
“isento de sódio”.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros
medicamentos.
Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interacções com
outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os
níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o
hematócrito aumenta.
Não existe evidência que indique uma interacção entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em
relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.
4.6
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais
revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não é sabido se a epoetina zeta exogena é
excretada no leite materno. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o
aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Retacrit sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
4.8
Efeitos indesejáveis
155
Sumário do perfil de segurança.
Os dados provenientes de estudos clínicos com Retacrit estão em linha com o perfil de segurança de
outra eritropoetinas autorizadas. Com base nos resultados dos estudos clínicos com outras
eritropoetinas autorizadas, aproximadamente 8% dos doentes tratados com eritropoetina poderão
apresentar reacções adversas. As reacções adversas, durante o tratamento com eritropoetina, são
observados, predominantemente, em doentes com insuficiência renal crónica ou malignidade
subjacente; e são mais frequentemente cefaleias e aumento na pressão arterial, dependente da dose.
Podem ocorrer crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção ao
aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alarme.
Foi notificada congestão do tracto respiratório, que inclui eventos de congestão do tracto respiratório
superior, congestão nasal e nasofaringite em estudos com intervalo de dosagem alargada em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise.
Foram notificados acontecimentos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte
do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), crises
isquémicas transitórias, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas,
trombose da retina e coagulação de um rim artificial em doentes a receberem agentes eritropoiéticos.
Foi notificada eritroblastopenia (AEP) mediada por anticorpos após meses a anos de tratamento com
epoetina alfa. Na maioria destes doentes, foram observados anticorpos anti-eritropoietinas (ver secções
4.3 e 4.4).
Lista tabelada de reacções adversas
Nesta secção as frequências das reacções adversas são definidos da seguinte forma: muito frequentes
(≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000),
muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)
Dentro de cada grupo de frequência, as reacções adversas devem ser apresentados por ordem
decrescente de gravidade.
As frequências podem variar dependendo da indicação.
CSO
Doenças do sangue e do sistema
linfático
Frequência
Muito raro
Desconhecido
Doenças do sistema imunitário
Raro
Muito raro
Muito frequentes
Doenças do sistema nervoso
Frequentes
Pouco frequentes
Desconhecido
Afecções oculares
Cardiopatias
Desconhecido
Desconhecido
Vasculopatias
Frequentes
156
Efeito Adverso
Trombocitose (ver secção 4.4)
eritroblastopenia (AEP)
mediada por anticorpos
Reacções de hipersensibilidade
Reacção anafiláctica
Tonturas (doentes com
insuficiência renal crónica)
Cefaleias (doentes com cancro)
Acidente Vascular Cerebral
Tonturas (doentes com cancro)
Cefaleias (doentes com com
insuficiência renal crónica)
Hemorragia cerebral
Enfarte cerebral
Encefalopatia hipertensiva
Ataques isquémicos transitórios
Trombose na retina
Enfarte do miocárdio
Isquémia do miocárdio
Trombose em veias profundas
(doentes com cancro)
Desconhecido
Doenças respiratórias, torácicas
e do mediastino
Frequentes
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos
Frequente
Afecções musculosqueléticas e
dos tecidos conjuntivos
Perturbações gerais e alterações
no local de administração
Pouco frequente
Desconhecido
Muito raro
Desconhecido
Muito frequentes
Frequentes
Muito frequentes
Frequentes
Complicações de intervenções
relacionadas com lesões e
intoxicações
Frequentes
Aumento da pressão sanguínea
Aneurisma
Trombose arterial
Trombose em veias profundas
(doentes com insuficiência renal
crónica)
Crise hipertensiva
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Congestão do trato respiratório
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Erupções cutâneas não
específicas
Angioedema
Prúrido
Dores nas articulações (doentes
com insuficiência renal)
Dores nas articulações (doentes
com cancro)
Sintomas gripais (doentes com
insuficiência renal)
Sensação de fraqueza (doentes
com insuficiência renal)
Sensação de cansaço (doentes
com insuficiência renal)
Sintomas gripais (doentes com
cancro)
Sensação de fraqueza (doentes
com cancro)
Sensação de cansaço (doentes
com cancro)
Coagulação de um rim artificial
Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos
com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
A reacção adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente
da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão
arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão
arterial particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reacções em doentes
isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia
(p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de
cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento
súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.
Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com
complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomendase a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido
acetilsalicílico, por exemplo.
Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia
157
Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e
a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.
Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e
secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.
Doentes cirúrgicos
Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e
vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida.
Portanto, deve efectuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.
Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de
que o tratamento com Retacrit possa estar associado a um aumento do risco de eventos
trombóticos/vasculares pós-cirurgia.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9
Sobredosagem
A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir
efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efectuar-se a flebotomia
se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio
adicional conforme for necessário.
5.
5.1
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outras preparações antianémicas, eritropoetina
Código ATC: B03XA01
Retacrit é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da
Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
Efeitos farmacodinâmicos
A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um factor estimulante das mitoses e como
hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula
estaminal.
O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula
contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro
cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma
ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de
carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.
A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal
e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos,
os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe,
aumentam.
158
Após incubação das células eritróides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com
epoetina beta, detectou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro.
Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula
especificamente a eritropoiese, não afectando a leucopoiese. Não foi detectada acção citotóxica da
eritropoetina em células da medula óssea.
Como sucede com outros factores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou
propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Em 2 estudos com intervalo de dosagem alargada de eritropoetina (3 vezes por semana, uma vez por
semana, uma vez em cada 2 semanas e uma vez em cada 4 semanas) alguns doentes com intervalos de
dosagem mais longos não mantiveram níveis de hemoglobina adequados e alcançaram o critério de
retirada de hemoglobina definido no protocolo (0% nos grupos de uma vez por semana, 3,7% nos
grupos de uma vez em cada 2 semanas e 3,3% nos grupos de uma vez em cada 4 semanas).
Eficácia clínica e segurança
721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos
controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144
linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama,
64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em
dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina
foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300
gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.
Num estudo prospectivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375
doentes anémicos com várias neoplasias não-mielóides a receber quimioterapia sem platina, verificouse uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da
energia e redução da actividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de
Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e
Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios,
controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade
de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respectivamente.
A eritropoetina é um factor de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.
A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados
envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados
com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados
com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes
estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam
submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia.
A concentração de hemoglobina pretentida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos
esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes
tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados
com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes
estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente
significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina
humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos
ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e
das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e
os doentes no grupo de controlo.
159
Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9000 doentes com cancro que
participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma
estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e
8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR
1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana
recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com
cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo
na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da
eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para
alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram
incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .
Foi efectuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13.900 doentes com cancro
(quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados
envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa
de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13.933
doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral
foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10.411 doentes). A meta-análise também indicou um
aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos trombóides nos doentes com
cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).
Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4.037 doentes com
insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os
doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoblogina de 13 g/dl ou
com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objectivo primário de demonstração da
redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em
fase final (DRFF). A análise dos components dos marcadores finais compostos dos indíviduos
mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca
congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por
isquémia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).
Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs em doentes com IRC
(em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o
aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares
e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de
diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Por via intravenosa
A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma
semi-vida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semi-vida ligeiramente mais
prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma
semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.
Por via subcutânea
Após a injecção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos
após a injecção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose.
O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do
valor). Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas
após a primeira injecção ou 24 horas após a última injecção.
A semi-vida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A
biodisponibilidade da eritropoetina injectável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento
por via intravenosa: aproximadamente 20%.
160
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com
eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma
complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com
hiperparatiroidismo secundário ou factores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea
não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3
anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram
tratados com eritropoetina).
Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a
ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de
aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são
interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.
A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da
cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efectuados
estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura
relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de
tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o
seu significado é incerto na situação clínica.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato dissódico di-hidratado
Fosfato monossódico di-hidratado
Cloreto de sódio
Cloreto de cálcio di-hidratado
Polissorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Ácido glutâmico
Fenilalanina
Água para preparações injectáveis
Hidróxido de sódio (regulador de pH)
Ácido clorídrico (regulador de pH)
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos.
6.3
Prazo de validade
30 meses
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
161
Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazenálo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
0,5 ml de solução injectável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um
êmbolo com revestimento PTFE com ou sem proteção de agulha..
Cada embalagem contém 1 ou 4 ou 6 seringas pré-cheias.
Embalagens múltiplas contêm 6 seringas pré-cheias (6 embalagens de 1)
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Instruções de manuseamento para Retacrit:
1.
Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor
e praticamente isenta de partículas visíveis.
2.
Retire a tampa de protecção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha
segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.
3.
A seringa está agora pronta a usar.
Retacrit não deve ser usado se
•
o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma
•
o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele
•
qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do
blister selado
•
tiver sido congelado acidentalmente
Este medicamento destina-se apenas a uma administração.
Não agitar.
Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/017 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/020 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/021 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/042 seringa pré-cheia com protecção de agulha
EU/1/07/431/045 seringa pré-cheia com protecção de agulha
EU/1/07/431/046 seringa pré-cheia com protecção de agulha
EU/1/07/431/051 seringa pré-cheia (embalagem múltipla)
162
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 18 de Dezembro de 2007
Data da última renovação: 15 de novembro de 2012
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
A informaçãoo detalhada sobre este medicamento está disponível na página da European Medicines
Agency http://www.ema.europa.eu.
163
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 30 000 UI/0,75 ml solução injectável em seringa pré-cheia
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Uma seringa pré-cheia com 0,75 ml de solução injectável contém 30 000 unidades internacionais (UI)
de epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 40 000 UI de epoetina zeta
por ml.
*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês
(CHO).
Excipiente com efeito conhecido
Cada seringa pré-cheia contém 0,38 mg de fenilalanina.
Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-cheia.
Solução incolor e límpida.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e
pediátricos:
o Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e
pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).
o Tratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em
doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção
4.4).
−
Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber
quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de
transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia
prévia no início da quimioterapia).
−
Pode utilizar-se Retacrit para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa
de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de
ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser
administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem
disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma
cirurgia electiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais
unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).
−
Retacrit pode ser utilizado para reduzir a exposição à transfusão sanguínea alogénica em adultos
sem deficiência de ferro, antes de cirurgia electiva ortopédica major, que tenham um elevado
um risco elevado para complicações associadas a transfusões. O seu uso deve ser restrito a
doentes adultos com anemia moderada (ex. hemoglobina 10-13 g/dl) que não tenham disponível
um programa de pré-doação autólogo e em que é previsível uma perda moderada de sangue
(900 a 1 800 ml).
4.2
Posologia e modo de administração
164
O tratamento com Retacrit tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão
de doentes com as indicações acima mencionadas.
Posologia
Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.
A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), excepto em
doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,96,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença,
sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a
hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intra-doente,
pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de
hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida
através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretentida de 10 g/dl
(6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).
Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As
recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina
superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de
hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de
dose apropriado deverá ser efectuado.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva
mais baixa aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se
mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca
da hemoglobina ao Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver
secções 4.4 e 5.1).
Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquémica ou insuficiência cardíaca
congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder
o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Doentes adultos em hemodiálise
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este
deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o
aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada
situa-se entre 75 e 300 UI/kg.
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).
Doentes pediátricos em hemodiálise
165
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um
ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana
em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objectivo pretendido ser
atingido.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de
manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de
manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.
Peso (kg)
< 10
10-30
> 30
Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)
Mediana
Dose de manutenção habitual
100
75-150
75
60-150
33
30-100
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.
Doentes adultos em diálise peritoneal
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
(Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e
50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida,
se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes
por semana) até o objectivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em
etapas de, pelo menos, quatro semanas).
2. Fase de manutenção: Durante a fase de manutenção, o Retacrit pode ser administrado 3 vezes por
semana e em caso de administração subcutânea, uma vez por semana ou uma
vez em cada 2 semanas. Deve ser realizado o ajuste apropriado da dose e dos
intervalos da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível
desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Uma extensão dos intervalos
da dose pode requerer um aumento da dose.
A dosagem máxima não deverá exceder 150 UI/Kg 3 vezes por semana, 240 UI/Kg (até um máximo
de 20 000 UI) uma vez por semana ou 480 UI/Kg (até um máximo de 40 000 UI) uma vez em cada 2
semanas.
Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia
166
Retacrit deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de
hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o
sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico
e da condição de cada doente.
Devido à variabilidade intra-doente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina
superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da
hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de
hemoglobina pretentida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de
hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação
para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que
excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa
aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.
A terapêutica com Retacrit deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.
A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa,
pode administrar-se Retacrit com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por
semana.
Se a hemoglobina aumentou, pelo menos, 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem reticulocitária aumentou
≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial após 4 semanas de tratamento, a dose deve permanecer em
150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 UI/kg uma vez por semana. Se o aumento da hemoglobina for
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária tiver aumentado < 40 000 células/µl acima do
valor inicial, aumente a dose para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se após mais 4 semanas de
terapêutica com 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina aumentou ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a
contagem reticulocitária aumentou ≥ 40 000 células/µl, a dose deve permanecer em 300 UI/kg 3 vezes
por semana. Contudo, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem
reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de
resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.
O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:
167
150 UI/kg, 3x/semana
ou 450 UI/kg, uma vez por semana
durante 4 semanas
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Hb pretentida
(10-12 g/dl)
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Interromper o
tratamento
Assim que o objectivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser
reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação
adequada da dose.
Ajuste da dose
A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Retacrit deve
ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa
a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com
Retacrit a uma dose 25% inferior à dose anterior.
Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga
Retacrit deve ser administrado por via intravenosa.
Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Retacrit após a conclusão do procedimento de
colheita de sangue.
168
Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio
de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Retacrit a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal
2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.
Todos os doentes tratados com Retacrit deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex.
200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o
suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito
prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Retacrit.
Tratamento de doentes adultos sujeitos a cirurgia electiva ortopédica major
O Retacrit deve ser administrado por via subcutânea
A dose recomendada de Retacrit é de 600 UI/kg administrada semanalmente, durante três semanas
(dias 21, 14, e 7) antes da cirurgia e no dia da cirurgia (dia 0). Em casos em que haja necessidade
clínica, o tempo antes da cirurgia pode ser reduzido para menos de três semanas. Nestes casos devemse administrar 300 mg/kg diariamente durante 10 dias consecutivos antes da cirurgia, no dia da
cirurgia, e durante quatro dias imediatamente após a cirurgia. Se durante o período pré-operatório, a
hemoglobina atingir níveis de 15 g/dl, ou superior, a administração de Retacrit deve ser interrompida e
não se devem administrar doses adicionais.
As deficiências em ferro devem ser tratadas antes de iniciar o tratamento com Retacrit. Além disto,
todos os doentes devem receber o suplemento de ferro adequado (por exemplo, 200 mg por dia, por
via oral, de elemento ferro) durante o decorrer do tratamento com Retacrit. Se possível, o suplemento
de ferro deve ser inciado antes do tratamento com Retacrit, para atingir os níveis internos de ferro
adequados.
Modo de administração
Injecção intravenosa
A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em
doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injecção de bólus durante a sessão de
diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injecção pode ser
administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de
solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injecção satisfatória
do medicamento na circulação.
É preferível uma injecção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.
Retacrit não deve ser administrado por perfusão intravenosa.
Retacrit não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).
Injecção subcutânea
Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injecção. Em caso de
volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injecção.
As injecções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.
Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.
4.3
Contra-indicações
−
−
−
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritróide Pura (AEP) após tratamento com qualquer
eritropoetina não podem receber Retacrit ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).
Hipertensão descontrolada.
169
−
−
−
4.4
Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente
vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de
trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.
Na indicação de cirurgia electiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial
periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte
do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.
Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.
Advertências e precauções especiais de utilização
Informações gerais
Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o
tratamento com Retacrit. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada
adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Retacrit. Pode ser
necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser
bem controlada, o tratamento com Retacrit deve ser interrompido.
Retacrit também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática
crónica.
Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas,
dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se
a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.
Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em
vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com
Retacrit. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo
com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta óptima à eritropoetina, devem garantir-se
níveis de ferro adequados:
−
recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para
doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de
ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml
−
recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com
neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%
Todos estes factores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar
a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.
A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma
contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e
efectuar a análise para pesquisa de anticorpos anti-epoetinas. Têm sido notificados casos de doentes
com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As
Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.
De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulantes da eritropoiese (AEEs), o nome do
AEE prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.
Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.
Doentes que vão ser submetidos a cirurgia ortopédica electiva major
Em doentes que vão ser submetidos a cirurgia electiva ortopédica major, a causa da anemia deve
ser esclarecida e tratada, se possível, antes do início do tratamento com Retacrit.
Os acontecimentos trombóticos podem ser um risco nesta população de doentes e esta
170
possibilidade tem de ser cuidadosamente avaliada em relação ao benefício relacionado com o
tratamento.
Os doentes devem receber profilaxia adequada com anticoagulantes, pois podem ocorrer eventos
tromboembólicos e vasculares em doentes cirúrgicos, especialmente os que apresentam doença
cardiovascular. Para além disto, também deverá ser observada precaução especial em doentes
predispostos para o desenvolvimento de trombose venosa profunda (DVTs). Não se pode também
excluir a possibilidade de que o tratamento com Retacrit, em doentes com um nível de
hemoglobina > 13 g/dl, se associe a um aumento de risco de eventos trombóticos e vasculares
pós-operatórios. A epoetina alfa não deverá, portanto, ser utilizada em doentes com valores de
hemoglobina > 13 g/dl.
Doentes insuficientes renais crónicos
Concentração de hemoglobina
Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve
exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretentida recomendada na secção 4.2. Em
ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou
cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma
hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração
de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para
controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.
Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente
de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o
risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.
Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Retacrit por via subcutânea devem ser
monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de
resposta ao tratamento de Retacrit nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto
caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose
de Retacrit.
Alguns doentes com intervalos de dosagem mais alargados (superiores a uma vez por semana) de
epoetina podem não manter níveis adequados de hemoglobina (ver secção 5.1) e podem requerer um
aumento na dose de epoetina. Os níveis de hemoglobina devem ser monitorizados regularmente.
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas
elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos
cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao
Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.2 e 5.1).
A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos factores causais.
Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infecções
intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da
medula óssea de qualquer origem.
Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritróide Pura) mediada por anticorpos em
doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em
doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina
(1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efectuar-se uma contagem
reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou
vitamina B12, intoxicação por alumínio, infecção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem
171
ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea
para o diagnóstico da AEP.
Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Retacrit deve ser interrompida imediatamente e deve
considerar-se efectuar um teste aos anticorpos anti-eritropoetina. Os doentes não devem ser
transferidos para outro medicamento pois os anticorpos anti-eritropoetina apresentam reactividade
cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas ooutras causas de AEP e deve ser instituída
uma terapêutica apropriada.
Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detectar possível
ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.
Observou-se hipercalemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correcção
da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As
prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o
potássio dentro dos valores desejados. Os electrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes
com insuficiência renal crónica. Se for detectado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente),
deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalemia.
Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina,
durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for óptima pode
ocorrer a oclusão do sistema de diálise.
Com base em informações disponíveis à data, a correcção da anemia com eritropoetina em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da
insuficiência renal.
Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia
Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de
eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado
ao avaliar se a terapêutica com Retacrit é apropriada (doente em risco de transfusão).
Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl
(1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose
detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos
trombóticos (ver secção 4.2).
Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes
com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado
cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Retacrit), particularmente em
doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como
obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia
pulmonar).
Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo
Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue
autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.
Potencial crescimento do tumor
As epoetinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede
com todos os factores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o
crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em certos estudos controlados, as epoetinas não
172
revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com
anemia associada a neoplasia.
Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a
neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram
administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.
Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros agentes estimuladores da
eritropoiese (AEE) demonstraram:
• tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do
pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina
superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da
doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia
quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),
• aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl
(7,5 mmol/l) em doentes com malignidade activa que não estejam a ser submetidos a
quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população
de doentes.
Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento
preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar
eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do
doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os factores que devem ser
considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança
de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)
Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente
“isento de sódio”.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros
medicamentos.
Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interacções com
outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os
níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o
hematócrito aumenta.
Não existe evidência que indique uma interacção entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em
relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.
4.6
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais
revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não é sabido se a epoetina zeta exogena é
excretada no leite materno. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o
aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Retacrit sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
4.8
Efeitos indesejáveis
173
Sumário do perfil de segurança.
Os dados provenientes de estudos clínicos com Retacrit estão em linha com o perfil de segurança de
outra eritropoetinas autorizadas. Com base nos resultados dos estudos clínicos com outras
eritropoetinas autorizadas, aproximadamente 8% dos doentes tratados com eritropoetina poderão
apresentar reacções adversas. As reacções adversas, durante o tratamento com eritropoetina, são
observados, predominantemente, em doentes com insuficiência renal crónica ou malignidade
subjacente; e são mais frequentemente cefaleias e aumento na pressão arterial, dependente da dose.
Podem ocorrer crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção ao
aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alarme.
Foi notificada congestão do tracto respiratório, que inclui eventos de congestão do tracto respiratório
superior, congestão nasal e nasofaringite em estudos com intervalo de dosagem alargada em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise.
Foram notificados acontecimentos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte
do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), crises
isquémicas transitórias, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas,
trombose da retina e coagulação de um rim artificial em doentes a receberem agentes eritropoiéticos.
Foi notificada eritroblastopenia (AEP) mediada por anticorpos após meses a anos de tratamento com
epoetina alfa. Na maioria destes doentes, foram observados anticorpos anti-eritropoietinas (ver secções
4.3 e 4.4).
Lista tabelada das reacções adversas
Nesta secção as frequências das reacções adversas são definidos da seguinte forma: muito frequentes
(≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000),
muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)
Dentro de cada grupo de frequência, as reacções adversas devem ser apresentados por ordem
decrescente de gravidade.
As frequências podem variar dependendo da indicação.
CSO
Doenças do sangue e do sistema
linfático
Frequência
Muito raro
Desconhecido
Doenças do sistema imunitário
Raro
Muito raro
Muito frequentes
Doenças do sistema nervoso
Frequentes
Pouco frequentes
Desconhecido
Afecções oculares
Cardiopatias
Desconhecido
Desconhecido
Vasculopatias
Frequentes
174
Efeito Adverso
Trombocitose (ver secção 4.4)
eritroblastopenia (AEP)
mediada por anticorpos
Reacções de hipersensibilidade
Reacção anafiláctica
Tonturas (doentes com
insuficiência renal crónica)
Cefaleias (doentes com cancro)
Acidente Vascular Cerebral
Tonturas (doentes com cancro)
Cefaleias (doentes com com
insuficiência renal crónica)
Hemorragia cerebral
Ataques isquémicos transitórios
Enfarte cerebral
Encefalopatia hipertensiva
Trombose na retina
Enfarte do miocárdio
Isquémia do miocárdio
Trombose em veias profundas
(doentes com cancro)
Desconhecido
Doenças respiratórias, torácicas
e do mediastino
Frequentes
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos
Frequente
Afecções musculosqueléticas e
dos tecidos conjuntivos
Perturbações gerais e alterações
no local de administração
Pouco frequente
Desconhecido
Muito raro
Desconhecido
Muito frequentes
Frequentes
Muito frequentes
Frequentes
Complicações de intervenções
relacionadas com lesões e
intoxicações
Frequentes
Aumento da pressão sanguínea
Aneurisma
Trombose arterial
Trombose em veias profundas
(doentes com insuficiência renal
crónica)
Crise hipertensiva
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Congestão do trato respiratório
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Erupções cutâneas não
específicas
Angioedema
Prúrido
Dores nas articulações (doentes
com insuficiência renal)
Dores nas articulações (doentes
com cancro)
Sintomas gripais (doentes com
insuficiência renal)
Sensação de fraqueza (doentes
com insuficiência renal)
Sensação de cansaço (doentes
com insuficiência renal)
Sintomas gripais (doentes com
cancro)
Sensação de fraqueza (doentes
com cancro)
Sensação de cansaço (doentes
com cancro)
Coagulação de um rim artificial
Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos
com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
A reacção adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente
da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão
arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão
arterial particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reacções em doentes
isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia
(p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de
cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento
súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.
Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com
complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomendase a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido
acetilsalicílico, por exemplo.
Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia
175
Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e
a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.
Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e
secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.
Doentes cirúrgicos
Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e
vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida.
Portanto, deve efectuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.
Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de
que o tratamento com Retacrit possa estar associado a um aumento do risco de eventos
trombóticos/vasculares pós-cirurgia.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9
Sobredosagem
A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir
efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efectuar-se a flebotomia
se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio
adicional conforme for necessário.
5.
5.1
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outras preparações antianémicas, eritropoetina
Código ATC: B03XA01
Retacrit é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da
Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
Efeitos farmacodinâmicos
A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um factor estimulante das mitoses e como
hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula
estaminal.
O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula
contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro
cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma
ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de
carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.
A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal
e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos,
os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe,
aumentam.
176
Após incubação das células eritróides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com
epoetina beta, detectou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro.
Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula
especificamente a eritropoiese, não afectando a leucopoiese. Não foi detectada acção citotóxica da
eritropoetina em células da medula óssea.
Como sucede com outros factores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou
propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Em 2 estudos com intervalo de dosagem alargada de eritropoetina (3 vezes por semana, uma vez por
semana, uma vez em cada 2 semanas e uma vez em cada 4 semanas) alguns doentes com intervalos de
dosagem mais longos não mantiveram níveis de hemoglobina adequados e alcançaram o critério de
retirada de hemoglobina definido no protocolo (0% nos grupos de uma vez por semana, 3,7% nos
grupos de uma vez em cada 2 semanas e 3,3% nos grupos de uma vez em cada 4 semanas).
Eficácia clínica e segurança
721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos
controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144
linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama,
64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em
dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina
foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300
gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.
Num estudo prospectivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375
doentes anémicos com várias neoplasias não-mielóides a receber quimioterapia sem platina, verificouse uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da
energia e redução da actividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de
Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e
Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios,
controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade
de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respectivamente.
A eritropoetina é um factor de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.
A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados
envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados
com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados
com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes
estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam
submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia.
A concentração de hemoglobina pretentida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos
esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes
tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados
com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes
estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente
significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina
humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos
ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e
das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e
os doentes no grupo de controlo.
Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9 000 doentes com cancro que
participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma
177
estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e
8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR
1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana
recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com
cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo
na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da
eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para
alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram
incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .
Foi efectuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13.900 doentes com cancro
(quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados
envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa
de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13.933
doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral
foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10.411 doentes). A meta-análise também indicou um
aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos trombóides nos doentes com
cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).
Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4.037 doentes com
insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os
doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoblogina de 13 g/dl ou
com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objectivo primário de demonstração da
redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em
fase final (DRFF). A análise dos components dos marcadores finais compostos dos indíviduos
mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca
congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por
isquémia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).
Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs em doentes com IRC
(em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o
aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares
e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de
diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Por via intravenosa
A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma
semi-vida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semi-vida ligeiramente mais
prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma
semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.
Por via subcutânea
Após a injecção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos
após a injecção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose.
O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do
valor). Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas
após a primeira injecção ou 24 horas após a última injecção.
A semi-vida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A
biodisponibilidade da eritropoetina injectável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento
por via intravenosa: aproximadamente 20%.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
178
Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com
eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma
complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com
hiperparatiroidismo secundário ou factores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea
não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3
anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram
tratados com eritropoetina).
Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a
ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de
aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são
interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.
A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da
cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efectuados
estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura
relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de
tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o
seu significado é incerto na situação clínica.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato dissódico di-hidratado
Fosfato monossódico di-hidratado
Cloreto de sódio
Cloreto de cálcio di-hidratado
Polissorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Ácido glutâmico
Fenilalanina
Água para preparações injectáveis
Hidróxido de sódio (regulador de pH)
Ácido clorídrico (regulador de pH)
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos.
6.3
Prazo de validade
30 meses
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazenálo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.
179
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
0,75 ml de solução injectável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e
um êmbolo com revestimento PTFE com ou sem proteção de agulha.
Cada embalagem contém 1 ou 4 ou 6 seringas pré-cheias.
Embalagens múltiplas contêm 4 seringas pré-cheias (4 embalagens de 1)
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Instruções de manuseamento para Retacrit:
1.
Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor
e praticamente isenta de partículas visíveis.
2.
Retire a tampa de protecção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha
segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.
3.
A seringa está agora pronta a usar.
Retacrit não deve ser usado se
•
o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma
•
o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele
•
qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do
blister selado
•
tiver sido congelado acidentalmente
Este medicamento destina-se apenas a uma administração.
Não agitar.
Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/018 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/022 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/023 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/043 seringa pré-cheia com protecção de agulha
EU/1/07/431/047 seringa pré-cheia com protecção de agulha
EU/1/07/431/048 seringa pré-cheia com protecção de agulha
EU/1/07/431/052 seringa pré-cheia (embalagem múltipla)
180
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 18 de Dezembro de 2007
Data da última renovação: 15 de novembro de 2012
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
A informaçãoo detalhada sobre este medicamento está disponível na página da European Medicines
Agency http://www.ema.europa.eu.
181
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 40 000 UI/1,0 ml solução injectável em seringa pré-cheia
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Uma seringa pré-cheia com 1,0 ml de solução injectável contém 40 000 unidades internacionais (UI)
de epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 40 000 UI de epoetina zeta
por ml.
*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês
(CHO).
Excipiente com efeito conhecido
Cada seringa pré-cheia contém 0,50 mg de fenilalanina.
Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável em seringa pré-cheia.
Solução incolor e límpida.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e
pediátricos:
o Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e
pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).
o Tratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em
doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção
4.4).
−
Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber
quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de
transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia
prévia no início da quimioterapia).
−
Pode utilizar-se Retacrit para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa
de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de
ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser
administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem
disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma
cirurgia electiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais
unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).
−
Retacrit pode ser utilizado para reduzir a exposição à transfusão sanguínea alogénica em adultos
sem deficiência de ferro, antes de cirurgia electiva ortopédica major, que tenham um elevado
um risco elevado para complicações associadas a transfusões. O seu uso deve ser restrito a
doentes adultos com anemia moderada (ex. hemoglobina 10-13 g/dl) que não tenham disponível
um programa de pré-doação autólogo e em que é previsível uma perda moderada de sangue
(900 a 1 800 ml).
4.2
Posologia e modo de administração
182
O tratamento com Retacrit tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão
de doentes com as indicações acima mencionadas.
Posologia
Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.
A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), excepto em
doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,96,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença,
sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a
hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intra-doente,
pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de
hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida
através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretentida de 10 g/dl
(6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).
Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As
recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina
superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de
hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de
dose apropriado deverá ser efectuado.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva
mais baixa aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se
mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca
da hemoglobina ao Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver
secções 4.4 e 5.1).
Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquémica ou insuficiência cardíaca
congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder
o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.
Doentes adultos em hemodiálise
Retacrit deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este
deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o
aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada
situa-se entre 75 e 300 UI/kg.
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).
Doentes pediátricos em hemodiálise
183
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um
ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana
em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objectivo pretendido ser
atingido.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de
manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de
manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.
Peso (kg)
< 10
10-30
> 30
Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)
Mediana
Dose de manutenção habitual
100
75-150
75
60-150
33
30-100
Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa
(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja
hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.
Doentes adultos em diálise peritoneal
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.
2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:
(Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e
50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Retacrit deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.
O tratamento divide-se em duas fases:
1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida,
se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes
por semana) até o objectivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em
etapas de, pelo menos, quatro semanas).
2. Fase de manutenção: Durante a fase de manutenção, o Retacrit pode ser administrado 3 vezes por
semana e em caso de administração subcutânea, uma vez por semana ou uma vez em cada 2 semanas.
Deve ser realizado o ajuste apropriado da dose e dos intervalos da dose para manter os valores da
hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Uma extensão dos
intervalos da dose pode requerer um aumento da dose.
A dosagem máxima não deverá exceder 150 UI/Kg 3 vezes por semana, 240 UI/Kg (até um máximo
de 20 000 UI) uma vez por semana ou 480 UI/Kg (até um máximo de 40 000 UI) uma vez em cada 2
semanas.
Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia
184
Retacrit deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de
hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o
sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico
e da condição de cada doente.
Devido à variabilidade intra-doente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina
superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da
hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de
hemoglobina pretentida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de
hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação
para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que
excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa
aprovada de Retacrit, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.
A terapêutica com Retacrit deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.
A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa,
pode administrar-se Retacrit com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por
semana.
Se a hemoglobina aumentou, pelo menos, 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem reticulocitária aumentou
≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial após 4 semanas de tratamento, a dose deve permanecer em
150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 UI/kg uma vez por semana. Se o aumento da hemoglobina for
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária tiver aumentado < 40 000 células/µl acima do
valor inicial, aumente a dose para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se após mais 4 semanas de
terapêutica com 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina aumentou ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a
contagem reticulocitária aumentou ≥ 40 000 células/µl, a dose deve permanecer em 300 UI/kg 3 vezes
por semana. Contudo, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem
reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de
resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.
185
O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:
150 UI/kg, 3x/semana
ou 450 UI/kg, uma vez por semana
durante 4 semanas
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Hb pretentida
(10-12 g/dl)
Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40.000/μl
ou aumento de Hb ≥ 1 g/d
Aumento da contagem de reticulócitos < 40.000/μl
e aumento de Hb < 1 g/dl
Interromper o
tratamento
Assim que o objectivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser
reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação
adequada da dose.
Ajuste da dose
A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Retacrit deve
ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa
a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com
Retacrit a uma dose 25% inferior à dose anterior.
Tratmento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga
Retacrit deve ser administrado por via intravenosa.
Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Retacrit após a conclusão do procedimento de
colheita de sangue.
186
Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio
de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Retacrit a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal
2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.
Todos os doentes tratados com Retacrit deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex.
200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o
suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito
prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Retacrit.
Tratamento de doentes adultos sujeitos a cirurgia electiva ortopédica major
O Retacrit deve ser administrado por via subcutânea
A dose recomendada de Retacrit é de 600 UI/kg administrada semanalmente, durante três semanas
(dias 21, 14, e 7) antes da cirurgia e no dia da cirurgia (dia 0). Em casos em que haja necessidade
clínica, o tempo antes da cirurgia pode ser reduzido para menos de três semanas. Nestes casos devemse administrar 300 mg/kg diariamente durante 10 dias consecutivos antes da cirurgia, no dia da
cirurgia, e durante quatro dias imediatamente após a cirurgia. Se durante o período pré-operatório, a
hemoglobina atingir níveis de 15 g/dl, ou superior, a administração de Retacrit deve ser interrompida e
não se devem administrar doses adicionais.
As deficiências em ferro devem ser tratadas antes de iniciar o tratamento com Retacrit. Além disto,
todos os doentes devem receber o suplemento de ferro adequado (por exemplo, 200 mg por dia, por
via oral, de elemento ferro) durante o decorrer do tratamento com Retacrit. Se possível, o suplemento
de ferro deve ser inciado antes do tratamento com Retacrit, para atingir os níveis internos de ferro
adequados.
Modo de administração
Injecção intravenosa
A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em
doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injecção de bólus durante a sessão de
diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injecção pode ser
administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de
solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injecção satisfatória
do medicamento na circulação.
É preferível uma injecção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.
Retacrit não deve ser administrado por perfusão intravenosa.
Retacrit não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).
Injecção subcutânea
Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injecção. Em caso de
volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injecção.
As injecções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.
Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.
4.3
−
−
−
−
Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritróide Pura (AEP) após tratamento com qualquer
eritropoetina não podem receber Retacrit ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).
Hipertensão descontrolada.
Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente
187
−
−
4.4
vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de
trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.
Na indicação de cirurgia electiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial
periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte
do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.
Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.
Advertências e precauções especiais de utilização
Informações gerais
Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o
tratamento com Retacrit. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada
adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Retacrit. Pode ser
necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser
bem controlada, o tratamento com Retacrit deve ser interrompido.
Retacrit também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática
crónica.
Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas,
dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se
a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.
Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em
vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com
Retacrit. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo
com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta óptima à eritropoetina, devem garantir-se
níveis de ferro adequados:
−
recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para
doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de
ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml
−
recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com
neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%
Todos estes factores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar
a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.
A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma
contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e
efectuar a análise para pesquisa de anticorpos anti-epoetinas. Têm sido notificados casos de doentes
com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As
Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.
De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulantes da eritropoiese (AEEs), o nome do
AEE prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.
Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.
Doentes que vão ser submetidos a cirurgia ortopédica electiva major
Em doentes que vão ser submetidos a cirurgia electiva ortopédica major, a causa da anemia deve
ser esclarecida e tratada, se possível, antes do início do tratamento com Retacrit.
Os acontecimentos trombóticos podem ser um risco nesta população de doentes e esta
possibilidade tem de ser cuidadosamente avaliada em relação ao benefício relacionado com o
188
tratamento.
Os doentes devem receber profilaxia adequada com anticoagulantes, pois podem ocorrer eventos
tromboembólicos e vasculares em doentes cirúrgicos, especialmente os que apresentam doença
cardiovascular. Para além disto, também deverá ser observada precaução especial em doentes
predispostos para o desenvolvimento de trombose venosa profunda (DVTs). Não se pode também
excluir a possibilidade de que o tratamento com Retacrit, em doentes com um nível de
hemoglobina > 13 g/dl, se associe a um aumento de risco de eventos trombóticos e vasculares
pós-operatórios. A epoetina alfa não deverá, portanto, ser utilizada em doentes com valores de
hemoglobina > 13 g/dl.
Doentes insuficientes renais crónicos
Concentração de hemoglobina
Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve
exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretentida recomendada na secção 4.2. Em
ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou
cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma
hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração
de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para
controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.
Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente
de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o
risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.
Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Retacrit por via subcutânea devem ser
monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de
resposta ao tratamento de Retacrit nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto
caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose
de Retacrit.
Alguns doentes com intervalos de dosagem mais alargados (superiores a uma vez por semana) de
epoetina podem não manter níveis adequados de hemoglobina (ver secção 5.1) e podem requerer um
aumento na dose de epoetina. Os níveis de hemoglobina devem ser monitorizados regularmente.
Deve ter-se precaução com o aumento gradual
das doses de Retacrit em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas
elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos
cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao
Retacrit, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.2 e 5.1).
A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos factores causais.
Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infecções
intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da
medula óssea de qualquer origem.
Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritróide Pura) mediada por anticorpos em
doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em
doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina
(1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efectuar-se uma contagem
reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou
vitamina B12, intoxicação por alumínio, infecção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem
189
ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea
para o diagnóstico da AEP.
Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Retacrit deve ser interrompida imediatamente e deve
considerar-se efectuar um teste aos anticorpos anti-eritropoetina. Os doentes não devem ser
transferidos para outro medicamento pois os anticorpos anti-eritropoetina apresentam reactividade
cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas ooutras causas de AEP e deve ser instituída
uma terapêutica apropriada.
Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detectar possível
ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.
Observou-se hipercalemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correcção
da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As
prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o
potássio dentro dos valores desejados. Os electrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes
com insuficiência renal crónica. Se for detectado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente),
deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalemia.
Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina,
durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for óptima pode
ocorrer a oclusão do sistema de diálise.
Com base em informações disponíveis à data, a correcção da anemia com eritropoetina em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da
insuficiência renal.
Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia
Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de
eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado
ao avaliar se a terapêutica com Retacrit é apropriada (doente em risco de transfusão).
Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl
(1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose
detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos
trombóticos (ver secção 4.2).
Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes
com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado
cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Retacrit), particularmente em
doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como
obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia
pulmonar).
Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo
Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue
autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.
Potencial crescimento do tumor
As epoetinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede
com todos os factores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o
crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em certos estudos controlados, as epoetinas não
190
revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com
anemia associada a neoplasia.
Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a
neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram
administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.
Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros agentes estimuladores da
eritropoiese (AEE) demonstraram:
• tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do
pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina
superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da
doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia
quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),
• aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl
(7,5 mmol/l) em doentes com malignidade activa que não estejam a ser submetidos a
quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população
de doentes.
Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento
preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar
eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do
doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os factores que devem ser
considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança
de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)
Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente
“isento de sódio”.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros
medicamentos.
Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interacções com
outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os
níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o
hematócrito aumenta.
Não existe evidência que indique uma interacção entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em
relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.
4.6
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais
revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não é sabido se a epoetina zeta exogena é
excretada no leite materno. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o
aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Retacrit sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
4.8
Efeitos indesejáveis
191
Sumário do perfil de segurança.
Os dados provenientes de estudos clínicos com Retacrit estão em linha com o perfil de segurança de
outra eritropoetinas autorizadas. Com base nos resultados dos estudos clínicos com outras
eritropoetinas autorizadas, aproximadamente 8% dos doentes tratados com eritropoetina poderão
apresentar reacções adversas. As reacções adversas, durante o tratamento com eritropoetina, são
observados, predominantemente, em doentes com insuficiência renal crónica ou malignidade
subjacente; e são mais frequentemente cefaleias e aumento na pressão arterial, dependente da dose.
Podem ocorrer crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção ao
aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alarme.
Foi notificada congestão do tracto respiratório, que inclui eventos de congestão do tracto respiratório
superior, congestão nasal e nasofaringite em estudos com intervalo de dosagem alargada em doentes
adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise.
Foram notificados acontecimentos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte
do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), crises
isquémicas transitórias, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas,
trombose da retina e coagulação de um rim artificial em doentes a receberem agentes eritropoiéticos.
Foi notificada eritroblastopenia (AEP) mediada por anticorpos após meses a anos de tratamento com
epoetina alfa. Na maioria destes doentes, foram observados anticorpos anti-eritropoietinas (ver secções
4.3 e 4.4).
Lista tabelada de reacções adversas
Nesta secção as frequências das reacções adversas são definidos da seguinte forma: muito frequentes
(≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000),
muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)
Dentro de cada grupo de frequência, as reacções adversas devem ser apresentados por ordem
decrescente de gravidade.
As frequências podem variar dependendo da indicação.
CSO
Frequência
Doenças do sangue e do sistema Muito raro
linfático
Desconhecido
Doenças do sistema imunitário
Doenças do sistema nervoso
Raro
Muito raro
Muito frequentes
Frequentes
Pouco frequentes
Desconhecido
Afecções oculares
Cardiopatias
Desconhecido
Desconhecido
Vasculopatias
Frequentes
192
Efeito Adverso
Trombocitose (ver secção 4.4)
eritroblastopenia (AEP)
mediada por anticorpos
Reacções de hipersensibilidade
Reacção anafiláctica
Tonturas (doentes com
insuficiência renal crónica)
Cefaleias (doentes com cancro)
Acidente Vascular Cerebral
Tonturas (doentes com cancro)
Cefaleias (doentes com com
insuficiência renal crónica)
Hemorragia cerebral
Enfarte cerebral
Encefalopatia hipertensiva
Ataques isquémicos transitórios
Trombose na retina
Enfarte do miocárdio
Isquémia do miocárdio
Trombose em veias profundas
(doentes com cancro)
Aumento da pressão sanguínea
Desconhecido
Doenças respiratórias, torácicas
e do mediastino
Frequentes
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos
Frequente
Afecções musculosqueléticas e
dos tecidos conjuntivos
Perturbações gerais e alterações
no local de administração
Pouco frequente
Desconhecido
Muito raro
Desconhecido
Muito frequentes
Frequentes
Muito frequentes
Frequentes
Complicações de intervenções
relacionadas com lesões e
intoxicações
Frequentes
Aneurisma
Trombose arterial
Trombose em veias profundas
(doentes com insuficiência renal
crónica)
Crise hipertensiva
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Congestão do trato respiratório
Embolismo pumonar (doentes
com cancro)
Erupções cutâneas não
específicas
Angioedema
Prúrido
Dores nas articulações (doentes
com insuficiência renal)
Dores nas articulações (doentes
com cancro)
Sintomas gripais (doentes com
insuficiência renal)
Sensação de fraqueza (doentes
com insuficiência renal)
Sensação de cansaço (doentes
com insuficiência renal)
Sintomas gripais (doentes com
cancro)
Sensação de fraqueza (doentes
com cancro)
Sensação de cansaço (doentes
com cancro)
Coagulação de um rim artificial
Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos
com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
A reacção adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente
da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão
arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão
arterial particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reacções em doentes
isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia
(p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de
cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento
súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.
Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com
complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomendase a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido
acetilsalicílico, por exemplo.
Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia
Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e
a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.
193
Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e
secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.
Doentes cirúrgicos
Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e
vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida.
Portanto, deve efectuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.
Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de
que o tratamento com Retacrit possa estar associado a um aumento do risco de eventos
trombóticos/vasculares pós-cirurgia.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9
Sobredosagem
A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir
efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efectuar-se a flebotomia
se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio
adicional conforme for necessário.
5.
5.1
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outras preparações antianémicas, eritropoetina
Código ATC: B03XA01
Retacrit é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da
Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
Efeitos farmacodinâmicos
A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um factor estimulante das mitoses e como
hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula
estaminal.
O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula
contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro
cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma
ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de
carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.
A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal
e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos,
os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe,
aumentam.
Após incubação das células eritróides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com
epoetina beta, detectou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro.
Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula
194
especificamente a eritropoiese, não afectando a leucopoiese. Não foi detectada acção citotóxica da
eritropoetina em células da medula óssea.
Como sucede com outros factores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou
propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.
Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise
Em 2 estudos com intervalo de dosagem alargada de eritropoetina (3 vezes por semana, uma vez por
semana, uma vez em cada 2 semanas e uma vez em cada 4 semanas) alguns doentes com intervalos de
dosagem mais longos não mantiveram níveis de hemoglobina adequados e alcançaram o critério de
retirada de hemoglobina definido no protocolo (0% nos grupos de uma vez por semana, 3,7% nos
grupos de uma vez em cada 2 semanas e 3,3% nos grupos de uma vez em cada 4 semanas).
Eficácia clínica e segurança
721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos
controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144
linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama,
64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em
dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina
foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300
gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.
Num estudo prospectivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375
doentes anémicos com várias neoplasias não-mielóides a receber quimioterapia sem platina, verificouse uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da
energia e redução da actividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de
Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e
Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios,
controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade
de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respectivamente.
A eritropoetina é um factor de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os
receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.
A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados
envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados
com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados
com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes
estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam
submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia.
A concentração de hemoglobina pretentida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos
esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes
tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados
com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes
estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente
significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina
humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos
ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e
das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e
os doentes no grupo de controlo.
Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9000 doentes com cancro que
participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma
estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e
8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR
1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana
195
recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com
cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo
na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da
eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para
alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram
incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .
Foi efectuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13.900 doentes com cancro
(quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados
envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa
de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13.933
doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral
foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10.411 doentes). A meta-análise também indicou um
aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos trombóides nos doentes com
cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).
Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4.037 doentes com
insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os
doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoblogina de 13 g/dl ou
com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objectivo primário de demonstração da
redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em
fase final (DRFF). A análise dos components dos marcadores finais compostos dos indíviduos
mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca
congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por
isquémia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).
Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs em doentes com IRC
(em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o
aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares
e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de
diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Por via intravenosa
A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma
semi-vida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semi-vida ligeiramente mais
prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma
semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.
Por via subcutânea
Após a injecção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos
após a injecção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose.
O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do
valor). Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas
após a primeira injecção ou 24 horas após a última injecção.
A semi-vida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A
biodisponibilidade da eritropoetina injectável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento
por via intravenosa: aproximadamente 20%.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com
eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma
complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com
hiperparatiroidismo secundário ou factores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea
196
não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3
anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram
tratados com eritropoetina).
Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a
ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de
aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são
interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.
A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da
cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efectuados
estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura
relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de
tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o
seu significado é incerto na situação clínica.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Fosfato dissódico di-hidratado
Fosfato monossódico di-hidratado
Cloreto de sódio
Cloreto de cálcio di-hidratado
Polissorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Ácido glutâmico
Fenilalanina
Água para preparações injectáveis
Hidróxido de sódio (regulador de pH)
Ácido clorídrico (regulador de pH)
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos.
6.3
Prazo de validade
30 meses
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazenálo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
1,0 ml de solução injectável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um
êmbolo com revestimento PTFE com ou sem proteção de agulha.
197
Cada embalagem contém 1 ou 4 ou 6 seringas pré-cheias.
Embalagens múltiplas contêm 4 seringas pré-cheias (4 embalagens de 1)
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Instruções de manuseamento para Retacrit:
1.
Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor
e praticamente isenta de partículas visíveis.
2.
Retire a tampa de protecção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha
segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.
3.
A seringa está agora pronta a usar.
Retacrit não deve ser usado se
•
o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma
•
o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele
•
qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do
blister selado
•
tiver sido congelado acidentalmente
Este medicamento destina-se apenas a uma administração.
Não agitar.
Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/019 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/024 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/025 seringa pré-cheia
EU/1/07/431/044 seringa pré-cheia com protecção de agulha
EU/1/07/431/049 seringa pré-cheia com protecção de agulha
EU/1/07/431/050 seringa pré-cheia com protecção de agulha
EU/1/07/431/053 seringa pré-cheia (embalagem múltipla)
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 18 de Dezembro de 2007
Data da última renovação: 15 de novembro de 2012
198
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
A informaçãoo detalhada sobre este medicamento está disponível na página da European Medicines
Agency http://www.ema.europa.eu.
199
ANEXO II
A. FABRICANTE DA SUBSTÂNCIA ACTIVA DE ORIGEM
BIOLÓGICA E FABRICANTE RESPONSÁVEL PELA
LIBERTAÇÃO DO LOTE
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO
FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO NO
MERCADO
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À SEGURANÇA E EFICAZ
UTILIZAÇÃO DO MEDICAMENTO
200
A.
FABRICANTE DA SUBSTÂNCIA ACTIVA DE ORIGEM BIOLÓGICA E
FABRICANTE RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço do fabricante da substância activa de origem biológica
Norbitec GmbH
Pinnauallee 4
D-25436 Uetersen
Alemanha
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Alemanha
HOSPIRA Enterprises B.V.
Randstad 22-11
1316 BN Almere
Países Baixos
O folheto informativo que acompanha o medicamento deve mencionar o nome e endereço do
fabricante responsável pela libertação do lote em causa.
B.
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E
UTILIZAÇÃO
Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver
anexo I: Resumo das Características do Medicamento, secção 4.2.).
C.
OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO NO MERCADO
•
Relatórios Periódicos de Segurança
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá apresentar relatórios periódicos de
segurança para este medicamento de acordo com os requisitos estabelecidos na lista Europeia de datas
de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º-C da Diretiva
2001/83/CE. Esta lista encontra-se publicada no portal europeu de medicamentos.
E.
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À SEGURANÇA E EFICAZ
UTILIZAÇÃO DO MEDICAMENTO
•
Plano de Gestão de Risco (PGR)
O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas
e detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da Autorização de Introdução no Mercado,
e quaisquer atualizações subsequentes do PGR acordadas.
Deve ser apresentado um PGR atualizado:
• A pedido da Agência Europeia de Medicamentos
• Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado
da receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil
benefício-risco ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante
(farmacovigilância ou minimização do risco).
201
Se a apresentação de um relatório periódico de segurança (RPS) coincidir com a atualização
de um PGR, ambos podem ser apresentados ao mesmo tempo.
202
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
203
A. ROTULAGEM
204
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 1 000 UI/0,3 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
1 seringa pré-cheia contém 1 000 UI de epoetina zeta
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto de sódio, Cloreto de cálcio
di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina, água
para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido clorídrico (regulador de pH).
Contém fenilalanina, consulte o folheto para outras informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
1 seringa pré-cheia sem protecção de agulha contendo 0,3 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias sem protecção de agulha contendo 0,3 ml de solução injectável
1 seringa pré-cheia com protecção de agulha contendo 0,3 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias com protecção de agulha contendo 0,3 ml de solução injectável
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Por via subcutânea ou intravenosa.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Não agitar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcancedas crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
205
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/001
EU/1/07/431/002
EU/1/07/431/026
EU/1/07/431/027
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Retacrit 1 000 UI
206
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULOS PARA SERINGAS
1.
NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Retacrit 1 000 UI Injectável
Epoetina zeta
Por via IV e SC
2.
MODO DE ADMINISTRAÇÃO
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NÚMERO DO LOTE
Lot
5.
CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
1 000 UI/0,3 ml
6.
OUTRAS
207
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 2 000 UI/0,6 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
1 seringa pré-cheia contém 2 000 UI de epoetina zeta
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto de sódio, Cloreto de cálcio
di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina, água
para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido clorídrico (regulador de pH).
Contém fenilalanina, consulte o folheto para outras informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
1 seringa pré-cheia sem protecção de agulha contendo 0,6 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias sem protecção de agulha contendo 0,6 ml de solução injectável
1 seringa pré-cheia com protecção de agulha contendo 0,6 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias com protecção de agulha contendo 0,6 ml de solução injectável
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Por via subcutânea ou intravenosa.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Não agitar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
208
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/003
EU/1/07/431/004
EU/1/07/431/028
EU/1/07/431/029
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Retacrit 2 000 UI
209
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULOS PARA SERINGAS
1.
NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Retacrit 2 000 UI Injectável
Epoetina zeta
Por via IV e SC
2.
MODO DE ADMINISTRAÇÃO
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NÚMERO DO LOTE
Lot
5.
CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
2 000 UI/0,6 ml
6.
OUTRAS
210
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 3 000 UI/0,9 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
1 seringa pré-cheia contém 3 000 UI de epoetina zeta
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto de sódio, Cloreto de cálcio
di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina, água
para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido clorídrico (regulador de pH).
Contém fenilalanina, consulte o folheto para outras informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
1 seringa pré-cheia sem protecção de agulha contendo 0,9 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias sem protecção de agulha contendo 0,9 ml de solução injectável
1 seringa pré-cheia com protecção de agulha contendo 0,9 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias com protecção da agulha contendo 0,9 ml de solução injectável
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Por via subcutânea ou intravenosa.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Não agitar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
211
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
10.
11.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/005
EU/1/07/431/006
EU/1/07/431/030
EU/1/07/431/031
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Retacrit 3 000 UI
212
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULOS PARA SERINGAS
1.
NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Retacrit 3 000 UI Injectável
Epoetina zeta
Por via IV e SC
2.
MODO DE ADMINISTRAÇÃO
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NÚMERO DO LOTE
Lot
5.
CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
3 000 UI/0,9 ml
6.
OUTRAS
213
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 4 000 UI/0,4 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
1 seringa pré-cheia contém 4 000 UI de epoetina zeta
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto de sódio, Cloreto de cálcio
di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina, água
para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido clorídrico (regulador de pH).
Contém fenilalanina, consulte o folheto para outras informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
1 seringa pré-cheia sem protecção de agulha contendo 0,4 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias sem protecção de agulha contendo 0,4 ml de solução injectável
1 seringa pré-cheia com protecção de agulha contendo 0,4 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias com protecção de agulha contendo 0,4 ml de solução injectável
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Por via subcutânea ou intravenosa.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Não agitar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
214
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/007
EU/1/07/431/008
EU/1/07/431/032
EU/1/07/431/033
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Retacrit 4 000 UI
215
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULOS PARA SERINGAS
1.
NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Retacrit 4 000 UI Injectável
Epoetina zeta
Por via IV e SC
2.
MODO DE ADMINISTRAÇÃO
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NÚMERO DO LOTE
Lot
5.
CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
4 000 UI/0,4 ml
6.
OUTRAS
216
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 5 000 UI/0,5 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
1 seringa pré-cheia contém 5 000 UI de epoetina zeta
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto de sódio, Cloreto de cálcio
di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina, água
para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido clorídrico (regulador de pH).
Contém fenilalanina, consulte o folheto para outras informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
1 seringa pré-cheia sem protecção de agulha contendo 0,5 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias sem protecção de agulha contendo 0,5 ml de solução injectável
1 seringa pré-cheia com protecção de agulha contendo 0,5 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias com protecção de agulha contendo 0,5 ml de solução injectável
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Por via subcutânea ou intravenosa.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Não agitar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
217
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/009
EU/1/07/431/010
EU/1/07/431/034
EU/1/07/431/035
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Retacrit 5 000 UI
218
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULOS PARA SERINGAS
1.
NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Retacrit 5 000 UI Injectável
Epoetina zeta
Por via IV e SC
2.
MODO DE ADMINISTRAÇÃO
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NÚMERO DO LOTE
Lot
5.
CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
5 000 UI/0,5 ml
6.
OUTRAS
219
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 6 000 UI/0,6 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
1 seringa pré-cheia contém 6 000 UI de epoetina zeta
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto de sódio, Cloreto de cálcio
di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina, água
para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido clorídrico (regulador de pH).
Contém fenilalanina, consulte o folheto para outras informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
1 seringa pré-cheia sem protecção de agulha contendo 0,6 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias sem protecção de agulha contendo 0,6 ml de solução injectável
1 seringa pré-cheia com protecção de agulha contendo 0,6 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias com protecção de agulha contendo0,6 ml de solução injectável
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Por via subcutânea ou intravenosa.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Não agitar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
220
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/011
EU/1/07/431/012
EU/1/07/431/036
EU/1/07/431/037
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Retacrit 6 000 UI
221
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULOS PARA SERINGAS
1.
NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Retacrit 6 000 UI Injectável
Epoetina zeta
Por via IV e SC
2.
MODO DE ADMINISTRAÇÃO
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NÚMERO DO LOTE
Lot
5.
CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
6 000 UI/0,6 ml
6.
OUTRAS
222
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 8 000 UI/0,8 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
1 seringa pré-cheia contém 8 000 UI de epoetina zeta
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto de sódio, Cloreto de cálcio
di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina, água
para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido clorídrico (regulador de pH).
Contém fenilalanina, consulte o folheto para outras informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
1 seringa pré-cheia sem protecção de agulha contendo 0,8 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias sem protecção de agulha contendo 0,8 ml de solução injectável
1 seringa pré-cheia com protecção de agulha contendo 0,8 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias com protecção de agulha contendo 0,8 ml de solução injectável
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Por via subcutânea ou intravenosa.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Não agitar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
223
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/013
EU/1/07/431/014
EU/1/07/431/038
EU/1/07/431/039
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Retacrit 8 000 UI
224
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULOS PARA SERINGAS
1.
NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Retacrit 8 000 UI Injectável
Epoetina zeta
Por via IV e SC
2.
MODO DE ADMINISTRAÇÃO
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NÚMERO DO LOTE
Lot
5.
CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
8 000 UI/0,8 ml
6.
OUTRAS
225
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 10 000 UI/1,0 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
1 seringa pré-cheia contém 10 000 UI de epoetina zeta
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto de sódio, Cloreto de cálcio
di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina, água
para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido clorídrico (regulador de pH).
Contém fenilalanina, consulte o folheto para outras informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
1 seringa pré-cheia sem protecção de agulha contendo 1,0 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias sem protecção de agulha contendo 1,0 ml de solução injectável
1 seringa pré-cheia com protecção de agulha contendo 1,0 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias com protecção de agulha contendo 1,0 ml de solução injectável
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Por via subcutânea ou intravenosa.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Não agitar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
226
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/015
EU/1/07/431/016
EU/1/07/431/040
EU/1/07/431/041
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Retacrit 10 000 UI
227
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULOS PARA SERINGAS
1.
NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Retacrit 10 000 UI Injectável
Epoetina zeta
Por via IV e SC
2.
MODO DE ADMINISTRAÇÃO
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NÚMERO DO LOTE
Lot
5.
CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
10 000 UI/1,0 ml
6.
OUTRAS
228
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 20 000 UI/0,5 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
1 seringa pré-cheia contém 20 000 UI de epoetina zeta
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto de sódio, Cloreto de cálcio
di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina, água
para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido clorídrico (regulador de pH).
Contém fenilalanina, consulte o folheto para outras informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
1 seringa pré-cheia sem protecção de agulha contendo 0,5 ml de solução injectável
4 seringa pré-cheias sem protecção de agulha contendo 0,5 ml de solução injectável
6 seringa pré-cheias sem protecção de agulha contendo 0,5 ml de solução injectável
1 seringa pré-cheia com protecção de agulha contendo 0,5 ml de solução injectável
4 seringas pré-cheias com protecção de agulha contendo 0,5 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias com protecção de agulha contendo 0,5 ml de solução injectável
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Por via subcutânea ou intravenosa.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Não agitar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
229
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/017
EU/1/07/431/020
EU/1/07/431/021
EU/1/07/431/042
EU/1/07/431/045
EU/1/07/431/046
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Retacrit 20 000 UI
230
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM INTERMÉDIA DOS COMPONENTES DA EMBALAGEM MÚLTIPLA (SEM
BLUE BOX)
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 20 000 UI/0,5 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
1 seringa pré-cheia contém 20 000 UI de epoetina zeta
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto de sódio, Cloreto de cálcio
di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina, água
para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido clorídrico (regulador de pH).
Contém fenilalanina, consulte o folheto para outras informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
1 seringa pré-cheia sem protecção de agulha contendo 0,5 ml de solução injectável
Componentes da embalagem múltipla não podem ser vendidos separadamente.
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Por via subcutânea ou intravenosa.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Não agitar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
231
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/051
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Retacrit 20 000 UI
232
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
RÓTULO EXTERIOR DA EMBALAGEM MÚLTIPLA (SEM BLUE BOX)
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 20 000 UI/0,5 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
1 seringa pré-cheia contém 20 000 UI de epoetina zeta
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto de sódio, Cloreto de cálcio
di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina, água
para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido clorídrico (regulador de pH).
Contém fenilalanina, consulte o folheto para outras informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Embalagem múltipla: 6 seringas pré-cheias (6 embalagens de 1).
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Por via subcutânea ou intravenosa.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Não agitar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
233
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/051
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Retacrit 20 000 UI
234
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULOS PARA SERINGAS
1.
NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Retacrit 20 000 UI Injectável
Epoetina zeta
Por via IV e SC
2.
MODO DE ADMINISTRAÇÃO
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NÚMERO DO LOTE
Lot
5.
CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
20 000 UI/0,5 ml
6.
OUTRAS
235
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 30 000 UI/0,75 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
1 seringa pré-cheia contém 30 000 UI de epoetina zeta
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto de sódio, Cloreto de cálcio
di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina, água
para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido clorídrico (regulador de pH).
Contém fenilalanina, consulte o folheto para outras informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
1 seringa pré-cheia sem protecção de agulha contendo0,75 ml de solução injectável
4 seringas pré-cheias sem protecção de agulha contendo 0,75 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias sem protecção de agulha contendo 0,75 ml de solução injectável
1 seringa pré-cheia com protecção de agulha contendo 0,75 ml de solução injectável
4 seringas pré-cheias com protecção de agulha contendo 0,75 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias com protecção de agulha contendo 0,75 ml de solução injectável
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Por via subcutânea ou intravenosa.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Não agitar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
236
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/018
EU/1/07/431/022
EU/1/07/431/023
EU/1/07/431/043
EU/1/07/431/047
EU/1/07/431/048
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Retacrit 30 000 UI
237
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM INTERMÉDIA DOS COMPONENTES DA EMBALAGEM MÚLTIPLA (SEM
BLUE BOX)
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 30 000 UI/0,75 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
1 seringa pré-cheia contém 30 000 UI de epoetina zeta
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto de sódio, Cloreto de cálcio
di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina, água
para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido clorídrico (regulador de pH).
Contém fenilalanina, consulte o folheto para outras informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
1 seringa pré-cheia sem protecção de agulha contendo 0,75 ml de solução injectável
Componentes da embalagem múltipla não podem ser vendidos separadamente.
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Por via subcutânea ou intravenosa.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Não agitar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
238
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/052
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Retacrit 30 000 UI
239
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
RÓTULO EXTERIOR DA EMBALAGEM MÚLTIPLA (SEM BLUE BOX)
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 30 000 UI/0,75 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
1 seringa pré-cheia contém 30 000 UI de epoetina zeta
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto de sódio, Cloreto de cálcio
di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina, água
para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido clorídrico (regulador de pH).
Contém fenilalanina, consulte o folheto para outras informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Embalagem Múltipla: 4 seringas pré-cheias (4 embalagens de 1)
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Por via subcutânea ou intravenosa.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Não agitar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
240
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/052
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Retacrit 30 000 UI
241
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULOS PARA SERINGAS
1.
NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Retacrit 30 000 UI Injectável
Epoetina zeta
Por via IV e SC
2.
MODO DE ADMINISTRAÇÃO
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NÚMERO DO LOTE
Lot
5.
CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
30 000 UI/0,75 ml
6.
OUTRAS
242
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 40 000 UI/1,0 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
1 seringa pré-cheia contém 40 000 UI de epoetina zeta
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto de sódio, Cloreto de cálcio
di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina, água
para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido clorídrico (regulador de pH).
Contém fenilalanina, consulte o folheto para outras informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
1 seringa pré-cheia sem protecção de agulha contendo 1,0 ml de solução injectável
4 seringas pré-cheias sem protecção de agulha contendo 1,0 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias sem protecção de agulha contendo 1,0 ml de solução injectável
1 seringa pré-cheia com protecção de agulha contendo 1,0 ml de solução injectável
4 seringas pré-cheias com protecção de agulha contendo 1,0 ml de solução injectável
6 seringas pré-cheias com protecção de agulha contendo 1,0 ml de solução injectável
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Por via subcutânea ou intravenosa.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Não agitar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
243
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/019
EU/1/07/431/024
EU/1/07/431/025
EU/1/07/431/044
EU/1/07/431/049
EU/1/07/431/050
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Retacrit 40 000 UI
244
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM INTERMÉDIA DOS COMPONENTES DA EMBALAGEM MÚLTIPLA (SEM
BLUE BOX)
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 40 000 UI/1,0 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
1 seringa pré-cheia contém 40 000 UI de epoetina zeta
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto de sódio, Cloreto de cálcio
di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina, água
para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido clorídrico (regulador de pH).
Contém fenilalanina, consulte o folheto para outras informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
1 seringa pré-cheia sem protecção de agulha contendo 1 ml de solução injectável
Componentes da embalagem múltipla não podem ser vendidos separadamente.
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Por via subcutânea ou intravenosa.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Não agitar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
245
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/053
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Retacrit 40 000 UI
246
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
RÓTULO EXTERIOR DA EMBALAGEM MÚLTIPLA (SEM BLUE BOX)
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Retacrit 40 000 UI/1,0 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
1 seringa pré-cheia contém 40 000 UI de epoetina zeta
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto de sódio, Cloreto de cálcio
di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido glutâmico, fenilalanina, água
para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido clorídrico (regulador de pH).
Contém fenilalanina, consulte o folheto para outras informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Embalagem Múltipla: 4 seringas pré-cheias (4 embalagens de 1)
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Por via subcutânea ou intravenosa.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Não agitar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
247
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/07/431/053
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Retacrit 40 000 UI
248
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULOS PARA SERINGAS
1.
NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Retacrit 40 000 UI , Injectável
Epoetina zeta
Por via IV e SC
2.
MODO DE ADMINISTRAÇÃO
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NÚMERO DO LOTE
Lot
5.
CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
40 000 UI/1,0 ml
6.
OUTRAS
249
B. FOLHETO INFORMATIVO
250
Folheto Informativo: informação para o utilizador
Retacrit 1000 UI/0,3 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Retacrit 2 000 UI/0,6 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Retacrit 3 000 UI/0,9 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Retacrit 4 000 UI/0,4 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Retacrit 5 000 UI/0,5 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Retacrit 6 000 UI/0,6 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Retacrit 8 000 UI/0,8 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Retacrit 10 000 UI/1 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Retacrit 20 000 UI/0,5 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Retacrit 30 000 UI/0,75 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Retacrit 40 000 UI/1 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Epoetina zeta
Leia atentamente este folheto antes de utilizar este medicamento porque contém informação
importante para si.
−
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
−
Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
−
Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode
ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença.
−
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não
mencionados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui
qualquer efeito indesejável não mencionado neste folheto.
Neste folheto:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
O que é Retacrit e para que é utilizado
O necessita saber antes de utilizar Retacrit
Como utilizar Retacrit
Efeitos secundários possíveis
Como conservar Retacrit
Conteúdo da embalagem e outras informações
O que é Retacrit e para que é utilizado
Retacrit contém uma proteína denominada epoetina zeta que estimula a medula óssea a produzir mais
glóbulos vermelhos, os quais transportam hemoglobina (substâncias que transportam oxigénio). A
Epoetina zeta é uma cópia da proteina humana eritropoetina e actua da mesma forma.
Retacrit é administrado
−
−
−
−
−
em adultos, crianças e adolescentes em hemodiálise para tratar anemia (número baixo de
glóbulos vermelhos) sintomática associada a insuficiência renal crónica (doença renal).
em doentes adultos em diálise peritoneal para tratar anemia sintomática associada a
insuficiência renal crónica (doença renal).
em doentes adultos com insuficiência renal ainda não sujeitos a diálise para tratar anemia grave
associada a doença renal acompanhada de sintomas clínicos.
em doentes adultos a receber quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno (cancro do
sistema linfático) ou mieloma múltiplo (cancro da medula óssea) para tratar anemia e reduzir a
necessidade de transfusão de sangue, se o médico decidir que pode haver um risco elevado de
necessidade de transfusão de sangue.
em doentes moderadamente anémicos que vão ser submetidos a cirurgia e que antes disso irão
251
−
2.
doar o seu sangue para que possa este lhes possa ser dado durante ou após a operação (doação
prévia de sangue autólogo).
em doentes adultos moderadamente anémicos que vão ser submetidos a uma cirurgia
ortopédica (dos ossos) major (como por exemplo, fazer uma prótese da anca ou joelho)
para reduzir a necessidade de transfusões sanguíneas.
O que necessita saber antes de utilizar Retacrit
Não utilize Retacrit
−
−
−
−
−
−
se tem alergia às eritropoetinas ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados
nas secção 6).
se desenvolveu Aplasia Eritróide Pura (AEP; a ausência de eritrócitos muito novos) após o
tratamento com qualquer eritropoetina.
se tiver problemas de pressão arterial alta, que não possam ser adequadamente controlados com
medicamentos para fazer baixar a pressão arterial.
se não lhe devem ser administrados medicamento para tornar o sangue mais fino.
se for doar o seu sangue antes de uma cirurgia, e:
•
tiver sofrido um ataque cardíaco ou um acidente vascular cerebral no mês anterior ao
tratamento
•
tiver angina de peito instável – se surgir dor no peito ou esta se intensificar
•
se estiver em risco de formação de coágulos sanguíneos nas veias (trombose venosa
profunda) – por exemplo, se tiver tido uma trombose venosa anteriormente.
se for fazer uma cirurgia ortopédica major, tal como fazer uma prótese da anca ou do
joelho, e:
•
tenha uma doença cardíaca grave ou tenha uma doença vascular grave das suas
veias ou artérias
•
se tiver sofrido um ataque cardiaco ou um acidente vascular cerebral recentemente.
Avisos e precauções
Fale com o seu médico antes de utilizar o Retacrit se sabe que sofre, ou sofreu, de um dos seguintes:
−
ataques epilépticos
−
doença hepática
−
cancro
−
anemia com outras causas
−
insuficiência cardíaca (como angina de peito)
−
doenças da circulação do sangue resultando em dormência ou mãos ou pés frios ou cãibras
musculares nas pernas
−
coágulos sanguíneos/doenças de coagulação do sangue
−
doença renal.
Precauções especiais
Durante o tratamento com Retacrit
O seu médico irá verificar que o seu nível de hemoglobina não excedeu um certo nível, pois
concentrações elevadas de hemoglobina podem colocá-lo em risco de ter um problema cardíaco ou nos
vasos sanguíneos ou pode aumentar o risco de enfarte do miocárdio, enfarte e morte.
O seu médico deve tentar manter os seus valores da hemoglobina entre 10 e 12 g/dl.
Os valores de hemoglobina não devem exceder o valor de 12 g/dl.
O seu médico controlará para que a sua hemoglobina não exceda um certo nível, já que umas
concentrações elevadas de hemoglobina podem colocá-lo em risco de ter um problema do coração ou
252
dos vasos sanguíneos, e podem aumentar o risco de enfarte do miocárdio, de acidente vascular
cerebral e de morte.
O seu médico monitorizará a sua pressão arterial regularmente enquanto estiver a utilizar Retacrit. Se
ocorrerem cefaleias, particularmente cefaleias de aparecimento súbito, do tipo enxaqueca, ou se
começar a sentir-se confuso ou se tiver crises, informe o seu médico ou enfermeiro imediatamente.
Estes podem ser sinais de alerta de um aumento súbito da pressão arterial, que requer tratamento
urgente.
Pode verificar-se um aumento no nível de plaquetas (células que ajudam à coagulação do sangue)
durante o tratamento com este medicamento. Isto deverá melhorar com o tratamento. Recomenda-se a
verificação regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.
Lembre-se de dizer ao seu médico que está a receber Retacrit se tiver de ir ao hospital ou ao médico de
família para qualquer tratamento incluindo análises ao sangue, pois Retacrit pode afectar os resultados.
Tome especial cuidado com outros medicamentos que estimulem a produção de glóbulos
vermelhos:
Retacrit é um dos medicamentos que estimula a produção de glóbulos vermelhos tal como a
eritropoietina humana o faz. O seu professional de saúde regista sempre exactamente qual o
medicamento que está a ser utilizado no seu caso.
Doentes com insuficiência renal
Foi comunicada raramente Aplasia Eritróide Pura (AEP) após meses a anos de tratamento com outros
medicamentos que contêm eritropoetinas e não pode ser excluída com Retacrit. A AEP significa a
incapacidade de produzir eritrócitos suficientes na medula óssea. Se esta ocorrer, pode resultar em
anemia grave, cujos sintomas incluem cansaço não habitual, sentir vertigens ou falta de ar. A AEP
pode ser causada pela produção de anticorpos contra o medicamento da eritropoetina e,
consequentemente, à sua própria eritropoetina.
Deverá discutir estas informações com o seu médico. Se ocorrer AEP, um estado raro, a terapêutica
com Retacrit será interrompida e o seu médico determinará a melhor forma de tratar a anemia. Embora
esta complicação seja rara, deve ter em atenção que se a desenvolvesse, teria de receber transfusões de
sangue regulares, possivelmente para a vida toda, para tratar a anemia e a terapêutica com Retacrit
deveria ser interrompida. Informe o seu médico imediatamente se sentir subitamente cansaço ou
vertigem ou sofrer falta de ar. O seu médico pode decidir se Retacrit não está a resultar bem para si e
terminará o tratamento, se necessário.
Os valores da hemoglobina (a parte do glóbulo vermelho que transporta oxigénio) de doentes com
insuficiência renal crónica a receber eritropoetina devem ser medidos de forma regular até se atingir
um valor estável e, posteriormente, de forma periódica para minimizar o risco de aumento na pressão
arterial.
Se for um doente com insuficiência renal crónica, e especialmente se você não responder
apropriadamente ao Retacrit, o seu médico irá verificar a sua dose de Retacrit porque o aumento
repetidamente da sua dose de Retacrit se não estiver a responder ao tratamento, pode aumentar o risco
de ter um problema do coração ou dos vasos sanguíneos e poderia aumentar o risco de enfarte do
miocárdio, acidente vascular cerebral e morte.
Verificaram-se aumentos no potássio no sangue em casos isolados. Em doentes com insuficiência
renal crónica, a correcção da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de
potássio e proteínas. Se estiver a receber tratamento de diálise quando iniciar o tratamento com
Retacrit, o regime de diálise pode precisar de ser ajustado para manter a ureia, a creatinina e o potássio
dentro dos valores desejados. O seu médico decidirá.
253
Os electrólitos séricos (substâncias no sangue) devem ser monitorizados em doentes com insuficiência
renal crónica. Se for detectado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente), deve considerar-se
suspender a administração de Retacrit até à normalização do nível.
Durante o tratamento com Retacrit, é frequentemente requerido um aumento da dose de um
anticoagulante específico (heparina), durante a hemodiálise para minimizar o risco de coagulação do
sangue. Se a heparinização não for óptima pode ocorrer o bloqueio do sistema de diálise.
Doentes com neoplasia
Os doentes com neoplasia têm mais probabilidade de sofrer de coágulos sanguíneos se receberem
medicamentos de eritropoetina, como Retacrit (ver secção 4). Portanto, deverá discutir os benefícios
de Retacrit com o seu médico, particularmente se for obeso ou tiver uma história clínica de coágulos
sanguíneos/doenças de coagulação do sangue.
Os valores da hemoglobina (a parte do glóbulo vermelho que transporta oxigénio) de doentes com
neoplasia a receber eritropoetina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e,
posteriormente, de forma periódica.
Se for um doente com cancro, deverá estar ciente de que o Retacrit, pode actuar como um factor de
crescimento das células sanguíneas e, em certas circunstâncias, pode ter um impacto negativo sobre o
tumor. Dependendo da sua situação individual, pode ser preferível uma transfusão de sangue. Deverá
abordar este assunto com o seu médico.
Ao utilizar Retacrit com outros medicamentos
Por favor informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente
outros medicamentos.
Em particular, se estiver a tomar um medicamento que contém a substância activa ciclosporina para
suprimir o seu sistema imunitário após um transplante renal, o seu médico pode pedir análises ao
sangue especiais para medir os níveis de ciclosporina enquanto estiver a tomar Retacrit.
Os suplementos de ferro e outros estimulantes do sangue podem aumentar a eficácia de Retacrit. O seu
médico decidirá se é indicado para si tomá-los.
Gravidez e aleitamento
Se estiver grávida ou a amamentar, se pensar que pode estar grávida, ou se estiver a planear engravidar,
peça o conselho ao seu médico ou farmacêutico antes de utilizar este medicamento.
Se estiver grávida ou a amamentar, deve utilizar-se Retacrit apenas se o benefício potencial compensar
o risco potencial para o feto.
Consulte o seu médico antes de tomar qualquer medicamento.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Os efeitos de Retacrit sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são poucos ou nulos.
O Retacrit contém fenilalanina.
−
Este medicamento contém fenilalanina e pode ser prejudicial em indivíduos com
fenilcetonúria (deficiência enzimática genética que aumenta a excreção de um químico (fenilcetona)
na urina e pode causar doenças do sistema nervoso)
O Retacrit contém sódio
254
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é practicamente
“isento de sódio”.
3.
Como utilizar Retacrit
A terapêutica com Retacrit normalmente é iniciada sob supervisão médica. A administração de
Retacrit pode posteriormente ser efectuada por um enfermeiro, médico ou outro profissional de saúde
treinado para o efeito.
Caso Retacrit seja injectado sob a pele (por via subcutânea), poderá também fazer auto-administração,
se receber a formação adequada. Utilizar este medicamento sempre de acordo com as indicações do
médico. Verifique com o seu médico caso não esteja seguro.
Informações sobre a dose
A dose que recebe é baseada no seu peso corporal em quilogramas.
O seu médico conduzirá investigações, por exemplo análises ao sangue, para ajudar a decidir se é
necessário que utilize Retacrit. Ele decidirá a dose correcta de Retacrit que deve utilizar, durante
quanto tempo o tratamento deve continuar e por que via o medicamento será administrado. Estas
decisões serão influenciadas por aquilo que estiver a causar a anemia. O seu médico irá usar a menor
dose efetiva para controlar os sintomas da sua anemia. Se você não responder adequadamente ao
Retacrit, o seu médico irá verificar a sua dose e irá informá-lo se você precisa de mudar as doses de
Retacrit.
Pode-lhe ser dado um suplemento de ferro antes e durante o tratamento com Retacrit para o tornar
mais efetivo.
Utilização em doentes com doença renal
O Retacrit deve ser administrado sob a pele (via subcutânea) ou como uma injecção na veia, ou num
tubo que esteja ligado a uma veia.
Utilização em doentes adultos submetidos a hemodiálise
O seu médico manterá a sua concentração de hemoglobina entre 10 e 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l).
Retacrit pode ser administrado durante a sessão de diálise ou após o doente ter sido submetido a uma
sessão de diálise.
A dose inicial recomendada de Retacrit é de 50 UI/kg (Unidades Internacionais por quilograma). Esta
é administrada 3 vezes por semana. Se a solução é administrada numa veia, deverá ser injectada
durante 1 – 5 minutos.
Dependendo de como a sua anemia responde ao tratamento, a dose pode ser ajustada
aproximadamente a cada 4 semanas até que o seu estado esteja controlado.
O seu médico pedirá análises ao sangue regulares para garantir que o medicamento continua a ter o
efeito desejado. Quando o seu estado estiver controlado, receberá doses regulares de Retacrit, 2 ou 3
vezes por semana. Estas doses podem não ser tão altas como as iniciais.
Utilização em crianças e adolescentes (≤18 anos) submetidas a hemodiálise
Em crianças, o médico manterá a concentração de hemoglobina entre 9,5 e 11 g/dl.
Retacrit deve ser administrado após o doente ter sido submetido uma sessão de diálise.
A dose para criança e adolescentes é baseada no peso corporal em quilogramas. A dose inicial
recomendada é de 50 UI/kg. Esta é administrada 3 vezes por semana, injectada numa veia (durante 1-5
minutos).
255
Dependendo de como a anemia responde, a dose pode ser ajustada aproximadamente a cada 4 semanas
até que o estado esteja controlado. O seu médico pedirá análises ao sangue regulares para verificar se
isto está a ser conseguido.
Utilização em doentes adultos submetidos a diálise peritoneal
O seu médico manterá a sua concentração de hemoglobina entre 10 e 12 g/dl.
A dose inicial recomendada é de 50 UI/kg. Esta é administrada 2 vezes por semana.
Dependendo de como a sua anemia responde, a dose pode ser ajustada aproximadamente a cada 4
semanas até que o seu estado esteja controlado.
O seu médico pedirá análises ao sangue regulares para garantir que o medicamento continua a ter o
efeito desejado.
Utilização em doentes adultos com insuficiência renal não submetidos a diálise
A dose inicial recomendada é de 50 UI/kg. Esta é administrada 3 vezes por semana.
A dose inicial pode ser ajustada pelo seu médico até que o seu estado esteja controlado. Após o seu
estado estar controlado, receberá doses regulares de Retacrit (3 vezes por semana, ou, se recebe as
suas injecções sob a pele, também pode ser dado uma vez por semana ou uma vez em cada 2 semanas).
A dosagem máxima não deverá exceder 150 UI/Kg 3 vezes por semana, 240 UI/Kg (até um máximo
de 20 000 UI) uma vez por semana ou 480 UI/Kg (até um máximo de 40 000 UI) uma vez em cada 2
semanas.
O seu médico pedirá análises ao sangue regulares para garantir que o medicamento continua a ter o
efeito desejado.
Se estiver num intervalo de dose mais longo (superior a uma vez por semana), pode não manter os
níveis adequados de hemoglobina e pode necessitar de aumentar a dose de Retacrit ou a frequência de
administração.
Utilização em doentes adultos submetidos a quimioterapia
O seu médico pode iniciar o tratamento com Retacrit se o seu valor da hemoglobina for 10 g/dl ou
inferior.
Após o início da terapêutica, o seu médico manterá o seu valor da hemoglobina entre 10 e 12 g/dl.
A dose inicial recomendada é de 150 UI/kg. Esta é administrada 3 vezes por semana através de
injecção sob a pele. Em alternativa, o seu médico pode recomendar uma dose inicial de 450 UI/kg uma
vez por semana. A dose inicial pode ser ajustada pelo seu médico, dependendo de como a sua anemia
responde ao tratamento; normalmente, receberá Retacrit até 1 mês após o final da quimioterapia.
Utilização em doentes adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo
A dose inicial recomendada é de 600 UI/kg. Esta é administrada 2 vezes por semana através de
injecção numa veia. Receberá Retacrit durante as 3 semanas anteriores à sua cirurgia. Também tomará
suplementos de ferro antes e durante o tratamento com Retacrit para aumentar a eficácia de Retacrit.
A utilização em doentes adultos com marcação para cirurgia ortopédica (aos ossos)
A dose de 600 UI/kg (Unidades Internacioanis por quilograma) administrada sob a pele uma vez por
semana durante 3 semanas antes da cirurgia e no dia da cirurgia. Nos casos em que exista a
necessidade de encurtar o período antes da operação, uma dose de 300 UI/kg é-lhe administrada
diariamente nos 10 dias anteriores à cirurgia, no dia da cirurgia e durante nos 4 dias imediatamente
depois. Se as análises sanguíneas mostrarem que a hemoglobina está muito elevada antes da operação,
o tratamento será interrompido.
256
É também importante que os seus níveis sanguíneos de ferro estejam normais durante o tratamento
com Retacrit. Quando apropriado receberá, cada dia, doses de ferro oral, idealmente iniciadas antes do
tratamento com Retacrit.
Informações sobre a administração
Retacrit em seringa pré-cheia está pronto a usar. Cada seringa deve apenas ser usada para uma
injecção. A injecção de Retacrit não deve ser agitada nem misturada com qualquer outro líquido.
Se Retacrit for injectado sob a pele, a quantidade injectada em qualquer local não deverá exceder 1 ml.
Os melhores locais para administração são no topo da coxa e à volta da barriga (abdómen) mas sempre
fora do umbigo. Variar o local de dia para dia.
Siga sempre estas instruções quando utilizar Retacrit:
1.
Pegue numa embalagem blister selada com a seringa e deixe-a repousar durante alguns minutos
até atingir a temperatura ambiente antes de utilizá-la. Isto normalmente demora entre 15 e 30
minutos.
Retire a seringa da embalagem blister e verifique se a solução se apresenta límpida, incolor e
praticamente isenta de partículas visíveis.
Retire a tampa de protecção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha
segurando a seringa na vertical e empurrando suavemente o êmbolo para cima.
Injecte a solução conforme lhe foi indicado pelo médico. Deverá confirmar com o seu médico
ou farmacêutico se não tiver certeza.
2.
3.
4.
Não utilize Retacrit se:
o selo do blister estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma
o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele
qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do
blister selado
souber ou pensar que pode ter sido congelado acidentalmente
•
•
•
•
Mudar de injecção numa veia para injecção sob a pele (de injecção intravenosa para subcutânea)
Quando o seu estado estiver controlado receberá doses regulares de Retacrit. O seu médico pode
decidir que é melhor para si receber Retacrit por injecção sob a pele (por via subcutânea) em vez de
numa veia (por via intravenosa).
A dose deverá permanecer a mesma enquanto a alteração estiver a ser feita, Posteriormente, o seu
médico pode pedir análises ao sangue para verificar se é necessário qualquer ajuste na dose.
Auto-administração de Retacrit sob a pele
Quando o tratamento começa, Retacrit é normalmente injectado por um médico ou um
enfermeiro.Depois, o seu médico pode sugerir que aprenda, ou o seu prestador de cuidados de saúde
aprenda, a fazer auto-administração sob a pele (por via subcutânea).
•
•
•
•
Não deverá tentar fazer a auto-administração se não tiver recebido formação do seu médico ou
enfermeiro para esse efeito.
Utilize sempre Retacrit exatamente como indicado pelo seu médico ou enfermeiro.
Só utilize este medicamento se o medicamento tiver sido conservado correctamente (ver
secção 5).
Antes de utilizar, deixe a seringa repousar até atingir a temperatura ambiente. Isto
normalmente demora entre 15 a 30 minutos.
Utilize apenas uma dose de Retacrit por seringa.
257
Se este medicamento for administrado sob a pele (via subcutânea) o volume injectado não é
normalmente mais do que 1 ml em injecção única.
Retacrit é administrado sozinho e não misturado com outros líquidos.
Não agite as seringas. Agitação vigorosa e prolongada pode estragar o medicamento. Se o
medicamento foi vigorosamente agitado, não o utilize.
Como administrar a si próprio utilizando a seringa pré-cheia
•
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Tire a seringa do frigorífico. O líquido deve atingir a temperatura ambiente. Não retire a
proteção da agulha enquanto aguarda que a seringa atinja a temperatura ambiente.
Retire a seringa da embalagem e verifique se é a dose certa, se não ultrapassou o prazo de
validade, se não está danificada e se a solução se apresenta límpida e não congelada.
Escolha o local da injecção. Os melhores locais para administração são no topo da coxa e à
volta da barriga (abdómen) mas sempre fora do umbigo. Varie o local de dia para dia.
Lave as mãos. Utilize um toalhete antiséptico no local da injecção para o desinfectar.
Segure a seringa com a tampa da agulha virada para cima.
Não segure pela extremidade do êmbolo, pelo êmbolo ou pela tampa de protecção da agulha.
Não puxe o êmbolo para trás em qualquer momento.
Não retire a tampa de protecção da agulha da seringa pré-cheia enquanto não estiver tudo
preparado para a administração do seu medicamento.
Retire a tampa de protecção da agulha segurando o corpo da seringa e puxando
cuidadosamente a tampa de protecção, sem a rodar. Não empurre o êmbolo, não toque na
agulha, nem agite a seringa.
Segure uma área larga de pele entre os dedos polegar e indicador. Não a aperte.
Empurre completamente a agulha. O seu médico ou enfermeiro poderão ter-lhe indicado como
fazer issto.
Com o dedo polegar, empurre o êmbolo até ao limite para injectar todo o líquido. Empurre-o
devagar e uniformemente, mantendo a pele segura.
Quando o êmbolo atingir o limite, retire a agulha e solte a pele.
Quando a agulha já tiver sido retirada, pode haver um pequeno sangramento no local da
injecção Isto é normal. Pode pressionar o local com um toalhete anti-séptico durante alguns
segundos após a injecção.
Elimine a sua seringa usada num contentor de seringas. Não tente substituir a tampa de
protecção da agulha.
Nunca coloque a sua seringa usada no seu lixo doméstico.
Utilização do sistema de protecção da agulha
A sua seringa pré-cheia pode ter associado um sistema de protecção da agulha, a fim de evitar
acidentes com picadas nas agulhas.
1. Efectue a injecção seguindo a técnica descrita anteriormente.
2. Pressione o êmbolo, enquanto segura o rebordo da seringa com os dedos, até que toda a dose
tenha sido administrada. O sistema de protecção da agulha NÃO será activado até que TODA
a dose seja administrada.
258
3. Retire a agulha da pele, solte o êmbolo e deixe a seringa subir até que toda a agulha esteja
guardada e trancada no seu lugar.
Se utilizar mais Retacrit do que deveria
Retacrit tem uma grande margem de segurança e os efeitos secundários devido a uma sobredosagem
de Retacrit são improváveis. Deve informar o médico ou enfermeiro imediatamente se pensar que foi
administrado mais Retacrit do que deveria.
Caso se tenha esquecido de tomar Retacrit
Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.
Se parar de utilizar Retacrit
Não interrompa o tratamento sem consultar o seu médico.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.
4.
Efeitos secundários possíveis
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, no entanto estes não
se manifestam em todas as pessoas.
Se sentir dores de cabeça, particularmente dores de cabeça fortes súbitas, do tipo enxaqueca, ou se se
sentir confuso ou com desmaios, informe o seu médico imediatamente. Estes podem ser sinais de
aviso de um aumento súbito na tensão arterial que requer tratamento urgente.
Informe imediatamente o seu médico ou enfermeira se apresentar qualquer um dos efeitos referidos
nesta lista.
Efeitos secundários muito frequentes
Estes podem afectar mais de 1 doente em 10 pessoas que utilizam Retacrit.
•
Sintomas de gripe, dor de Cabeça, dores nas articulações, sensação de fraqueza, cansaço e
tonturas.
•
Congestão das vias respiratórias, tal como nariz entupido e dor de garganta, foram reportados
em doentes com doença do rim que ainda não foram submetidos a diálise.
Efeitos secundários frequentes
Estes podem afectar até 1 em 10 doentes em cada 100 pessoas que utilizam Retacrit.
•
Aumento da tensão arterial. O aumento da tensão arterial pode necessitar tratamento com
medicamentos (ou ajuste de qualquer medicamento que toma para asua tensão alta). O seu
medico pode controlar a sua tensão arterial regularmente enquanto está a utilizar Retacrit,
especialmente no início do tratamento.
•
Dor no peito, dificuldade em respirar, inchaço doloroso nas pernas que pode ser sintoma de
259
•
•
•
coágulos sanguíneos (Embolia pulmonar, trombose venosa profunda).
Acidente vascular cerebral (fornecimento insuficiente de sangue ao cérebro, o que pode
conduzir a incapacidade de mover um ou mais membros de um dos lados do corpo,
incapacidade de ver em um dos campos de visão).
Erupçõesna pela e inchaço à volta dos olhos (edema), o que pode ser resultado de uma reacção
alérgica.
Coagulação sanguínea num rim artificial.
Efeitos secundários pouco frequentes
Estes podem afectar até 1 em 100 pessoas que utilizam Retacrit.
•
Hemorragias cerebrais.
Efeitos secundários raros
Estes podem afectar até 1 em 1 000 pessoas que utilizam Retacrit.
•
Reacções de hipersensibilidade.
Efeitos secundários muito raros
Estes podem afectar até 1 doente em cada 10-000 pessoas que utilizam Retacrit.
•
Aumento dos níveis de pequenas células sanguíneas (chamadas plaquetas), as quais podem ser
responsáveis pela formação de coágulos sanguíneos. O seu médico verificará esta situação.
Efeitos secundários desconhecidos
A frequência destes efeitos secundários não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis.
•
Inchaço, principalmente na região das pálperas e lábios (edema de Quincke) e reacções
alérgicas tipo estado de choque com sintomas de zumbidos, rubor, comichão, afrontamento e
pulsação acelerada.
•
Eventos vasculares e trombóticos (coagulação sanguínea) nos vasos sanguíneos, tal como
problemas na perfusão sanguínea cerebral, trombose na retina, problemas na perfusão do
coração, ataque cardíaco, trombose arterial, dilatação das paredes dos vasos sanguíneos
(aneurisma).
•
Aplasia eritróide pura (AEP). A AEP tem sido notificada em doentes depois de meses a anos de
tratamento com eritropoetina por via subcutânea (injecção sob a pele). A AEP significa a
incapacidade de produzir glóbulos vermelhos suficientes a partir da medulla óssea (ver secção
“Avisos e precauções”).
•
Comição (prurido).
Outros efeitos secundários:
Doentes renais
- Aumento da tensão arterial que pode necessitar de tratamento com medicamentos ou ajuste da
dose de medicamentos que já esteja a tomar para a tensão arterial elevada. O seu médico pode
monitorizar regularmente a sua tensão arterial enquanto estiver a ser tratado com Retacrit,
particularmente no início da terapêutica.
- Pode ocorrer oclusão na ligação entre a artéria e a veia (trombose do shunt), especialmente se tiver
a tensão arterial baixa ou complicações na fístula arteriovenosa. O seu médico pode examinar o
seu shunt e prescrever um medicamento para prevenir a trombose.
Doentes oncológicos
- Coagulação sanguínea (acontecimentos trombóticos vasculares) (ver secção “Avisos e
precauções”).
- Aumento da tensão arterial. Como tal, os seus níveis de hemoglobina e a sua tensão arterial devem
ser controlados.
Se detectar algum dos efeitos secundários fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto
inclui qualquer possível efeito secundário não mencionado neste folheto.
260
Comunicação de efeitos secundários
Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste
folheto, fale com o seu médico. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do
sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar efeitos secundários, estará
a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
5.
COMO CONSERVAR RETACRIT
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem. O prazo de validade
corresponde ao último dia do mês indicado.
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.
Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
As seringas podem ser retiradas do frigorífico, por um período único até 3 dias, sendo conservadas à
temperatura ambiente (temperatura não superior a 25°C).
Não elimine qualquer medicamento na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu
farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não utiliza. Estas medidas irão ajudar a
proteger o ambiente.
6.
Outras informações
Qual a composição de Retacrit
–
A substância activa é epoetina zeta (produzida por tecnologia de ADN recombinante na
linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO)).
Retacrit 1 000 UI/0,3 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Uma seringa pré-cheia com 0,3 ml de solução injectável contém 1 000 unidades internacionais
(UI) de epoetina zeta (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 3 333 UI de
epoetina zeta por ml.
Retacrit 2 000 UI/0,6 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Uma seringa pré-cheia com 0,6 ml de solução injectável contém 2 000 unidades internacionais
(UI) de epoetina zeta (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 3 333 UI de
epoetina zeta por ml.
Retacrit 3 000 UI/0,9 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Uma seringa pré-cheia com 0,9 ml de solução injectável contém 3 000 unidades internacionais
(UI) de epoetina zeta (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 3 333 UI de
epoetina zeta por ml.
Retacrit 4 000 UI/0,4 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Uma seringa pré-cheia com 0,4 ml de solução injectável contém 4 000 unidades internacionais
(UI) de epoetina zeta (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 10 000 UI de
epoetina zeta por ml.
Retacrit 5 000 UI/0,5 ml solução injectável em seringa pré-cheia
261
Uma seringa pré-cheia com 0,5 ml de solução injectável contém 5 000 unidades internacionais
(UI) de epoetina zeta (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 10 000 UI de
epoetina zeta por ml.
Retacrit 6 000 UI/0,6 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Uma seringa pré-cheia com 0,6 ml de solução injectável contém 6 000 unidades internacionais
(UI) de epoetina zeta (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 10 000 UI de
epoetina zeta por ml.
Retacrit 8 000 UI/0,8 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Uma seringa pré-cheia com 0,8 ml de solução injectável contém 8 000 unidades internacionais
(UI) de epoetina zeta (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 10 000 UI de
epoetina zeta por ml.
Retacrit 10 000 UI/1 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Uma seringa pré-cheia com 1 ml de solução injectável contém 10 000 unidades internacionais
(UI) de epoetina zeta (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 10 000 UI de
epoetina zeta por ml.
Retacrit 20 000 UI/0,5 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Uma seringa pré-cheia com 0,5 ml de solução injectável contém 20 000 unidades internacionais
(UI) de epoetina zeta (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 40 000 UI de
epoetina zeta por ml.
Retacrit 30 000 UI/0,75 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Uma seringa pré-cheia com 0,75 ml de solução injectável contém 30 000 unidades
internacionais (UI) de epoetina zeta (eritropoetina humana recombinante). A solução contém
40 000 UI de epoetina zeta por ml.
Retacrit 40 000 UI/1 ml solução injectável em seringa pré-cheia
Uma seringa pré-cheia com 1 ml de solução injectável contém 40 000 unidades internacionais
(UI) de epoetina zeta (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 40 000 UI de
epoetina zeta por ml.
Os outros componentes são fosfato dissódico di-hidratado, fosfato monossódico di-hidratado, cloreto
de sódio, cloreto de cálcio di-hidratado, polissorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido
glutâmico, fenilalanina, água para preparações injectáveis, hidróxido de sódio (regulador de pH), ácido
clorídrico (regulador de pH).
Qual o aspecto de Retacrit e conteúdo da embalagem
Retacrit é uma solução injectável incolor e límpida. É cheia em seringas de vidro transparente com
uma agulha para injecção fixa.
As seringas pré-cheias contêm entre 0,3 e 1 ml de solução, dependendo do conteúdo da epoetina zeta
(ver “Qual a composição de Retacrit”).
Uma embalagem contém 1 ou 4 ou 6 seringas pré-cheias com ou sem proteção de agulha.
Embalagem múltipla contém 4 (4 embalagens de 1) ou 6 (6 embalagens de 1) de seringas pré-cheias.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
262
SL6 6RJ
Reino Unido
Fabricante
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Alemanha
HOSPIRA Enterprises B.V.
Randstad 22-11
1316 BN Almere
Países Baixos
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular
da Autorização de Introdução no Mercado:
België/Belgique/Belgien
Hospira Benelux BVBA
Tél/Tel: + 32 3 231 90 09
Lietuva
UAB Alvogen Baltics
Tel: + 370 5 2153088
България
Alvogen Pharma Bulgaria Ltd
Teл.: + 359 2 441 7136
Luxembourg/Luxemburg
Hospira Benelux BVBA
Tél/Tel: + 32 3 231 90 09
Česká republika
Hospira UK Limited
Tel: + 44 (0) 1628 515500
Magyarország
Alvogen CEE Kft.
Tel.: + 361-476 0784
Danmark
Hospira Nordic AB
Tlf: + 46 (0)8 672 85 00
Malta
Hospira UK Limited
Tel: + 44 (0) 1628 515500
Deutschland
Hospira Deutschland GmbH
Tel: + 49 (0) 89 43 77 77 0
Nederland
Hospira Benelux BVBA
Tel: + 32 3 231 90 09
Eesti
UAB Alvogen Baltics
Tel: + 370 5 2153088
Norge
Hospira Nordic AB
Tlf: + 46 (0)8 672 85 00
Ελλάδα
Aenorasis S.A.
Τηλ: + 30 210 6136332
Österreich
Hospira Austria GmbH
Tel: +43 (0)1 235 1 230
España
Hospira
Productos Farmacéuticos y Hospitalarios S.L.
Tel: + 34 914847100
Polska
Alvogen Poland Sp. z.o.o.
Tel.: + 482 24609200
France
Hospira France
Tél: + 33 (0) 140 83 82 00
Portugal
Hospira Portugal Lda
Tel: + 351 214857434
Hrvatska
Hospira UK Ltd
România
Alvogen Romania SRL
263
Tel.: + 44 (0) 1628 515500
Tel: + 40 21 351 0286
Ireland
Hospira Ireland Sales Limited
Tel: + 353 (0) 1 2946494
Slovenija
Hospira UK Limited
Tel: + 44 (0) 1628 515500
Ísland
Hospira Nordic AB
Sími: + 46 (0)8 672 85 00
Slovenská republika
Hospira UK Limited
Tel: + 44 (0) 1628 515500
Italia
Hospira Italia Srl
Tel: + 39 0812405912
Suomi/Finland
Hospira Nordic AB
Puh/Tel: + 46 (0)8 672 85 00
Κύπρος
Hospira UK Limited
Τηλ: + 44 (0) 1628 515500
Sverige
Hospira Nordic AB
Tel: + 46 (0)8 672 85 00
Latvija
UAB Alvogen Baltics
Tel: + 370 5 2153088
United Kingdom
Hospira UK Limited
Tel: + 44 (0) 1628 515500
Este folheto foi revisto pela última vez em
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet na página da Agência
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
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