ASTM CODENT GAEDOW 30(SUPL.3):10-72 ISSN 0101-7772
Volume 30 - Suplemento n03 - Jul/Set, 2011
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Reunião de Expertos em Carcinoma
Hepatocelular
E ditorial
As Doenças Hepáticas no Brasil
As doenças do Fígado são silenciosas como também foram as autoridades de saúde por longo tempo. Essas doenças evoluem
durante anos sem sintomas até que, caso não identificadas precocemente, se instale a perda funcional do órgão. Exatamente o
que aconteceu na Hepatologia Brasileira com a negligência dispensada a essas doenças. Estamos agora com sérias sequelas de
prognóstico reservado, destarte os esforços recentes do Ministério da Saúde.
Estima-se que 3.000.000 de brasileiros sejam portadores do vírus da hepatite B, C e D. Um estudo da Unifesp mostrou que em
11.000 exames de check up alguma alteração hepática foi encontrada em 32% dos indivíduos, na maioria das vezes relacionada à
presença de gordura no fígado devido à obesidade e/ou alterações no colesterol. Doença alcoólica, toxicidade por chás/fitoterápicos/
medicamentos, obesidade, o câncer de fígado, outros nódulos hepáticos, doenças genéticas e autoimunes complementam o repertório
dos agravos ao Fígado. Apesar de milhões de brasileiros padecerem de doenças hepáticas, poucos têm a chance de tratamento em
serviços de alta complexidade em Fígado, mesmo na clínica privada.
2
Pior ainda, há escassez de profissionais habilitados para lidar com doenças do Fígado no país. Muitos dos nossos centros de
referência em doenças do Fígado não possuem Hepatologistas, pois estes estão nas grandes cidades. Mais ainda, os transplantes
hepáticos no Brasil mantêm-se concentrados no eixo Sul/Sudeste e em algumas Capitais Nordestinas, elitizando o sistema, reduzindo
o acesso e privando muitos pacientes desta opção terapêutica.
Por ser uma especialidade clínica e sem procedimentos, a Hepatologia segue o rumo das outras especialidades que possuem
perfil semelhante. A medicina da consulta, do estetoscópio e da pura relação médico/paciente, encontra-se desvalorizada diante
da medicina da tecnologia e dos procedimentos. Seja no SUS, seja na medicina suplementar, os procedimentos de alta tecnologia
remuneram muito melhor. Por esta inversão de valores, os jovens médicos não se motivam por especialidades clínicas, condenando
o sistema de saúde à escassez destes profissionais.
Para piorar, a Hepatologia, em 2003, numa decisão difícil de entender, foi conduzida de especialidade para a área de atuação
da Gastroenterologia. Como área de atuação, a Residência Médica em Hepatologia se tornou longa e complexa. Permeou-se de
desvios desnecessários para a formação de um especialista em Fígado. Embora tenhamos algumas vagas de Residência Médica em
Hepatologia no país, quase não existe procura no modelo atual.
Recentemente, o Ministro da Saúde expressou preocupação prioritária com a formação de médicos para suprir as lacunas do
SUS. Por isso, disponibilizará mais 2.000 bolsas de residência médica, contudo compreende que a formação do médico deve ser
direcionada às necessidades do SUS, portanto não podemos ampliar o tempo e, sobretudo, desviar caminhos da formação em
especialidades clínicas.
Enquanto aguardamos as correções emergenciais, devemos encontrar soluções imediatas para suprir o SUS de médicos que tenham
o mínimo de habilidade para lidar com essas complexas doenças. Resta-nos, rapidamente, capacitar no atendimento dos portadores
de doenças hepáticas aqueles profissionais (Infectologistas, Clínicos, Gastroenterologistas) que se encontram na linha de frente do
atendimento dos portadores de doenças do Fígado nas suas cidades. Estamos fazendo isso com este instrumento.
A Sociedade Brasileira de Hepatologia busca discutir a fundo esta questão para encaminhar ao Ministério da Saúde e às entidades
representativas de classe uma manifestação sobre estas distorções. Precisamos blindar a medicina para que ela não se curve aos
apelos mercadológicos ou mesmo aos interesses corporativistas distanciados das necessidades dos usuários do SUS. Ou fazemos
isso ou nos tornamos cúmplices dessas históricas distorções.
Raymundo Paraná Ferreira Filho – Presidente da SBH
Aécio Flávio Meirellez Souza – Editor SBH
(Gestão 2009-2011)
Gastroenterologia
Endoscopia Digestiva
A Revista GED – Gastrenterologia Endoscopia Digestiva é o órgão oficial de circulação trimestral da SOBED
(Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva), da FBG (Federação Brasileira de Gastroenterologia), da
SBH (Sociedade Brasileira de Hepatologia), do CBCD (Colégio Brasileiro de Cirurgia Digestiva) e da SBMD
(Sociedade Brasileira de Motilidade Digestiva). Fundada pelo Capítulo de São Paulo da SOBED em 1982,
durante a gestão do Prof. Dr. Arnaldo José Ganc. Registrado na Lei de Imprensa em 19/11/1981, sob o no
1.870, Lv. A, no 5o Registro de Títulos e Documentos de São Paulo.
Indexada nas seguintes bases de dados
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Editor Chefe
Paulo Roberto Arruda Alves (SP)
Editores Responsáveis
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Nelson Adami Andreollo (SP) – Cirurgia Digestiva
Paulo Roberto Arruda Alves (SP) – Endoscopia Digestiva
Rimon Sobhi Azzam (SP) – Motilidade Digestiva
Aécio Flávio Meirellez Souza (SP) – Hepatologia
Editores Associados
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Jaime Natan Eisig (SP)
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Sânzio S. Amaral (SP)
Conselho Editorial – Brasil
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Filho (MG), José Galvão Alves (RJ), Julio Cesar U. Coelho (PR), Lix A.R. Oliveira (SP), Lorete M.S. Kotze (PR),
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Editores Internacionais
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Coordenadora: Fátima Lombardi dos Santos
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Editoração Eletrônica, Distribuição, Impressão e Publicidade
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3
Diretoria das Sociedades
Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva (SOBED)
Diretoria Executiva (2010-2012): Presidente: Sérgio Luiz Bizinelli (PR) • Vice-Presidente: Flávio Hayato Ejima
(DF) • 1o Secretário: Jimi Izaques Bifi Scarparo (SP) • 2º Secretário: Afonso Celso da Silva Paredes (RJ) •
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Federação Brasileira de Gastroenterologia (FBG)
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Diretoria (2010-2012): Presidente: José Galvão Alves (RJ) • Vice-Presidente: José Roberto de Almeida (PE)
• Secretário Geral: Sender Jankiel Mizsputen (SP) • 1o Secretário: Adávio de Oliveira e Silva (SP) • Diretor Financeiro:
Rubens Basile (RJ) • Coordenador do FAPEGE: Maria do Carmo Friche Passos (MG) • Presidente Eleito (2012-2014):
José Roberto de Almeida (PE) • Sede: Av. Brig. Faria Lima, 2.391, 10º andar – cj. 102 – 01452-000 – São Paulo, SP –
Tel.: (11) 3813-1610/3813-1690. Fax: (11) 3032-1460 - E-mail: [email protected] – Site: www.fbg.org.br
Sociedade Brasileira de Hepatologia (SBH)
Diretoria 2009-2011: Presidente: Raymundo Paraná Filho • 1º Vice-Presidente: Mário Guimarães Pessoa • Secretário
Geral: Paulo Lisboa Bittencourt • Secretária Adjunta: Celina Maria Lacet • 1º Tesoureiro: Delvone Freire Gil Almeida
• Presidente Eleito 2011-2013: Henrique Sérgio M. Coelho • Sede: Av. Brig. Faria Lima, 2.391, 10º andar – cj.
102 – 01452-000 – São Paulo, SP – Tel.: (11) 3812-3253 - E-mail: [email protected] – Site: www.
sbhepatologia.org.br
Colégio Brasileiro de Cirurgia Digestiva (CBCD)
Diretoria - Gestão 2011-2012: Presidente: Cleber Dario Pinto Kruel • Vice-Presidente: Luis Augusto Carneiro D’Albuquerque
• 1o Secretário: Cláudio José Caldas Bresciani • 2o Secretário: Nicolau Gregori Czezcko • 1o Tesoureiro: Bruno Zilberstein
• Presidente Eleito (2013-2014: Ivan Cecconello • Sede: Av. Brig. Luiz Antonio, 278 – salas 10 e 11 – 01318-901 – São Paulo,
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Sociedade Brasileira de Motilidade Digestiva (SBMD)
Diretoria - Gestão 2010-2011: Presidente: Eponina M. O. Lemme • Vice-Presidente: Sânzio Santos Amaral • Secretário Geral:
Rosana Bihari Schechter • 1o Secretário: Luciana Dias Moretzsohn • 1o Tesoureiro: Luiz João Abrahão Junior • Sede: Av.
Brigadeiro Faria Lima, 2391, Conj. 102, Jardim Paulistano – 01452-000 – São Paulo, SP – Fone: (11) 3518-9117 – E-mail:
[email protected] – Site: www.sbmd.org.br
Informações aos Autores
Modificado em outubro de 2007
A GED, órgão oficial da Sociedade Brasileira de Endoscopia
Digestiva – SOBED, da Federação Brasileira de Gastroenterologia
– FBG, da Sociedade Brasileira de Hepatologia – SBH, do
Colégio Brasileiro de Cirurgia Digestiva – CBCD e da Sociedade
Brasileira de Motilidade Digestiva – SBMD, tem por objetivo a
divulgação de trabalhos que contribuam para o progresso da
Gastroenterologia, da Endoscopia Digestiva, da Hepatologia, da
Cirurgia Digestiva e da Motilidade Digestiva.
São publicáveis as colaborações que, enviadas à Secretaria da
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e nem o venham a ser, simultaneamente, em outros periódicos.
Serão aceitos artigos escritos na língua portuguesa. A critério
do Conselho Editorial, poderão ser considerados manuscritos
em língua inglesa e castelhana.
A GED adota as regras da Uniform Requirements for Manuscripts
Submitted to Biomedical Journals emitidas pelo International
Committee for Medical Journal Editors, disponível na Internet
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Editoriais
Destinam-se à apresentação de temas de natureza polêmica,
atual e de impacto, nos quais os editores da GED percebam
a necessidade de manifestar de forma sintética a visão destes
editores, abordando ou não artigos publicados na GED. Serão
escritos pelos editores e/ou membros do Conselho Editorial
ou, mediante convite, por outros especialistas.
Artigos Originais
De pesquisa clínica e/ou experimental, devem apresentar a
aprovação da pesquisa pelo Conselho de Ética do hospital,
serviço ou instituição onde o trabalho foi realizado. Devem ser
estruturados com os seguintes itens: Resumo (e Unitermos),
Introdução, Métodos, Resultados, Discussão, Conclusões e
Referências Bibliográficas (acompanhado de unitermos).
Introdução – Em que se apresenta a justificativa para o
estudo, com referências relacionadas ao assunto e o objetivo
do artigo.
Métodos – Em que se apresentam: a) descrição da amostra
utilizada; b) mencionar se há consentimento informado;
c) identificação dos métodos, aparelhos e procedimentos
utilizados, de modo a permitir a reprodução dos resultados
pelos leitores; d) breve descrição e referências de métodos
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métodos novos ou modificados; f) se for o caso, referir a análise
estatística utilizada, bem como os programas empregados.
Resultados – Em que serão apresentados os resultados em
sequência lógica, em forma de texto, tabelas e ilustrações;
recomenda-se evitar repetição excessiva de dados em
tabelas ou ilustrações e no texto. No texto, números menores
que 10 serão grafados por extenso; de 10 em diante, serão
expressos em algarismos arábicos.
Discussão – Em que serão enfatizados: a) os aspectos
originais e importantes do artigo, evitando repetir dados já
apresentados anteriormente; b) a importância e as limitações
dos achados, confrontando com dados da literatura;
c) a ligação das conclusões com os objetivos do estudo;
d) as conclusões decorrentes do estudo.
Referências – As referências bibliográficas devem ser
numeradas na ordem em que são citadas primeiramente no
texto. Elas devem seguir as regras do Uniform Requirements
for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals –
http://www.icmje.org. Alguns exemplos mais comuns são
apresentados a seguir.
Exemplos:
1. Artigo padrão em periódico (devem ser listados todos os
autores; se houver mais de seis, citar os seis primeiros,
seguidos por et al.): Alper CA, Kruskal MS, MarcusBagle Y, Craven DE, Katz AJ, Brint SJ, et al.. Genetic
prediction of response to hepatitis B vaccine. N Engl J
Med. 1989;321:708-12.
2. Autor institucional: NHI Consensus Development
Panel on Helicobacter pylori in Peptic Ulcer Disease.
Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA.
1994;272:65- 9.
3. Livro com autor(es) responsável(is) por todo o
conteúdo: With TK. Bile pigments. New York: Academic
Press, 1968.
4. L ivro com editor(es) como autor(es): Magrath I, editor. The
non-Hodgkin’s limphomas. 2nd ed. London: Arnold, 1997.
5. Capítulo de livro: Warshaw AL, Rattner DW. Residual
common duct stones and disorders of duodenal
ampullae.`In: Ellis H, editor. Maingot’s abdominal
operations. New York: Lange Publishers, 1990:1471-2
Os títulos dos periódicos devem ser abreviados de acordo com
o Index Medicus (List of Journals Indexed). Se o periódico
não constar dessa lista, grafar o nome por extenso.
Tabelas – As tabelas devem possuir um título sucinto, com
itens explicativos dispostos em seu pé. Devem ser numerados
sequencialmente com algarismos arábicos.
Figuras – Serão aceitas figuras em preto e branco. Figuras
coloridas poderão ser publicadas quando forem essenciais para
o conteúdo científico do trabalho; nesses casos, o ônus de sua
publicação caberá aos autores.
5
Informações aos Autores
Artigos de Revisão
Direitos autorais
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publicação, fizerem parte da linha de pesquisa do autor,
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citados no texto.
Todas as declarações contidas nos artigos serão da inteira
responsabilidade dos autores. Aceito o artigo, a GED passa a
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dos artigos submetidos à GED devem encaminhar um Termo
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Relato de Caso
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1) Resumo (e Unitermos) e Summary (e keywords); 2)
Introdução; 3) Relato objetivo; 4) Discussão; 5) Conclusões; 6)
Referências bibliográficas.
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convite para submeter uma réplica que será publicada junto com
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Conflito de interesses
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Sanitária (RDC 102/2000) e do Conselho Nacional de Saúde
(196/96) o(s) autor(es) deve(rão) tornar explícito, por meio
de formulário próprio (Divulgação de potencial conflito de
interesses), qualquer potencial conflito de interesse relacionado
ao artigo submetido. A presente exigência visa informar sobre
relações profissionais e/ou financeiras (como patrocínios e
participação societária) com agentes financeiros relacionados
aos produtos farmacêuticos ou equipamentos envolvidos no
artigo, os quais podem teoricamente influenciar as interpretações
deste. A existência ou não de conflito de interesses declarado
estará ao final de todos os artigos publicados.
Bioética de experimentos com seres humanos
Experimentos envolvendo seres humanos devem seguir resolução específica do Conselho Nacional de Saúde (196/96), disponível na Internet (http://conselho.saúde.gov.br//docs/Resoluções/Reso/96de96.doc), incluindo a assinatura de um termo
de consentimento informado e a proteção da privacidade dos
voluntários.
Bioética de experimentos com animais
Experimentos envolvendo animais devem seguir resoluções
específicas (Lei 6.638, de 8/5/1979, e Decreto 24.645, de
10/7/1934).
Ensaios clínicos
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possibilitar todas as informações necessárias à sua adequada
avaliação, conforme previamente estabelecido. Os autores
deverão refeir-se ao “CONSORT” (www.consort.statement.org).
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são verdadeiros; 4) nome, endereço, telefone e e-mail do autor para
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GED is the official journal of the Brazilian Society of
Digestive Endoscopy – SOBED, the Brazilian Federation of
Gastroenterology – FBG, the Brazilian Society of Hepatology
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and the purpose of the journal is to publish papers that
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Digestive Endoscopy, Hepatology, Digestive Surgery and
Digestive Motility. Papers sent to the GED Secretariat (Av.
Brig. Faria Lima, 2.391 – 10o andar – cj. 102 –1452-000
– São Paulo, SP, Brazil, e-mail [email protected]), which are
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GED adopts the Uniform Requirements for Manuscripts
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Editorials
Intended to present polemic, current, and impacting topics
whenever GED editors feel the need to present their view
in a synthetic manner, whether or not such topics are
presented in GEDpublished papers. Editorials are written
by the editors and/or by Editorial Board members, or by
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Original Articles
Clinical and/or experimental research papers should
present the approval of the research given by the Ethics
Committee of the hospital, clinic, or institution were the
study was carried out. The following items must be included:
Summary (and keywords), Introduction, Methods, Results,
Conclusions, References, and Summary and Keywords.
Introduction – Presents the justification for the study, with
references related to the topic and the objective of the
paper.
Methods – Presenting: a) description of the sample
used; b) mention whether or not an informed consent
has been obtained; c) identification of methods, devices,
and procedures used in order to permit reproduction
of the results by the readers; d) brief description and
references to methods that have been published but that
are not broadly know; e) description of new methods or of
modified methods; f) mention the statistical analysis or the
software used, as the case may be.
Results – Presenting results in a logical sequence, in
text format with tables and illustrations; authors should
avoid excessive information repetition in the tables and
illustrations and in the text. In the text, numbers below ten
will be written in full, whereas numbers 10 and beyond will
be written in Arabic numbers.
Discussion – Emphasis will be given to: a) original and
major aspects of the paper, without repetition of the aspects
previously presented; b) relevance and limitations of the
findings, comparing them to information in the literature; c)
connection of the conclusions to the objectives of the study;
d) conclusions arising out of the study.
References – Bibliographic references should appear in the
order in which they are first quoted in the text. They should
follow the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted
to Biomedical Journals – http://www. icmje.org. Some of the
more usual example are presented.
Examples:
1. Standard paper in journals (all authors must be listed;
if they are more than six, list the first six followed by et
al.): Alper CA, Kruskal MS, Marcus-Bagle Y, Craven DE,
Katz AJ, Brint SJ, et al.. Genetic prediction of response to
hepati tis B vaccine. N Engl J Med. 1989;321:708-12.
2. Autor institucional: NHI Consensus Development Panel on
Helicobacter pylori in Peptic Ulcer Disease. Helicobacter
pylori in peptic ulcer disease. JAMA. 1994;272:65- 9.
3. Book with author(s) responsible for the full text With TK.
Bile pigments: New York: Academic Press, 1968.
4. Book with editor(s) as author(s): Magrath I, editor. The
non-Hodgkin’s limphomas. 2nd ed. London: Arnold,
1997.
5. Chapter of a book: Warshaw AL, Rattner DW. Residual
common duct stones and disorders of duodenal
ampullae. In: Ellis H, editor. Maingot’s abdominal
operations. New York: Lange Publishers, 1990:1471-2.
The titles of journal should be abbreviated according to the
Index Medicus (List of Journals Indexed). If the journal is not
included in such list, write the name in full.
Tables – Tables should have a summarized title, with explanatory
comments at the foot of the table. They should be sequentially
numbered with Arabic numbers.
Figures – Black and white figures will be accepted. Color figures
may be published when they are essential for the scientific
contents of the paper; in such case, the cost of publishing
colored figures will be covered by the authors.
7
Informations to Authors
Revision Articles
Will be accepted only when the editors have invited the author
to write such articles, when they are part of the research line of
the author as evidenced by the presence of original articles in
the bibliography and in the quotations in the text.
Case Report
Should be objective and precise, with the following items:
1) Summary (and keywords); 2) Introduction; 3) Objective
Report; 4) Discussion; 5) Conclusions; 6) Bibliography.
Letters to the Editor
Letters sent to the editor(s) will be considered for publication
if they carry an intellectual discussion regarding a recently
published article. They should have an informative title and not
more than 500 words. If accepted, a copy will be sent to the
author of the paper that raised the discussion, with an invitation
to submit a reply to be published together with the letter.
Conflict of interests
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As determined by the Sanitary Surveillance Agency (RDC
102/2000) and by the National Health Council (196/96) author(s)
should inform explicitly in the adequate form (Disclosure of
potential conflict of interests) about any potential conflict of
interests related to the paper submitted. This requirement is
intended to inform about professional and/or financial relations
(with sponsorships and corporate interests) with financial
agents related to medical drugs or equipment involved in the
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paper. The existence or non-existence of a declared conflict of
interests shall be included at the end of all articles published.
Bioethics of experiments involving human beings
Experiments involving human beings shall follow the specific
resolution of the National Health Council available in the Internet
address (http://conselho.saúde.gov.br//docs/Resoluções/Reso/
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and the protection to volunteer privacy.
Bioethics of experiments involving animals
Experiments involving animals shall follow specific resolutions
(Law 6,638, of May 8, 1979, and Decree 24,645, of July 10,
1934).
Clinical Assays
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3) a declaration that the article has been read and approved
by all coauthors and that the criteria to claim authorship
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is true; 4) name, address, telephone number, and e-mail of the
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ISSN 0101-7772
Índice
Reunião de Expertos em Carcinoma Hepatocelular
27 de novembro de 2010 - São Paulo - SP
Epidemiología del carcinoma hepatocelular
en Brasil: ¿la literatura actual permite un
análisis de la prevalencia e incidencia del
CHC en Brasil?
10
Há indicação para critérios expandidos?
Maurício Fernando de Almeida Barros (SP)
Discutidor da Evidência Científica
Gilmar Amorim de Souza (RN)
Eduardo Fassio (Argentina)
Rastreamento em pacientes portadores
de doença crônica do fígado: proposta de
rastreamento
13
Francisco Souto (MT)
Tratamento paliativo do CHC - Resultados da
quimioembolização. Proposta de indicação
Gilmar Amorim de Souza (RN)
Alcoolização percutânea no carcinoma
hepatocelular: análise crítica da literatura e
proposta de indicação do método
Francisco Souto (MT)
16
17
Há evidências para associar
quimioembolização à radiofrequência ou
alcoolização?
20
Discutidor da Evidência Científica
26
Há Indicação para o sorafenib?
Francisco Souto (MT)
Fábio Marinho do Rego Barros (PE)
Discutidor da Evidência Científica
Edna Strauss (SP)
Jorge A. de Segadas Soares (RJ)
Discutidor da Evidência Científica
Edna Strauss (SP)
Biópsia para diagnóstico do carcinoma
hepatocelular (CHC) - algoritmo da SBH
28
29
Há indicação de combinar
quimioembolização e sorafenib?
Agnaldo Soares Lima (MG)
Discutidor da Evidência Científica
Gilmar Amorim de Souza (RN)
Rita de Cássia Martins Alves da Silva (SP)
Tratamento do HCC - Resultados da ablação
por radiofrequência. Proposta de indicação
32
Discutidor da Evidência Científica
35
Racional para os inibidores de
angiogênese
Discutidor da Evidência Científica
Radiofrequência térmica versus injeção
percutânea de etanol no tratamento do CHC
O impacto do MELD para o carcinoma
hepatocelular na realidade do Brasil
Francisco Souto (MT)
49
50
51
52
53
54
58
60
61
Maurício F. Silva (RS)
36
Hepatocarcinoma: tratamento
quimioterápico
65
Anelisa K. Coutinho (BA)
Argemiro D´Oliveira Jr. (BA)
Discutidor da Evidência Científica
Critérios de Milão para indicação de
transplante satisfazem a prática clínica?
45
Fábio Marinho do Rego Barros (PE)
Guilherme Felga, Marcelo Bruno de Rezende,
Ben-Hur Ferraz Neto (SP)
Edna Strauss (SP)
42
Luciana Kikuchi (SP)
Valéria Cardoso de Souza (SP)
Discutidor da Evidência Científica
Renato Ferreira da Silva (SP)
Discutidor da Evidência Científica
Denise Cerqueira Paranaguá Vezozzo (SP)
Discutidor da Evidência Científica
Há Indicações de downstaging para
listar os pacientes?
39
38
Carcinoma hepatocelular - ressecção
cirúrgica
Paulo Herman (SP)
69
9
Epidemiología del Carcinoma Hepatocelular en Brasil:
¿la literatura actual permite un análisis de la prevalencia e
incidencia del CHC en Brasil?
E duardo F assio 1
10
El hepatocarcinoma (HCC) permanece como un problema
de gran importancia en todo el mundo. Según datos del
programa GLOBOCAN, de la Organización Mundial de la
Salud, durante el año 2008 se han registrado 750.000 casos
nuevos y 695.000 muertes por HCC, lo que demuestra que
la sobrevida global sigue siendo muy pobre (relación casos
nuevos/muertes: 0.9). El HCC es el quinto tumor sólido más
frecuente en la población general pero, entre los hombres,
asciende al tercer lugar como causa de muerte por cáncer.
Sin embargo, la incidencia del HCC no es uniforme a través
del mundo sino que es muy variable, dependiendo de la
prevalencia de los principales factores etiológicos en cada
región1,2. En particular, la incidencia de HCC tiene una relación
directa con la prevalencia de portadores crónicos del HBV en
los diferentes países. Por esta razón es que aproximadamente
75% de los casos nuevos se presentan en los países del
sudeste asiático y del Africa subsahariana, que tienen alta
endemicidad de hepatitis B.
En estas 2 regiones, se considera que la incidencia de
HCC es alta (>10 casos nuevos/100.000 habitantes/año);
mientras que es clasificada como intermedia (5-10 casos
nuevos/100.000 habitantes/año) en países de la Europa
mediterránea, como Italia, Grecia y España. La incidencia
de HCC es baja (<5 casos nuevos/100.000 habitantes/
año) en los países de Europa del norte, en Oceanía y en las
Américas3.
En algunos países de Oriente, donde la mayoría de casos de
HCC responden a hepatitis crónica B, la incidencia ha estado
disminuyendo en forma significativa, debido a la instauración
de programas de vacunación universal anti-HBV en los
recién nacidos4,5. En contraste, en los países occidentales de
baja incidencia de HCC, donde las principales causas son
la cirrosis por hepatitis C y la alcohólica, se ha registrado en
años recientes un aumento significativo en la incidencia del
mismo6-9. En Estados Unidos de Norteamérica, un estudio
reciente mostró que la incidencia de HCC se triplicó entre los
años 1975 y 200510; y análisis previos han mostrado que la
mayor parte de dicho aumento está dado por casos asociados
a hepatitis C11, reflejando lo que se ha dado en llamar un
fenómeno de cohortes. Aunque las infecciones agudas por
HCV han disminuido en años recientes como consecuencia
de la mejoría en la bioseguridad de las transfusiones de
sangre y de los procedimientos médicos en general, estamos
en presencia de un aumento en la incidencia de cirrosis por
HCV y de sus complicaciones, debido al gran número de
infecciones que ocurrieron entre los años ’60 y ’80 y al curso
natural de esta enfermedad, que progresa en forma lenta y
silente a lo largo de décadas.
Al tratar de analizar si la literatura actual permite conocer
la prevalencia e incidencia del HCC en Brasil, el primer
punto que deberíamos aclarar es cuál es la prevalencia de
portadores crónicos del HBV. Estimaciones históricas situaban
a Brasil como un país de prevalencia intermedia, aunque es
reconocido que existe un área de alta endemicidad, en la
cuenca del río Amazonas12. Sin embargo, dada la importante
extensión del país, es esperable que haya diferencias entre
las diversas regiones. En un estudio publicado en el año
2000, se observó una prevalencia de anti-HBc de 7.9% en
una muestra de 3.879 individuos, pero con significativas
diferencias regionales (1.2% en Fortaleza, 5.5% en Rio de
Janeiro, 7.5% en Porto Alegre, 21% en Manaos)13. En esta
publicación no están explicitados los rasgos demográficos
(género, edad) de los sujetos estudiados ni los criterios de
inclusión utilizados13.
Más recientemente, una encuesta basada en la población
general, analizó la presencia de marcadores de HBV en 7.881
personas de 13 a 69 años de edad, en 3 regiones: Noreste
(en 9 ciudades capitales), Centro-Oeste (en 3 ciudades
capitales) y el Distrito Federal14. La prevalencia de anti-HBc
fue de 5.5%, 5.3% y 3.8% en las regiones Noreste, CentroOeste y Distrito Federal, respectivamente; y la de HBsAg en la
población no vacunada de 13-69 años fue de 0.19%, 0.47% y
0.60% en las mismas regiones14. Este estudio más reciente y
efectuado con una mejor metodología nos permite clasificar a
estas poblaciones urbanas de las regiones Noreste, CentroOeste y del Distrito Federal de Brasil como de baja prevalencia
de portadores crónicos del HBV y esto puede tener influencia
en la incidencia de HCC.
1. Hospital Nacional Prof. Alejandro Posadas, El Palomar, Buenos Aires, Argentina
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
E. F assio
En Brasil, la incidencia del cáncer hepático primario en el
año 2008 fue de 4.9/100.000 habitantes (ambos sexos),
siendo mayor en hombres (5.9/100.000 habitantes) que en
mujeres (4.0/100.000 habitantes)15, de acuerdo a datos del
programa GLOBOCAN 2008, de la International Agency for
the Research on Cancer, de la Organización Mundial de la
Salud. No se han publicado estudios que permitan analizar si
se han producido cambios en la incidencia del HCC en Brasil.
Tampoco es posible extraer conclusiones sobre este aspecto
consultando la página web del Instituto Nacional de Câncer,
ya que el número de Estados que reportaron sus casos ha
sido muy variable entre los años 1997 y 2004 (oscilando
entre 6 a 16 Estados por año). La figura 1 muestra el número
de casos de HCC reportados por el Estado de Sao Paulo
desde 1997 a 2004. Esta información parcial no permitiría
hacer afirmaciones sobre cambios en la incidencia del HCC.
crónico en el mismo porcentaje y hepatitis C en 28%, con
importantes diferencias entre los Estados (como ejemplo,
en Minas Gerais, HBV estaba presente en 38% y HCV en
sólo 8%, mientras que en Rio de Janeiro, HCV presente
en 34% y HBV en 25%)16. En la encuesta más reciente, de
Carrilho et al, pacientes de las diversas regiones de Brasil
fueron incluídos pero 77% de ellos pertenecían a la región
Sudeste, 12% a la región Sur, 6% a la Noreste, 4% a la Norte
y sólo 1% a la Medio-Oriente17. En 98% de los casos, los
pacientes presentaban una cirrosis subyacente. El factor
etiológico más frecuente fue HCV, presente en 746 pacientes
(53.1%), en 200 de ellos (14.2%) asociado a alcoholismo
crónico y en 30 a HBV. La hepatitis B fue demostrada en
253 pacientes (18%), en 47 de ellos asociada a alcohol,
en 30 a HCV y en 17 a virus Delta. El alcoholismo crónico
fue el único factor presente en 184 pacientes (13.1%)17.
La prevalencia relativa de las diferentes etiologías de HCC
en Brasil ha sido analizada en 2 estudios retrospectivos16,17.
En el más antigüo de ellos, publicado en 1997, Gonçalves
et al incluyeron a 287 pacientes con HCC de 19 centros,
distribuidos en 8 Estados16. En el más reciente, publicado en
2010, Carrilho et al analizaron los datos de 1405 pacientes
con HCC tratados en 29 diferentes centros17. Pese al tiempo
transcurrido entre ambos estudios, los datos demográficos
fueron similares, con edad mediana de 59 años en el momento
del diagnóstico y 78% de los pacientes siendo de género
masculino16,17. En el estudio de Gonçalves, por tratarse de una
encuesta retrospectiva, los 3 principales factores etiológicos
(HBV, HCV, alcoholismo crónico) no habían sido evaluados
en todos los pacientes.
Nuevamente, se observaron diferencias significativas entre
las diversas regiones. En las regiones Sudeste y Sur, el
predominio de la hepatitis C como causa de HCC fue mayor,
representando más de 55% de los casos mientras que el HBV
estaba presente en sólo 13-15%; en las regiones Noreste y
Norte, la hepatitis C explicó 42% de los casos y la hepatitis B
ascendió a 23-25% (p<0.0001)17.
Entre aquellos pacientes que tenían estos 3 factores
analizados, la hepatitis B estaba presente en 42%, alcoholismo
En conclusión, la incidencia de HCC en Brasil es de
aproximadamente 5 casos nuevos/100.000 habitantes/año
y no se puede afirmar que se estén produciendo cambios
en la misma, de acuerdo a la literatura disponible. La gran
mayoría de los casos se presenta en pacientes con cirrosis,
siendo la hepatitis C la causa más frecuente en la mayoría
de las regiones. Sin embargo, persiste aún una insuficiencia
de datos significativos de las regiones Centro-Oeste y Norte,
donde podría haber una mayor prevalencia de la hepatitis B.
Figura 1 - Incidencia de carcinoma hepatocelular de acuerdo los reportes al INCA desde el Estado de Sao Paulo
Incidencia de carcinoma hepatocelular
200
n
150
100
50
0
1997
1998
1999
2000
2001
Año
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
2002
2003
2004
11
E pidemiología
del
C arcinoma H epatocelular
en
B rasil : ¿ la
literatura actual
permite un análisis de la prevalencia e incidencia del
CHC
en
B rasil ?
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GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
Rastreamento em pacientes portadores de doença crônica do
fígado: proposta de rastreamento
D enise C erqueira P aranaguá V ezozzo 1
Segundo a Organização Mundial de Saúde, existem dez
critérios já bem reconhecidos na comunidade científicomédico para que uma doença seja incluída num programa
de rastreamento, e este, por sua vez, definido pela repetição
de um teste diagnóstico em paciente de risco. Por exemplo,
estes critérios também são aplicados no rastreamento do
câncer de mama, de próstrata, cólon e aqui, particularmente,
abordaremos o de fígado.
Como o nosso foco é a doença crônica do fígado e tumor
hepático de forma preventiva, com a proposta do rastreamento,
vamos pinçar alguns destes seis requisitos, defendendo a tese
da necessidade preemente do programa de rastreamento
através da ultrassonografia (US) em nossos centros universitários e hospitais com serviço de transplante ou mesmo até
centro terciário, mostrando a nossa experiência, com dados
de incidência anual do carcinoma hepatocelular (CHC) em
nosso meio.
Com base na literatura atual demonstraremos a importância
de cada tópico do rastreamento ou vigilância, pré-requisito
de avaliação do hepatopatas, através da monitorização pela
ultrassonografia, em busca da detecção precoce do tumor
hepático, afim de se obter condições de tratamento curativo,
reduzindo significativamente a mortalidade. Dentre estes
requisitos destacamos:
1. A doença é um problema de saúde pública.
É a 3ª. causa de morte de câncer no mundo, ou responsável
por cerca de 600 mil mortes/ano. No Brasil é 8º causa de
mortalidade de câncer. Atualmente, a incidência no Brasil é
de 10 mil casos/ano e projeta-se para 2030 20 mil casos/
ano, segundo dados do Globocan1. No nosso ambulatório
de hepatologia da Disciplina de Gastroenterologia do HCFMUSP, num estudo de coorte com 1037 pacientes cirróticos
ao longo de 10 anos, quase 2/3 por VHC, a incidência anual
de carcinoma hepatocelular (CHC) foi de 2,86%2, próxima à
italiana, do grupo de Sangiovanni e cols. de 3,4%3, e inferior
às populações japonesas e chinesas, cujas médias oscilam
em valores de até 10%4. A maioria dos investigadores utiliza
como medida a taxa de incidência ou densidade de incidência,
que leva em conta a velocidade com que os eventos novos
ocorrem no período do estudo. Um modelo de análise de
decisão demonstrou que a taxa de incidência de 1,5% é
suficiente para se iniciar o programa de rastreamento5.
2. Existe uma população alvo.
Já é bem reconhecido que o grande ambiente para o desenvolvimento do CHC é a cirrose hepática, em que existe a
inflamação com todos os seus componentes desencadeadores, melhores reconhecidos no processo da hepatocarcinogênese. Recente guideline publicado por Bruix e Sherman
(tabela na pg. 14), recomendou 10 grupos distintos de
pacientes para o rastreamento, baseando-se em evidências de
incidência de CHC e limite de incidência de CHC por eficácia
de rastreamento, considerando o custo efetivo da intervenção
para cada ano adicional de vida ao redor de 50 mil dólares6.
3. O tratamento da doença oculta deve oferecer vantagem
sobre a doença sintomática.
O trabalho de Zhang, BH e cols.7 é o único na literatura
randomizado controlado, que demonstrou uma redução da
mortalidade em 37% no braço do rastreamento bianual.
Outro importante trabalho de coorte, do grupo de Colombo
e cols.3, demonstrou um aumento da sobrevida dos pacientes
cirróticos com CHC detectado durante o rastreamento no
terceiro quinquênio. Em ambos estudos, os pacientes puderam
ser contemplados com um tratamento mais precoce e mais
radical, e melhor sobrevida. No trabalho de revisão de Llovet
e Bruix do Journal Hepatology de 2008 sobre Novos Avanços
do Manejo do CHC8, eles realçam que “o sucesso do programa
de rastreamento e a disponibilidade das terapias efetivas tem
modificado o cenário clínico enfrentado pela comunidade
científica. Atualmente, o CHC pequeno é diagnosticado em 30
a 40% dos casos em países desenvolvidos que, por sua vez,
adotam tratamento curativo”.
4. O teste de screening deve justificar seu custo.
5. Possibilidade de reconvocação (recall).
6. O teste deve ter boa acuracidade (relacionada a random
error ou não diferenciado: habilidade da medida estar correta,
na média).
Estes três itens foram agrupados de tal forma em responder
focando a ultrassonografia, o atual melhor método do rastreamento segundo guidelines americano, europeu6 e japonês4.
1. Médica Pesquisadora da Disciplina de Gastroenterologia do Serviço de Gastroenterologia Clínica do HC da FMUSP
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
13
R astreamento
em pacientes portadores de doença crônica do fígado :
P roposta
de rastreamento .
Tabela A
Groups for whom HCC surveillance in recommended or in whom the risk of HCC is increased, but in whom efficacy of
surveillance has not been demonstrade
Surveillance recommended
Population group
Asian male hepatitis B carriers over age 40
Asian female hepatitis B carriers over age 50
Hepatitis B carrier with family history of HCC
African/North American Blacks with hepatitis B
Cirrhotic hepatitis B carriers
Hepatitis C cirrhosis
Stage 4 primary biliary cirrhosis
Genetic hemachromatosis and cirrhosis
Alpha 1-antitrypsin deficiency and cirrhosis
Other cirrhosis
Threshold incidence for efficacy of
surveillance (> .25 LYG)(%/year)
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2-1.5
1.5
1.5
1.5
1.5
1.5
0.4-0.6%/year
0.3-0.6%/year
Incidence higher than without family history
HCC occurs at a younger age
3-8%/yr
3-5%/yr
3-5%/yr
Unknown, but probably > 1.5%/year
Unknown, but probably > 1.5%/year
Unknown
0.2
1.5
1.5
< 0.2%/yr
< 1.5%/yr
< 1.5%/yr
Incidence of HCC
Surveillance benefit uncertain
Hepatitis B carriers younger than 40 (males) or 50 (females)
Hepatitis C and stage 3 fibrosis
Non-cirrhosis NAFLD
14
A ultrassonografia é a ferramenta mais versátil, atual, e com
maior sensibilidade para o rastreamento, ainda que levando
em conta a história do diagnóstico do CHC nos últimos 30
anos. É um método simples, de fácil acesso, baixo custo, sem
irradiação, tem boa acurácia e evoluiu em alta tecnologia
digital com aparelhos de última geração conhecidos como
high ends que ganharam grandes definições de imagens. Em
contrapartida, temos que considerar o fato de ser operador
dependente, necessitando do conhecimento clínico para se
potencializar os achados sonográficos. Abaixo o algoritmo
para rastreamento de CHC em pacientes cirróticos (figura
1), a cada seis meses, a partir da ultrassonografia, segundo
o guideline 2010.
Um recente trabalho de metanálise de Marrero e cols.9
demonstrou que o pool de sensibilidade do US foi de 94%
para a detecção dos CHC antes de manifestação clínica
destes tumores e de 63% para os tumores precoces no
rastreamento com US. Outra conclusão importante foi um
aumento significativo na detecção precoce destes tumores
pequenos ≤ 2 cm, em intervalos menores que 1 ano, e sem
ganho adicional com a alfafeto proteína.
Com relação a custo, temos na literatura trabalhos com
modelos e resultados conflitantes sobre análises de custo
eficácia, porém, a maioria, mostra que o rastreamento
do US é custo efetivo6, diferentemente para Tomografia
HCC
Figura 1 - Algorithm for investigation
of small nodules found on screening
in patients at risk for HCC (MDCT =
multidetector CT scna)
< 1 cm
> 1 cm
Repeat US at 3 months
4-phrase MDCT / dynamic
contrast enhanced MRI
Growing/changing
character
Investigate
according to size
Stable
Arterial hypervascularity AND
venous or delayed phase
washout
Yes
Other contrast enhanced
study (CT or MRI)
No
HCC
Arterial hypervascularity AND
venous or delayed phase
washout
Biopsy
Yes
No
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
D. C. P. V ezozzo
Computadorizada e Ressonância Nuclear Magnética. Temos
também que lembrar que o custo eficácia é dependente
da incidência do CHC cujo cut-off 1,5-2%/ ano, como já
mencionamos anteriormente. A eficácia é definida como vida
ganha por ano, por exemplo, qualidade ajustada (QUALY).
Vale destacar que o custo eficácia é um instrumento para
acessar o efeito potencial de uma intervenção na evolução
de uma doença. É uma análise do custo efetividade (CEA); é
a forma econômica de análise que compara o custo relativo
e o efeito de duas ou mais ações em curso. É distinta da
análise custo benefício que designa um valor monetário para
medir o efeito.
60% como no ocidente, como na Europa6, ou bem superior
que os níveis de 17% de rastreamento regular ou de 33% de
rastreamento irregular como mostrou um recente trabalho
de El-Serag e cols. nos EUA10.
Referências
1.
2.
Conclusões
Embora a literatura tenha somente um único trabalho
controlado randomizado controlado7, grau I de nível de
evidência, que sustenta a importância para o rastreamento
dos pacientes cirróticos para detecção precoce do CHC,
existem na literatura excelentes trabalhos de coorte, grau
II-2, citando pelo menos o do grupo de Colombo e cols.3
que prova novamente a necessidade desta prática na rotina
clínica.
É necessário o conhecimento dos níveis de incidência anual
de CHC nos nossos centros. É necessário o envolvimento
entre as disciplinas envolvendo os hepatologistas, cirurgiões,
transplantadores, oncologistas, radiologistas intervencionistas,
radiologistas oncologistas, ultrassonografistas.
É preciso esforço de todos para que a aderência ao
rastreamento seja de fato 100%, como no Japão, onde se
tem altas taxas de diagnóstico precoce de CHC8, melhor que
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Table 1. Levels of Evidence According to Study Design
Grade
I
Definition
II-1
Controlled trials without randomization
II-2
Cohort or case control analytic studies
II-3
Multiple time series
Dramatic uncontrolled experiments
III
9.
Randomized controlled trials
10.
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Opinion of respected experts
Descriptive epidemiology
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
15
Discutidor da Evidência Científica
Rastreamento de CHC em
portadores de doença crônica do
fígado: proposta de rastreamento
F rancisco S outo
16
1
Foram listadas quatro referências como base para a revisão
realizada pela Dra. Denise. Essas citações consistiam em uma
metanálise, uma revisão não-sistemática e dois trabalhos
retrospectivos sobre dados secundários. A metanálise de
Singal et al. (Aliment Pharmacol Ther 2009) utilizou as bases
de dados Medline e Scopus, detectando 192 abstracts
revistos. Ao final, 13 artigos preenchiam os critérios criados
pelos autores, possibilitando análise estatística a respeito
de dados de 3.548 pacientes. Conclui-se que o screening
com ultrassonografia cada 6 meses foi superior ao screening
anual, mas sensibilidade para detecção de CHC precoce foi
de apenas 63%. A dosagem semestral de alfa-fetoproteína
não acrescentou sensibilidade.
O estudo de coorte retrospectivo de Davila et al. (Hepatology
2010) reuniu informação sobre 1873 pacientes com
carcinoma hepatocelular, da base de dados do Medicare
norte-americano (1994-2002), mas o foco deste trabalho não
foi averiguar a melhor forma e periodicidade de rastreamento
do CHC, mas sim, saber quão regularmente os pacientes sob
risco estavam sendo reavaliados.
Outro estudo retrospectivo, feito na Itália por Santi et al.
(J Hepatol 2010), utilizou a base de dados ITA.LI.CA centers
e compilou informações de 634 casos de CHC. Houve maior
detecção por ultrassonografias realizadas semestralmente
em comparação com periodicidade anual.
A revisão de Bruix e Sherman (Hepatology 2010) também
recomenda a mesma periodicidade e a utilização do ultrassom sem alfa-fetoproteína.
Para a estratégia de rastreio com intervalo de screening de
seis meses em vez de 12 meses, o nível de evidência é 1A e
o grau de recomendação A.
Este rastreamento deve ser feito com ultrassom, com grau de
recomendação B, baseado em nível de evidência 2A, pois o
exame tem sensibilidade baixa.
Já a utilização de alfa-fetoproteína não tem sustentação
razoável, com nível de evidência 3A (exame de sensibilidade
e especificidade baixas).
Referências
1.
2.
3.
4.
ingal A, Volk ML, Waljee A, Salgia R, Higgins P, Rogers MA,
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Marrero JA. Meta-analysis: surveillance with ultrasound
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Santi V, Trevisani F, Gramenzi A, Grignaschi A, Mirici-Cappa
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Giannini EG, Borzio F, Caturelli E, Chiaramonte M, Bernardi
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Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular
carcinoma: an update. Hepatology 2010.
1. Hepatologista e Professor de Metodologia Científica da Universidade Federal de Mato Grosso
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
Tratamento paliativo do CHC - Resultados da
quimioembolização. Proposta de indicação
V aléria C ardoso
de
S ouza 1
A Incidência do carcinoma hepatocelular (CHC) está aumentando. Apesar dos programas de vigilância na população de
risco, nem sempre o CHC é diagnosticado na fase inicial,
quando o tratamento curativo com ressecção cirúrgica,
ablação ou transplante hepático ainda é factível, restando
como opção terapêutica a quimioembolização.
somente em 2002, quando o grupo de Barcelona publicou
no Lancet estudo randomizado comparativo da abordagem
do CHC com tratamento conservador X embolização X
quimioembolização2, que a quimioembolização demonstrou
superioridade com aumento na sobrevida em 1 e 2 anos
(63% e 27%, 75% e 50%, 82% e 63% respectivamente).
A técnica de quimioembolização foi inicialmente descrita
em 1981 por Kato e cols., e consiste na associação da
infusão de quimioterápico à embolização do leito vascular
tumoral1. O CHC é particularmente sensível ao tratamento
com quimioembolização devido a sua intensa atividade neoangiogênica.
Na última década observamos grande avanço na técnica de
cateterismo e com o desenvolvimento de microcateteres,
ficou possível o tratamento seletivo do CHC preservando o
parênquima hepático não acometido pelo tumor.
Em sua fase muito inicial, o CHC é pobremente vascularizado
e seu suprimento sanguíneo vem da veia porta, porém à
medida que o tumor cresce, o suprimento sanguíneo tornase progressivamente arterializado; mesmo tumores bem
diferenciados são supridos predominantemente pela artéria
hepática, sendo esta a base que justifique a eficácia terapêutica
da quimioembolização. Apesar da grande utilização em todo
o mundo da quimioembolização no CHC irresecável, foi
A quimioembolização tornou-se mais segura, com menor
incidência de feitos colaterais, podendo ser realizada em
pacientes com doença hepática avançada e mesmo na
presença de trombose da veia porta, até então considerada
contraindicação formal ao tratamento. No período de janeiro
de 2001 a julho de 2008 tratamos 179 pacientes com CHC
utilizando a técnica de quimoembolização com cateterismo
supersseletivo, e apesar da grande diversidade de pacientes,
incluindo tumores avançados e trombose da veia porta, a
incidência de efeitos colaterais maiores foi mínima (Figura. 1).
Figuras 1: Paciente masculino, 38 anos, sem hepatopatia, apresentando CHC gigante, com anasarca, dor abdominal intensa e mal
estado geral. Tratamento com quimioembolização seriada, havendo importante melhora clínica e sobrevida de 1 ano.
a) MR PreTratamento: volumoso
CHC infiltrativo
acometendo todo o
parênquima hepático,
com compressão da
veia cava inferior e
trombo tumoral na
veia porta;
Figura 1a
Figura 1d
Figura 1b
d) MR 1 mês apósquimioembolização:
redução volumétrica e
áreas de necrose do
tumor, com liberação
parcial da veia cava
inferior; e
b) Angiografia
hepática
mostra lesão
hipervascular
com padrão
infiltrativo
difuso;
Figura 1e
1. Radiologista Vascular e Intervencionista - São Paulo – SP
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
Figura 1c
c) Portografia
arterial com
amputação
do ramo
portal direito
e volumosa
hepatomegalia;
e) Portografia arterial
2 meses após tratamento
inicial e pré-terceira
quimioembolização: redução
significativa do volume
hepático com liberação
parcial do ramo direito da
veia porta.
17
T ratamento P aliativo
do
CHC - R esultados
da
Q uimioembolização. P roposta
de indicação
Figuras 2: Paciente masculino, 87 anos, cirrose pelo vírus da hepatite C. CHC diagnosticado em exames de controle.
Tratamento com quimioembolização com esferas carreadoras de quimioterápico apresentando bom resultado, porém
aparecimento de “novo” CHC em 10 meses. CHC controlados somente com quimioembolização.
Figura 2a
Figura 2d
a) RM pré-tratamento: CHC segmento VI;
Figura 2b
d) Tomografia de controle 10 meses após tratamento inicial: novo
CHC no segmento IV-A;
18
Figura 2e
b) Angiografia hepática mostra tumor
hipervascular no segmento VI,
tratamento com quimioembolização
supersseletiva (DC Bead 100-300
micras + doxorrubicina 50mg);
e) Angiografia hepática mostra o tumor hipervascular e cateterismo
supersseletivo artéria segmento IV-A pré-quimioembolização (DC
Bead 100-300 micras + doxorrubicina 50mg);
Figura 2c
Figura 2f
c) R M 30 dias após tratamento:
tumor avascular, indicando não
viabilidade tumoral;
f) Angiotomografia após-tratamento mostrando ausência de
vascularização em CHC no segmento VI e IV-A.
Mais recentemente, com o desenvolvimento das esferas
carreadoras de quimioterápico (DC Bead – Biocompatibles
UK Lda), a técnica de quimoembolização teve importante
avanço. As esferas promovem liberação lenta e prolongada
do quimioterápico, com aumento na intensidade e duração da
isquemia assim como elevação da concentração do agente
quimioterápico no interior do tumor e redução da passagem
da droga para a circulação sistêmica. A quimioembolização
com esferas carreadoras de quimioterápico, não somente
apresentou melhor eficácia com aumento da necrose tumoral,
como também mostrou redução significativa na incidência de
efeitos adversos da quimioterapia.
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
V. C. S ouza
Em 2010 foi publicado o resultado do PRECISION V, estudo
multicêntrico fase II, que compara a segurança e a resposta
terapêutica da quimioembolização convencional com a da
quimioembolização com esferas carreadoras de quimioterápico. Este estudo demonstrou redução significativa na
toxidade hepática e sistêmica da doxorrubicina apesar da alta
dose utilizada nos pacientes submetidos à quimioembolização
com esferas carreadoras de quimioterápico. Pacientes de alto
risco, com doença avançada tiveram vantagem significativa
com controle da doença e boa tolerância ao tratamento, grupo
este em que geralmente a indicação da quimioembolização é
questionada3.
No período de novembro de 2007 a novembro de 2009,
realizamos 147 quimioembolizações com esferas carreadoras
de quimioterápico em 94 pacientes com CHC. Tal qual
o estudo PRECISION V, observamos melhor tolerância
ao tratamento, especialmente em pacientes com doença
avançada.
Porém diferentemente do estudo PRECISION V, priorizamos
a utilização de esferas de menor diâmetro, sendo nítido o
aumento da necrose tumoral com a utilização de esferas
100-300 micras, funcionando em tumores menores como
“ablação”. Embora ainda seja precoce a nossa análise, parece
haver aumento na sobrevida com consequente aumento na
incidência de doença metastática, comparativamente ao
grupo de 179 pacientes tratados com quimioembolização
convencional, achado este compatível com o do grupo de
Barcelona que constatou sobrevida de 88,9% em 2 anos.
Atualmente já se considera que a quimioembolização com
esferas carreadoras de quimioterápico em “mãos hábeis”
pode ser tratamento curativo no CHC, o que constatamos
na prática. Em tumores menores o maior problema é o
aparecimento de um novo tumor e não a recidiva local, tal
como acontece com a ablação (Figura 2).
Referências
1.
2.
3.
4.
5.
6.
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Bruix J, Sherman M. Management of Hepatocellular
Carcinoma. AASLD Practice Guideline. Hepatology 2005;
42:1208-1236.
Segundo o algoritmo de Barcelona, a quimioembolização
seria indicada no CHC intermediário4,5, porém na nossa
prática a sua indicação é maior. Sendo amplamente utilizada
em pacientes com CHC em fila de transplante, em tumores
maiores para downstage, no CHC multifocal e também em
tumores avançados6.
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
19
Discutidor da Evidência Científica
Análise e comentários dos artigos
Tratamento paliativo chc Resultados da quimioembolização.
Proposta de indicação
Jodi Bruix e Morris Sherman fizeram uma extensa revisão
sobre a literatura deste assunto até 2005. Na ocasião eles
concluem que:
G ilmar A morim
de
S ousa 1
O tratamento do Carcinoma Hepatocelular está muito bem
norteado com a classificação clínica de Barcelona, que
transcrevemos em tabela abaixo:
1. TAE e TACE são indicadas para pacientes não cirúrgicos e
não elegíveis para ablação percutânea.
2. Os efeitos colaterais são iguais aos da quimioterapia
sistêmica.
Estádio BCLC
Padrão
Referências (bases)
3. Metanálise cumulativa de todos os ensaios publicados
indicam que pacientes apresentaram melhora significante.
Precoce (BCLC A)
PEI1
RF2
Lopez, PM, Aliment
Pharmacol Ther, 2006
Bruix, J. Hepatology,
41,4, 2005
4. Até muito recentemente, o ganho de sobrevida relatado
não apresentava significância estatística.
Intermediário (BCLC B)
TACE3
Llovet, JM, Hepatology,
37, 2, 2003
Lo, CM, Hepatology,
35,3, 2002
Llovet, JM, Lancet, 359
(9319), 2002
20
Avançado (BCLC C)
sorafenib
Llovet, JM, J Clin Oncol,
2007
5. Entretanto estudos de Barcelona e Hong Kong demonstraram um impacto significante na sobrevida, modificando
este conceito negativo.
6. É preciso enfatizar que estes ensaios são heterogêneos
em termos de perfis de pacientes, esquemas de tratamento
e agentes usados.
7. A melhora de sobrevida varia de 20% a 60% em 2 anos.
Na tabela acima, vê-se que a TACE está indicada no estádio
intermediário do CHC. Há uma vasta literatura a respeito de
TACE no tratamento de pacientes com CHC.
Submetida a pergunta clínica às bases de pesquisa PUBMED,
EMBASE, COCHRANE e outras, obtivemos um quantitativo
números de artigos distribuídos conforme tabela abaixo:
Tipo de estudo
Número
Metanálises
07
RCTS
12
Coortes
06
Caso-controle
00
Série de casos
02
Relato de casos
00
Opinião, Consenso, Guideline
03
Revisão não sistemática
01
Total
31
8. Está relacionada amplamente às características de base
dos pacientes e do estágio do tumor, da função hepática e
das condições gerais de saúde.
Chung-Mau Lo2 e cols. em ensaio clínico controlado e
randomizado de 40 pacientes grupo TACE e 40 pacientes
controle, mostraram que a TACE prolonga a sobrevida de
grupos selecionados de pacientes asiáticos portadores de
CHC irresecáveis.
Calogero Cammá3 realizou revisão bibliográfica no Medline
e Cancerilit dos artigos publicados entre 1980 até 2000,
utlizando-se da seguinte estratégia de busca: Hepatocellular
carcinoma, liver cell carcinoma, randomized controlled trial and
chemoembolization. Os autores concluem que em pacientes
com CHC irresecáveis a TACE melhora significantemente a
sobrevida por 02 anos, comparando com o não tratamento,
porém a magnitude do efeito é pequena. Gerschwind J-F
H e cols.4, em metanálise em 2003, estudaram a sobrevida
aos 3 e 6 meses após TACE. Os dados mostraram vantagem
1. Professor do Departamento de Medicina Integrada da UFRN - Membro de Grupo de Medicina Baseada em Evidência da SBH
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
G. A.
na sobrevida do grupo tratado com Tace versus cuidados
paliativos. Entretanto os autores considerou que o total de 268
pacientes, em quatro ensaios clínicos, não foi suficiente para
demonstrar superioridade na sobrevida no grupo tratado.
Lovet J e Bruix J5, em metanálise de ensaios clínicos que
foram publicados entre 1978 a maio de 2002, utilizandose das bases Medline, Cochrane e Cancerilit e tendo com
endpoint sobrevida, identificaram 61 ensaios clínicos, dos
quais 14 (quatorze) tinham critérios para realizar metanálises.
Dos 14, 07 (sete) ensaios, com 545 pacientes, a intervenção
foi TACE. Os autores demonstram que TACE melhorou a
sobrevida de 2 anos comparando com grupo controle.
Ferrari, FS6 em ensaio, clínico randomizado comparando
TACE, PEI, LTA e terapia combinada, obteve 83% de necrose
completa nos pacientes tratados e 83% de sobrevida com
TACE., 69,6% aos 12 meses, 25,1% aos 36 meses e 9,8%
aos 60 meses.
Nesse estudo, entretanto autor conclui que a LTA (Laser
Térmico Ablação) é mais efetiva para CHC com menos de
5,0 mm, desde que a completa necrose tenha sido obtida.
Huang, JH7 em estudo prospectivo randomizado, realizado
em 2007, estudou 50 pacientes comparando PSE mais TACE
versus TACE sozinha. Concluiu que a terapia combinada é
mais efetiva.
Marelli, L8, em metanálise de 13 ensaios clínicos comparando
TACE e outras terapias, concluiu que nenhum quimioterápico
é melhor que outro, não há evidência de que o lipiodol é
melhor; que o gelfoam é o mais usado; que a TAE parece
ser tão efetiva quanto a TACE e que novas estratégias para
reduzir riscos de complicações são necessárias.
Doffoel, M e cols.9, em 2008, coordenaram estudo multicêntrico randomizado na França de 123 pacientes, comparando tace + tamoxifen versus tamoxifen. A conclusão dos
autores é de que o estudo falhou em demonstrar superioridade da TACE na população francesa, cujos pacientes
apresentam HCC de etiologia alcoólica.
Nouso, K e cols.10, em estudo prospectivo, com objetivo de
elucidar fatores prognósticos no tratamento de pacientes
com CHC Child C, avaliaram 157 pacientes através de análise
de regressão de Cox e análise multivarada. Encontraram que
bilirrubina maior que 3, tumores maiores que 3 cm, alfa feto
maior que 400 ng, e trombose da veia porta são fatores
de pior prognóstico. TACE foi fator de bom prognóstico. A
sobrevida dos que realizaram TACE foi superior a dos que não
realizaram. Zhou, W-P e cols.11 em 2009 estudaram o efeito
de
S ouza
da TACE no pós-operatório de pacientes CHC ressecáveis em
estudo randomizado. De julho de 2001 a dezembro de 2003,
foram selecionados 108 pacientes, dos quais 52 receberam
TACE no pós-operatório. Não se observou diferenças
significativas nos dois grupos quanto à perda sanguínea na
operação, morbidade cirúrgica, mortalidade hospitalar. Os
autores concluem que TACE pré-operatória não melhora o
resultado da cirurgia.
Mabbed, M e cols.¹², em 2009, realizaram ensaio clínico
randomizado em 100 pacientes, em dois braços distintos,
com TACE ou quimioterapia sistêmica, em grupos de 50
pacientes. Os autores concluíram que a sobrevida geral com
TACE e doxorrubicina sistêmica são similares para pacientes
com CHC irresecável.
Li, M13 e cols. realizaram ensaio randomizado para testar
a hipótese de que pacientes com CHC HBV relacionados
poderiam se beneficiar com uso de interferon e TACE. Os
autores selecionaram 216 pacientes, randomizados em dois
grupos de 108 para TACE ou TACE + interferon. Os autores
observaram que a taxa sobrevida no grupo TACE + INF foi
maior do que no grupo TACE. Concluem afirmando que o
interferon alfa reduz a recorrência e melhora a sobrevida
de pacientes HBV relacionados após TACE, com aceitável
toxicidade.
Peng, B-G14 e cols. estudaram o valor da TACE para melhorar
a eficácia da hepatectomia e remoção de trombo da veia
porta em pacientes com CHC e trombose da veia porta. Dois
grupos foram comparados. A estimativa de sobrevida foi
melhor para o grupo TACE e os autores concluem que TACE
pós-operatória melhora o efeito da ressecção.
Meng, M-B15 e cols. comparam a eficácia e segurança
da tradicional medicina chinesa (TCM) versus TACE, em
metanálise de 37 ensaios clínicos, com 2653 pacientes,
comparando melhora, sobrevida e qualidade de vida. Os
autores informam que ensaios clínicos foram retirados por
problemas metodológicos e que os dados podem ter viéses
importantes e comprometer a magnitude do efeito; desta
forma são necessários mais ensaios clínicos sobre a questão.
Meng, M- B16 apresenta outra metanálise, desta feita para
avaliar a eficácia e segurança da TACE + Radioterapia em
pacientes CHC não ressecáveis.
Resultados de 17 ensaios em 1476 pacientes
•
•
•
•
05 RCTS - grau B
12 NRTS - grau C
terapia 1 - TACE + RD
terapia 2 - TACE
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
21
D iscutidor
da
E vidência C ientífica - T ratamento
paliativo
CHC - R esultados
da quimioembolização .
P roposta
Os autores concluem que TACE + RD (Terapia 1) é melhor
que a 2, entretanto opinam que há necessidade de novos
ensaios para confirmar a força da evidência.
Em metanálise de 10 ensaios clínicos, Wang, W e cols.18
igualmente demonstram que a terapia combinada TACE
mais radioablação é mais efetiva do que TACE sozinha.
Zhong, C17, de janeiro de 2001 a março de 2004, realizaram
ensaio clínico randomizado de 115 pacientes em estágio III
A, para avaliar se a hepatectomia + TACE resulta em melhor
sobrevida, quando comparada com a TACE sozinha. Os
autores concluem que a intervenção combinada melhora a
sobrevida e a eficácia.
Os artigos acima comentados estão classificados quanto
aos seus níveis de evidência e graus de recomendação,
em tabelas abaixo, conforme a orientação da III Diretriz de
Dislipidemia da Sociedade Brasileira de Cardiologia, que
tem fácil aplicabilidade à prática clínica.
Tabela resumo 1
22
de indicação
Autor / ano
Periódico
Tipo de estudo
NE / GR
Bruix, J, 2005
Bruix, J, 2004
Chung Mau Lo, 2002
Doffoel, 2008
Ferrari, FS 2004
Gerschwind, 2003
Graf, H, 2008
Grosso, 200819
Kulik, L, 201022
Hoffman, K20
Hepatology
Gastroenterology
Hepatology
Eur J Cancer
Radiol Med
Am J Oncol
Digestion
Clinical investigation Radiol
Hepatology
BMC Cancer
Guideline
Revisão
RCT
RCT
RCT
Metanálise
Coorte prospectiva
Série de casos
Opinião
RCT
7/
7/
3/
3/
3/
1/
4/
6/
7/
3/
Autor / anol
periódico
Tipo de estudo
NE / GR
Huang JH, 2007
Marelli, L; 2007
Maoqun, Li, 2009
Q Li, 2006
Llovet, JM, 2003
Llovet, JM, 2008
Mabbed, M, 2009
Meng, MB, 2009
Meng, MB, 2008
Murata, S, 200921
Cammá, C, 2002
World J Gastroenter
Cardiov Int Radiol
J Gastroenter Hepat
World J Gastroewnt
Hepatology
Journal of Hepatology
Eur J of Cancer
Radiot and Oncol
Journal Altern and Complementary Medicine
Eur Radiol Interv
Radiology
RCT
Metanálise
RCT
Coorte
Metanálise
Revisão NS
RCT
Metanálise
Metanálise
Coorte
Metanálise
3/C
1/C
3/C
4/B
1/A
7/B
3/B
1/B
1/C
4/B
1/C
Autor / anol
periódico
Tipo de estudo
NE / GR *
Nouso K, 2008
Peng BG, 2009
Tian Gen, 2009
Zhong C, 2009
Zhou PW, 2009
Gianini EG, 2010
Wang W, 2010
Lamer J, 2010
Okusaka T, 2009
Wang D, 2010
Wang Z, 2010
British J of Cancer
Am J of Surgery
Anti Cancer Drugs
J Cancer Res C Oncol
Annals of Surgery
Alimentary Pharm T
Liver International
Cardiovasc Int Rad
Journal of Hepat
Journal of Magn Res Imaging
Alimentary Pharm T
Coorte Prospectiva
RCT
Prospectivo
RCT
RCT
Retrospectivo
Metanálise
RCT
RCT
Série de casos
Opinião
4/B
3/B
4/C
3/C
3/E
4/B
1/A
3/B
3/C
6/D
7/D
B
B
B
E
C
D
C
C
D
B
Tabela resumo 2
Tabela resumo 3
*nível de evidência / grau de recomendação
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
G. A.
As 10 perguntas para
avaliar Metanálises
1.
2.
3.
4.
5.
de
S ouza
6. O resumo baseia-se em uma síntese que satifaz os
critérios de inclusão predefinidos?
7. Qual a magnitude do efeito do tratamento?
8. O resultado é confiável?
9. Qual a semelhança entre os pacientes que serviram de
base para a revisão sistemática e o seu paciente?
10. A revisão sistemática considerou todos os aspectos
clínicos importantes?
O problema foi claramente enunciado?
O artigo é uma metanálise ou uma revisão sistemática?
Como foi realizada a busca de artigos?
Como foi feita a seleção de artigos?
Os estudos incluídos são mutuamente congruentes?
Metanálises que foram encontradas no tema proposto classificadas conforme nível de
evidência e grau de recomendação:
Autor / ano
Nível de evidência
Grau de recomendação
Cammá, 2002
1
C
Llovet, 2003
1
A
Gerschwind, 2003
1
D
Marelli, 2007
1
C
Mao Bem Meng, 2008
1
C
Mao Bem Meng, 2009
1
C
Wei Wang, 2010
1
A
23
Avaliando as metanálises conforme escore Cochrane adaptado
Autor/ano
Randomização
Alocação
Cegamento
Perdas
Final
Cammá, 2002
B
A
B
A
B
Llovet, 2003
A
A
B
B
B
Gersschwind, 2003
B
B
B
B
B
Marelli, 2007
B
A
B
B
B
M B Meng, 2008
B
B
B
B
B
M B Meng, 2009
B
B
B
B
B
Wei Wang, 2010
B
B
B
B
B
Avaliação das metanálises conforme as 10 questões – Escore Grade
Pergunta
Cammá/2002
Llovet/2003
Gerschind/2003
Marelli/2007
Meng/2008
Meng/2009
Wang/2010
Problema
A
A
A
A
A
A
A
É metanálise?
A
A
A
A
A
A
A
Busca
B
B
B
B
A
A
B
Seleção
B
B
B
B
A
B
B
Congruência
B
B
C
C
B
C
B
Síntese – Ci
A
B
B
C
B
C
B
Efeito
B
B
C
B
B
B
B
Semelhança com meu
paciente
A
A
B
B
A
B
B
Resultados
A
B
C
B
B
C
B
Aspectos clínicos
A
B
B
B
A
B
B
Final
B
B
C
C
B
C
B
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
D iscutidor
da
E vidência C ientífica - T ratamento
paliativo
Conclusões
6.
1. TACE – primeira linha de tratamento não curativo para
pacientes não cirúrgicos (largo ou multifocal) que não
tenha disseminaçao extra-hepática ou invasão vascular
(evidência 1, recomendação A);
2. Tamoxifen, drogas antiandrogênicas, octreotide, ligação ou
embolização da artéria hepática não são recomendadas
(evidência 1, grau D);
7.
8.
3. O
utras opções - radio, ytrium, lipiodol, imunoterapia - não
devem ser feitas fora de ensaios clínicos;
4. Q
T Sistêmica ou intra-arterial não é recomendada e não
deve ser usada como tratamento padrão;
24
9.
5. Estudos mais recentes apontam resultados promissores
à indicação de TACE com DC Bead no mesmo perfil de
paciente (evidência 1, grau A) que a TACE convencional;
6. Qualquer das formas de TACE está indicada para indivíduos
assintomáticos com tumores multinodulares que não têm
invasão vascular e não têm disseminação extra-hepática;
7. Este perfil é o melhor candidato, particularmente se estiver
classificado como Child Pugh A; e
10.
11.
8. Pacientes com tumores avançados, com invasão vascular
e envolvimento extra-hepático não se beneficiam desta
forma de tratamento.
12.
Referências
13.
1.
2.
3.
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20.
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de
S ouza
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GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
Alcoolização percutânea no carcinoma hepatocelular: análise
crítica da literatura e proposta de indicação do método
J orge A.
26
de
S egadas S oares 1
O carcinoma hepatocelular (CHC) é o quinto tumor mais
frequente no mundo e um milhão de novos casos surgem a
cada ano1. Ocorre com mais frequência em cirróticos e em
pacientes com hepatite B, mesmo sem cirrose. Nas últimas
décadas, graças a programas de vigilância com ultrassom
semestral em grupos de risco para CHC, o prognóstico desta
doença melhorou. Os tumores passaram a ser detectados
na sua fase inicial quando podemos empregar tratamentos
curativos como a ressecção do tumor, ablação do nódulo ou
transplante hepático. Os tratamentos ablativos estão indicados
no estágio precoce do CHC, quando estiver contraindicada
a ressecção do tumor ou na impossibilidade de realizar o
transplante. Os métodos de ablação mais utilizados são:
radiofrequência (ARF) e alcoolização percutânea (APC).
Neste artigo apresentamos a análise crítica da literatura sobre
a alcoolização percutânea no CHC e fazemos uma proposta
de indicação deste método no Brasil.
Mazzanti e colaboradores2 avaliaram a eficácia da APC
em pacientes com CHC. Estudaram a sobrevida e fatores
de prognóstico em 127 pacientes com um nódulo menor
do que 3 cm ou com 2 nódulos cuja soma dos diâmetros
fosse menor do que 5 cm. A necrose tumoral completa pós
a APC, avaliada por TC um mês após o procedimento, foi
obtida em todos os pacientes. Os resultados mostraram uma
recorrência do CHC em 70% (89/127) dos pacientes, sendo
que as recorrências mais frequentes foram novas lesões em
áreas distantes do tumor primário alcoolizado, que surgiram
em 81% (72/89) dos casos. A recidiva local ocorreu em 19%
(17/89) dos casos. A recorrência local foi de apenas 15% nos
tumores menores do que 3 cm, enquanto que foi de 32% nas
lesões entre 3 e 5 cm.
Os fatores prognósticos associados com uma maior sobrevida
foram: diâmetro do CHC menor do que 3 cm (p= 0,048),
presença de pseudocápsula na imagem (p=0,0008), valor de
alfa feto proteína (AFP) menor do que 20 ng/ml (p=0,010),
Child Pugh A (p<0,0001). A sobrevida em pacientes com
fatores de prognóstico favoráveis foi de 61 meses. O autor
conclui que a APC é um método seguro, eficaz e barato para
tratar CHC com menos de 3 cm.
Ebara e colaboradores3 avaliaram retrospectivamente a
eficácia terapêutica da APC no tratamento do CHC ≤ 3 cm
em 270 pacientes tratados entre 1983 e 2002. O diâmetro
dos nódulos era menor do que 1 cm em 2% dos casos,
entre 1 e 2 cm em 57% e entre 2,1 e 3,0 cm em 41%.
A maioria (75%) dos pacientes apresentava apenas um
nódulo, 22% com 2 nódulos e 4% com 3 tumores. A APC
provocou necrose tumoral completa, avaliada por TC um
mês após a alcoolização, em todos os pacientes. A taxa de
recorrência local foi de 10% em 3 anos de seguimento. A
sobrevida em 3 anos pós-tratamento foi de 82% e de 60%
em 5 anos. As melhores taxas de sobrevida pós alcoolização
foram encontradas nos pacientes Child A com um tumor
único ≤ 2 cm (87% em 3 anos e 78% em 5 anos). Os fatores
que influenciaram a sobrevida foram: função hepática (Child)
e valor da alfa feto proteína (AFP). A recorrência de novas
lesões em áreas distantes do tumor primário alcoolizado foi
menor nos pacientes com CHC<2 cm e nos pacientes com
nódulo único. Os autores concluem que a APC pode ser
considerado um tratamento confiável em termos de eficácia
e segurança em tumores pequenos.
No início dos anos 2000 surge a ablação por radiofrequência
(ARF) como um novo método terapêutico para o tratamento
curativo do CHC em pacientes sem indicação de transplante
ou de ressecção. As indicações de tratamento com ARF são
muito semelhantes àquelas com APC e uma série de estudos
comparativos entre os dois métodos terapêuticos foram
publicados comparando as duas metodologias.
Lin e colaboradores publicaram em 20044 um estudo, com
157 pacientes, comparando resultados entre ARF, APC e
APC com alta dose álcool em tumores ≤4 cm. A necrose
tumoral completa foi obtida em 88% dos pacientes com APC,
92% nos com APC com alta dose de álcool e 96% nos que
foram submetidos à ARF. Após 2 anos de seguimento, nos
pacientes em que foi obtida necrose completa do CHC, a
progressão local do tumor foi de 35% na APC, 24% na APC
com alta dose de álcool e de 14% na ARF. A sobrevida em 3
anos nos pacientes com CHC entre 1 e 2 cm foi de 78% nos
tratados com ARF, 70% nos tratados com APC e de 71% no
grupo APC com alta dose de álcool. No grupo de pacientes
1. Professor Adjunto do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFRJ - Supervisor do Ambulatório de Hepatologia do HUCFF
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
J. A.
com tumores entre 2,1 e 3,0 cm a sobrevida em 3 anos foi
de 73% nos tratados com ARF, 62% nos tratados com APC e
de 64% no grupo APC com alta dose de álcool.
O aparecimento de novas lesões em áreas distantes do
tumor primário foi de 36,5% no grupo tratado com APC, de
32% no grupo tratado com alta dose de álcool e de 30,7%
no grupo da ARF. A análise multivariada mostrou que os
fatores prognósticos foram: o tamanho do tumor, o método
de tratamento (ARF melhor do que APC) e a diferenciação
histológica. Os autores concluem que, em tumores menores
do que 4 cm, o tratamento com ARF resulta em melhores
desfechos clínicos do que alcoolização.
Em 2009 foram publicadas duas metanálises comparando
ARF e APC5,6 que mostraram uma superioridade da ARF
sobre a APC em relação à eficácia.
Em 2010, Germani7 e colaboradores publicaram uma metanálise comparando ARF e APC no tratamento do CHC.
Foram incluídos na análise 6 estudos randomizados (3 da
Europa e 3 da Ásia), totalizando 787 pacientes (396 ARF
e 391 APC). Os autores analisaram sobrevida, recorrência
local do tumor e à distância, necrose completa do tumor e
complicações. Os resultados da comparação entre ARF e
APC mostraram:
a) Maior sobrevida para o grupo submetido à ARF (OR= 0,52
95% IC= 0,35-0,78; p=0,001), assim como maior redução
no risco de morte para o grupo da ARF (hazard ratio= 0,53;
95% IC= 0,44–0,64; p < 0,00001);
b) A ARF resultou em necrose completa do nódulo com mais
frequência do que a APC (OR= 0,29; 95% CI= 0,16–0,53;
p < 0,0001);
S. S oares
No editorial da revista8, Alexandro Forner e Jordi Bruix
comentam o artigo e fazem uma excelente análise dos
métodos ablativos. Reconhecem que a ARF é o melhor
método, porém não descartam a APC como um tratamento
ablativo eficaz em tumores menores do que 2 cm e nos casos
em que a RFA represente um procedimento arriscado.
Após a revisão da literatura, concluímos que a ablação por
radiofrequência (ARF) é superior à alcoolização percutânea
(APC) em relação à sobrevida global, recorrência local do
tumor tratado e necrose completa do tumor. Em tumores
menores do que 2 cm, os estudos não mostram diferenças
significativas entre os 2 métodos. O Brasil, país com contrastes
econômicos e tecnológicos acentuados, não dispõe da
ablação por radiofrequência (ARF) na rede de saúde do SUS
e com frequência este procedimento não está disponível na
rede privada. A ARF é um método caro (acima de R$ 10.000,00
por sessão), necessita de equipamento especial e pessoal
treinado, estando disponível apenas em centros avançados
de hepatologia. A alcoolização percutânea é um método de
tratamento eficaz, barato, com raros efeitos adversos graves e
não necessita de equipamentos especiais. Na impossibilidade
de empregarmos a ablação por radiofrequência, devemos
optar pela alcoolização percutânea.
Referências
1.
2.
3.
c) Menor recidiva local do tumor no grupo da ARF (OR=
0,27; 95% CI 0,16–0,45; p < 0,00001)
4.
d) Não houve diferença estatisticamente significativa no
aparecimento de novos tumores longe do tumor primário
tratado (OR= 0,87; 95% CI= 0,64–1.19; p = 0,38).
5.
e) A ARF necessitou de um número menor de sessões para
conseguir necrose completa do tumor.
6.
Comparando a eficácia dos dois métodos ablativos no
tratamento de tumores menores de 2 cm, os autores não
encontraram diferenças significativas entre a ARF e a APC
na taxa de mortalidade e de recorrência local do tumor.
Na conclusão do estudo destacam a superioridade da ARF
sobre a APC, em especial nos nódulos de CHC acima de 2 cm.
de
7.
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GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
27
Discutidor da Evidência Científica
Tratamento Paliativo chc.
Resultados da alcoolização.
Proposta de indicação
E dna S trauss
1
A alcoolização percutânea com etanol, também conhecida
como PEI, sigla em inglês, começou a ser utilizada para
tratamento de nódulos únicos de hepatocarcinoma em
cirróticos, sem estudos prévios de eficácia. Nas duas últimas
décadas foram publicadas várias séries de casos, mostrando
resultados satisfatórios1-4. O bom senso e a ética não
permitiram que se fizessem estudos de melhor evidência de
eficácia terapêutica, nos quais se exige randomização, grupo
controle sem tratamento ou ainda avaliação duplo-cega,
impossível de ser realizada.
28
A avaliação de séries retrospectivas, entretanto, foi capaz de
fornecer alguns ensinamentos. A recorrência do tumor no
mesmo local variou de 6 a 20%, aumentando em proporção
direta com o tamanho do nódulo tratado2. O surgimento
de novas lesões em outros locais também foi frequente,
atingindo 80%3. Por outro lado, a maior das séries com
270 pacientes referiu sobrevida de 60% dos pacientes em
5 anos4. Infelizmente, o método utilizado pelos autores não
fornece grau de evidência ou recomendação fortes, ficando
em 4C.
Em estudo randomizado com casuística pequena foi realizada
a comparação de PEI (26 casos) com a quimioembolização
seletiva por via arterial, conhecida pela sigla inglês de TACE
(26 casos). A recorrência do tumor em 3 anos foi de 39%
na PEI e de 19,3% na TACE, com índices semelhantes de
sobrevida6. O grau de evidência é 1B.
Em conclusão, a PEI é técnica que oferece facilidade de
execução, além das vantagens de preço e acesso. No
entanto, os diferentes trabalhos demonstram que sua eficácia
está restrita a nódulos únicos com menos de 3 cm.
Referências
1.
2.
3.
4.
5.
Utilizando a ferramenta do grupo controle, alguns autores
fizeram a comparação retrospectiva de 55 pacientes submetidos à PEI e 50 pacientes submetidos à ressecção
cirúrgica do nódulo tumoral. Embora a sobrevida global do
conjunto desses pacientes tenha sido semelhante, ela foi
maior nos pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico,
quando o tamanho do tumor foi maior que 3 cm5. Desta
forma, os autores contraindicam o uso de PEI para tumores
> 3 cm e o nível de evidência científica é 3B.
6.
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1. Hepatologista do INCOR e orientadora de Pós-graduação na Faculdade de Medicina da USP
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
Biópsia para diagnóstico do carcinoma hepatocelular (CHC)
Algoritmo da SBH
R ita
de
C ássia M artins A lves
da
S ilva 1
Introdução
A biópsia para diagnosticar o CHC está inserida no contexto
do manejo clínico de nódulos hepáticos, que compreende
um período de rastreamento para identificação de nódulos
precoces e a utilização de exames radiológicos contrastados
e dinâmicos para investigar hipervascularização arterial
destes nódulos. A proposta de algoritmo para utilização da
biópsia no diagnóstico do CHC em pacientes cirróticos, aqui
apresentada, foi aprovada em fórum de discussão da SBH.
Foram analisados os seguintes tópicos:
1. Quando indicar a biópsia para diagnosticar o CHC em
pacientes cirróticos;
2. Risco-benefício e limitações da biópsia; e
3. Aspectos sobre o exame histopatológico do fragmento.
1 - Quando indicar biópsia para investigar nódulo hepático
em pacientes cirróticos
Os exames radiológicos contrastados dinâmicos como ressonância magnética (RM) e tomografia computadorizada
(TC) são os métodos de escolha para confirmar o diagnóstico
de carcinoma hepatocelular em pacientes cirróticos que
apresentam imagem nodular no rastreamento de rotina1-4.
Este diagnóstico é feito por imagens dinâmicas de múltiplas fases, tendo como base os conhecimentos sobre a
carcinogênese do CHC que se torna hipervascular à custa de
neovascularização arterial contrastando como o parênquima
hepático, que tem vascularização predominantemente venosa
portal5,6,7,8. A imagem típica que confirma o diagnóstico de
CHC é representada por realce do nódulo por captação do
contraste na fase arterial seguido de lavagem (wash-out) ou
esvaziamento rápido do contraste na fase venosa1,2,3,4. Visando
a aquisição de imagens fidedignas pelos métodos RM e TC,
há recomendações para que sejam realizadas em centros
de referência pela necessidade de especificações mínimas
dos equipamentos, protocolos padronizados e expertise do
examinador9,10.
Inicialmente foi validada a utilização de dois métodos de
imagem coincidentes, mostrando realce arterial do nódulo
para confirmar CHC entre 1 e 2 cm de diâmetro3, e atualmente
há evidências de que apenas um método de imagem pode
fazer o diagnóstico de CHC pequeno a partir de 1 cm de
diâmetro, desde que demonstre imagem típica com realce
do nódulo na fase arterial seguido de wash-out na fase
venosa4,11.
A sensibilidade e especificidade dos métodos de imagem
para diagnóstico CHC são relatadas em diferentes estudos
respectivamente: 70 a 81% e 82 a 95% para RM e 50 a 68%
e 66 a 95% para TC2,12,13,14. Portanto, na grande maioria dos
pacientes cirróticos, o diagnóstico do CHC pode ser feito por
métodos não-invasivos. Porém quando as imagens típicas
não são demonstradas, biópsia dirigida deve ser indicada
para definição da natureza do nódulo.
Recomendação
A biópsia deve ser indicada para nódulos hepáticos de
diâmetro ≥ 1 cm, quando o diagnóstico com imagens dinâmicas for inconclusivo.
2 – Risco-benefício e limitações da biópsia
A biópsia de nódulos hepáticos deve ser guiada por um
método de imagem como ultrassonografia ou tomografia,
na dependência dos recursos locais. Treinamento da equipe também é um fator importante especialmente em se
tratando de nódulos pequenos e de localização difícil,
podendo ser consideradas, excepcionalmente, laparoscopia
ou laparotomia visando minimizar o erro amostral, que é uma
das limitações do método.
Os cuidados relacionados a distúrbios de coagulação,
plaquetopenia, presença de dilatação de vias biliares, ascite
e obtenção de consentimento informado não devem diferir
daqueles já preconizados15. Cuidado adicional sobre o risco
de sangramento é justificado pelos relatos de hemorragia
mais frequente após biópsia de nódulos malignos em relação
ao tecido não tumoral16,17.
1. Professora da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto – FAMERP – SP / Hepatologista da Unidade de Transplante de Fígado do Hospital
de Base – FAMERP/FUNFARME-SP
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
29
B iópsia
Implante da neoplasia no trajeto da agulha de biópsia incide
em 2,7% dos pacientes ou ocorre na taxa de 0,9% por ano,
conforme resultado de revisão sistemática e metanálise de oito
estudos incluindo um total de 1.340 pacientes biopsiados18.
Outra revisão, incluindo 41 estudos e 9.783 pacientes
submetidos à biópsia e/ou a tratamentos por via percutânea,
mostrou risco global de implante semelhante, atingindo
2,29% (0 a11%)19.
Adicionalmente este estudo descreve taxas de implante após
tratamentos de ablação dos nódulos combinados ou não com
biópsia: 1,4% (1,15 a 1,85%) para injeção percutânea de
etanol e biópsia; 0,61% (0 a 5,56%) para radiofrequência sem
biópsia; 0,95% (0 a 12,5%) para radiofrequência com biópsia
e 0,72% (0 a 10%) após biópsia e ablação19. Estes dados
indicam risco baixo, porém não desprezível, de implante no
trajeto da agulha, podendo-se considerar não realizar biópsia
quando houver a possibilidade de tratamento curativo.
30
Recomendação
Quando houver indicação de tratamento curativo para nódulo
hepático, deve-se considerar o risco de implante da neoplasia
no trajeto da agulha, podendo a biópsia ser um procedimento
opcional.
3 - Aspectos sobre o exame histopatológico de nódulos
pequenos
A biópsia dos nódulos pequenos com imagens inconclusivas
mostra CHC pequeno na proporção de 33 a 67%, nódulos
displásicos entre 12 e 27% e tumores benignos em 6 a 25%,
conforme evidenciado em estudos realizados para validação de
critérios diagnósticos do CHC3,4. A proporção de biópsia nãotumoral ocorreu em até 25% dos casos, em um dos estudos,
indicando o erro amostral. A análise histopatológica destas
biópsias pode apresentar grandes dificuldades especialmente
quando se trata da distinção entre nódulos displásicos de alto
grau de natureza pré-maligna, do CHC precoce. É descrito
o desafio para o patologista em reconhecer a presença ou
ausência de invasão celular estromal nos tratos portais em
biópsias de nódulos, sendo este o critério histológico de
fundamental importância para definir a natureza maligna do
tumor de acordo com os critérios padronizados pelo Grupo
do Consenso Internacional de Neoplasia Hepatocelular20.
Por outro lado, conforme demonstrado em diferentes estudos,
marcadores tumorais podem trazer grande contribuição para o
diagnóstico histológico do CHC pequeno como: glypican 3,21,22,24
heat shock proteina (HSP) e glutamina sintetase24;citoqueratina
CK725; CD3426. Portanto, para o diagnóstico histológico do
CHC, além de patologistas especializados, são necessários
para diagnóstico do
C arcinoma H epatocelular (CHC) A lgoritmo
da
SBH
marcadores teciduais específicos, em geral disponíveis apenas
em centros de referência.
Quando a biópsia mostra resultado negativo para CHC,
especialmente se for identificado nódulo pré-maligno, não
há dados que definam qual a melhor conduta diagnóstica a
ser seguida. Entretanto, um estudo prospectivo de coorte
com 154 pacientes cirróticos portadores de nódulos, mostrou
índice anual de surgimento de CHC de 10% para nódulos
displásicos de baixo grau e de 20% para os nódulos de
alto grau. Além disso, o estudo demonstrou que os índices
cumulativos de desenvolvimento do CHC em um, três e cinco
anos foram respectivamente, para nódulos de regeneração
3,3%; 9,7% e 12,4%, para nódulos de baixo grau 2,6%, 30,2%
e 36,6% e para nódulos displásicos de alto grau foram 46,2%,
61,5% e 80,8%. Os fatores identificados como preditores do
surgimento de CHC foram o aumento do diâmetro dos nódulos
e/ou modificação na imagem compatível com redução do
fluxo porta detectado por tomografia computadorizada com
portografia arterial27. Estes dados sugerem que mudanças
de características das imagens de nódulos displásicos ou de
regeneração poderão ter o seu papel no acompanhamento
desses nódulos. Porém, devem ser levadas em consideração
as limitações do método e a necessidade de mais estudos para
confirmação desses dados.
Recomendação
Após biópsia negativa para CHC, a próxima avaliação do
nódulo pode ser feita por nova imagem dinâmica ou nova
biópsia.
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GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
31
Tratamento do HCC - Resultados da ablação por
radiofrequência - Proposta de indicação
G uilherme F elga , M arcelo B runo
Abstract
de
R ezende, B en -H ur F erraz N eto 1
Among the potentially curative therapeutic modalities for
hepatocellular carcinoma (HCC), radiofrequency ablation
is an interesting option for patients with early disease. The
current study reviews its indications, limitations and suggests
who are the best candidates for this treatment.
Resumo
32
Entre as modalidades terapêuticas potencialmente curativas
para o carcinoma hepatocelular, a ablação por radiofrequência
é uma opção interessante para indivíduos com doença inicial.
O presente estudo revê suas indicações, limitações e sugere
quais os melhores candidatos a este tratamento.
A ablação por radiofrequência (RFA) é considerada, segundo
a AASLD e EASL, uma modalidade de tratamento potencialmente curativa para o tratamento do carcinoma hepatocelular (CHC). Entre os métodos ablativos, sobretudo em
comparação com a alcoolização percutânea e a ressecção
cirúrgica, apresenta vantagens em termos de previsibilidade
de seu efeito local e morbimortalidade1.
Quando comparada diretamente com a injeção percutânea
de etanol (PEI), a RFA apresenta como vantagens um efeito
antitumoral mais previsível1. Tal superioridade resulta em
maior tempo livre de doença e maior sobrevida global2,3.
A taxa de recidiva tumoral nos nódulos tratados é superior na
PEI em relação à RFA, particularmente em nódulos acima de
2 cm4. Em nódulos de até 2 cm, os métodos se equivalem5,
porém a RFA necessita um menor número de sessões para a
obtenção de necrose completa1.
A RFA possui custo significativamente mais elevado que a
PEI6, porém não há dados conclusivos a cerca de sua
morbidade, risco de disseminação tumoral no trajeto da agulha e sua eficiência em nódulos de localização desfavorável,
como aqueles subcapsulares, aqueles próximos à vesícula ou
via biliar principal e aos grandes vasos hepáticos1.
Assim sendo, uma vez indicado um método localmente
ablativo, a RFA apresenta resultados superiores à PEI na
maioria das situações, exceto nos nódulos inferiores a 2 cm,
nos quais equivalem-se em termos de resposta oncológica.
Como o diâmetro da ablação conseguido com a RFA é em
torno de 3 cm, os nódulos acima deste tamanho podem ter
necrose incompleta se tratados com este método. Idealmente,
nódulos acima deste último tamanho não devem ser tratados
com métodos localmente ablativos, pois é difícil que se
consiga o tratamento uniforme da lesão, resultando em áreas
de viabilidade tumoral.
Graças à escassez de ensaios clínicos com delineamento
apropriado, a qualidade da evidência científica comparando
RFA e resseção cirúrgica é inferior àquela comparando os
métodos localmente ablativos. Um único ensaio randomizado
controlado e outros 9 ensaios não-randomizados efetuam a
comparação entre os métodos7-16.
A análise combinada dos dados de tais estudos permite
concluir que a superioridade da resseção em relação
à sobrevida em 3 anos e as taxas de recorência local.
A sobrevida livre de doença em 1, 3 e 5 anos são melhores
com a ressecção, enquanto a morbidade pós-operatória é
menor com a RFA17. Esta diferença em termos de sobrevida
possivelmente se deve à taxa mais elevada de recidiva local
da doença uma vez que as taxas de recidiva à distância são
semelhantes.
Não houve diferença significativa entre RFA e ressecção
cirúrgica para nódulos < 3 cm nos ensaios não-controlados17.
Considerando-se que o efeito necrótico do probe de RFA
é previsível dentro de uma área com até 3 cm de diâmetro,
a ressecção parece ser inquestionavelmente superior em
nódulos acima desta medida. Embora isto seja relativamente
lógico, não há evidências sólidas que corroborem esta
informação até o presente momento. Um ponto crucial no
que tange à indicação da RFA é a seleção do paciente.
Segundo Bruix et al.1, os pacientes que se beneficiam mais
1. Programa Integrado de Transplantes Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
G. F elga , M. B. R ezende, B. F. N eto
do tratamento com RFA são aqueles com bom performance
status, tumores únicos ou múltiplos (até 3 nódulos de 3 cm),
com a hipertensão portal e as comorbidades clinicamente
significativas.
Tal seleção de pacientes sugere que os candidatos ideais
ao procedimento são indivíduos com contraindicações à
realização de transplante ou procedimentos de ressecção
por comorbidades relevantes ou, entre os cirróticos, aqueles
que não possuem indicação de transplante por ausência
de insuficiência hepática e aqueles que possuem alguma
contraindicação para a ressecção.
A localização dos nódulos hepáticos também pode limitar
a RFA, uma vez que não podem situar-se em posição
subcapsular, próximos à vesícula biliar ou à via biliar principal
e grandes vasos.
Diante do exposto, a RFA deve ser considerada o método
localmente ablativo de escolha. A cuidadosa seleção de
candidatos é primordial. O candidato ideal para a RFA é
aquele paciente que apresenta contraindicação à ressecção
ou ao transplante, quer seja por apresentar doença hepática
branda, quer seja por apresentar comorbidades clinicamente
relevantes ou contraindicações técnicas que inviabilizem o
transplante hepático convencional ou a ressecção.
As lesões selecionadas devem ter tamanho inferior a 3 cm e
localização favorável, isto é, não serem subcapsulares, não
serem próximas à vesícula biliar ou à via biliar principal e
distante de grandes vasos.
deve ser a opção primordial em indivíduos com o diagnóstico
do hepatocarcinoma dentro do critério de Milão19 que
possuam qualquer um dos critérios listados, ou quando
houver hipertensão portal severa ou inviabilidade técnica
para a RFA, sobretudo pela localização do nódulo.
Referências
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7.
A Resolução SS-151 da Secretaria Estadual de Saúde de
São Paulo, datada de 13 de agosto de 2010, propõe critérios
de irressecabilidade para o paciente com CHC, e somente
os indivíduos que apresentarem um destes critérios serão
candidatos ao transplante de fígado (Tabela 1)18.
Analogamente, tais critérios também podem ser utilizados
para determinar quais indivíduos não devem ser submetidos
à ressecção, restando como opções o tratamento localmente
ablativo ou o transplante hepático. O transplante hepático
8.
9.
Tabela 1 – Critérios de irressecabilidade para o carcinoma
hepatocelular
10.
MELD > 10
Classificação de Child-Pugh B-C
Sódio sérico < 130 mEq/litro
Necessidade de ressecção de mais de dois segmentos hepáticos
Tumores múltiplos (múltiplos - mais de 1 nódulo em segmentos
distintos)
11.
Bruix
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Discutidor da Evidência Científica
Tratamento paliativo chc Resultados da radiofrequência Proposta de indicação
E dna S trauss 1
Nas últimas décadas, o tratamento de tumores únicos do
carcinoma hepatocelular com radiofrequência foi alvo de
importantes avaliações de eficácia. Usando a PEI como
grupo comparativo foram feitos estudos randomizados de
bom padrão metodológico, em diferentes centros de vários
países, com casuísticas robustas, incluindo mais de 50 a 100
pacientes em cada grupo1-3. Recentemente, em 2009, uma
revisão sistemática pode ser realizada com cinco ensaios
terapêuticos, incluindo 701 pacientes, sendo possível uma
metanálise4.
Em todos os estudos comparativos randomizados, a eficácia
da radiofrequência foi superior àquela da PEI, nas mesmas
indicações desta, ou seja, nódulos únicos com tamanho até
3 cm. A revisão sistemática confirmou que os índices de
recaída local foram menores com a radiofrequência, assim
como os índices de sobrevida em três anos.
Embora a recomendação seja A, com nível de evidência
1 A, quando comparado com o processo de alcoolização, a
radiofrequência é método de alto custo e portanto de mais
difícil acesso. Além disso, sofre as mesmas restrições da
PEI em termos do tamanho do tumor.
Referências
1.
2.
3.
4.
L in SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC. Radiofrequency
ablation improves prognosis compared with ethanol injection
for hepatocellular carcinoma < or =4 cm. Gastroenterology
2004;127:1714-1723.
Shiina S, Teratani T, Obi S, Sato S, Tateishi R, Fujishima
T, Ishikawa T, et al. A randomized controlled trial of
radiofrequency ablation with ethanol injection for small
hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2005;129:122130.
Brunello F, Veltri A, Carucci P, Pagano E, Ciccone G, Moretto
P, Sacchetto P, et al. Radiofrequency ablation versus ethanol
injection for early hepatocellular carcinoma: A randomized
controlled trial. Scand J Gastroenterol 2008;43:727-735.
Orlando A, Leandro G, Olivo M, Andriulli A, Cottone M.
Radiofrequency thermal ablation vs. percutaneous ethanol
injection for small hepatocellular carcinoma in cirrhosis:
meta-analysis of randomized controlled trials. Am J
Gastroenterol 2009;104:514-524.
1. Hepatologista do INCOR e orientadora de Pós-graduação na Faculdade de Medicina da USP
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
35
Discutidor da Evidência Científica
Radiofrequência Térmica versus
Injeção Percutânea de Etanol no
tratamento do CHC
A rgemiro D’O liveira J r . 1
Metodologia: A seleção dos artigos avaliados pelo relator da
evidência científica foi realizada pelo especialista que apresenta o tema. A evidência foi classificada segundo “Evidência
Científica por Tipo de Estudo do Oxford Center for Evidencebased Medicine” que tem 04 Graus de Recomendação. A,
B, C, e D. O Grau de Recomendação A tem os Níveis de
Evidência (NE): 1A, 1B, 1C. O Grau de Recomendação B: 2A,
2B, 2C, 3A e 3B, o Grau de Recomendação C: tem apenas
um nível, 4 e o D igualmente um nível: 5. A melhor evidência
é classificada como 1A.
36
Análise da Evidência: Comentários resumidos da evidência
dos trabalhos apresentados.
Orlando A, 2009, Itália;1 RS-M; NE: 1.
Objetivo: Comparar a eficácia e a segurança da Radiofrequência Térmica (RF) com a Injeção Percutânea de
Etanol (PEI) no tratamento do CHC. Metodologia: Pacientes
cirróticos independentemente da causa. Utilizados os critérios
de Milão. Foram analisados apenas ECR. Adotados para a
análise da qualidade metodológica dos artigos analisados
os seguintes critérios: randomização, sigilo na alocação,
avaliação cega, intenção de tratamento. Viés de Publicação
analisado segundo Klein S. foi utilizado a estatística Q de
Cochrane para a análise de Heterogeneidade. Eventos
primários: sobrevida geral; sobrevida em 1, 2 e 3 anos;
recorrência local. Eventos secundários: sobrevida sem
câncer em 1, 2, 3 anos e resposta tumoral. Resultados:
Analisados cinco ECR; período avaliado: 1999/junho 2008.
701 pacientes; Intenção de Tratar: 01 estudo (Brunello
F(2008). Diferença de Risco (DR) pró RF na sobrevida geral
(DR 0,116; IC 95%: 0,173/0,060). DR pró RF em menor
risco de recorrência local (DR -129; IC 95%:-0,079/-0,179)
analisados em 4 ECR. DR pró RF na sobrevivência sem câncer
(DR: 0,098;0,187;0,21) analisados 02 ECR com dados de 3
anos em 228 pacientes. DR pró RF na análise de necrose
tumoral (DR: 0,091; IC95%: 0,143/0,038). Ocorrência de
novas lesões: sem diferença entre RF e PEI. Comentários:
Diferenças nas características metodológicas, critérios de
inclusão e exclusão, objetivos primários e secundários dos
trabalhos analisados e no tratamento, por exemplo: uma única
sessão de PEI e diferenças no volume injetado de etanol. Em
03 ECR não há o número de pacientes rastreados. Em 03
ECR não há o número de pacientes perdidos. 20% e 30% dos
pacientes, 2 ECR respectivamente, tinham etiologia não viral.
Albumina sérica, plaquetas, alfa feto proteína, variavelmente
sem dados. Dois estudos com tamanho tumoral:>3 - <4
cm. O trabalho de Brunello F, o único que apresenta os
quatro critérios de qualidade metodológica entre os cinco
analisados, mostra uma mortalidade semelhante entre os
dois tratamentos: HR=0,82, IC 95%: 0,48-1,41; P=0,476, com
acompanhamento de 26,5 meses. O método de Klein é uma
adaptação de R. Rosenthal (1979)4, não há informação sobre
validação. O número de participantes da RS-M é satisfatório
para se tirar conclusões? Brok J, 20083 fez a análise de 79
RS-MT do Neonatal Group Review (The Cochrane Library)
todas estatisticamente significantes valor P< 0,05, através do
Trial Sequencial Analysis, 39 a 67% dessas MT significantes
tinham Information Size (IS), número de participantes,
insuficiente, requerendo de 1500 a 3000 pacientes adicionais
em média para obter-se uma evidência forte.
Bouza C, 2009, Espanha; RS-M; GR: A, NE: 1A
Objetivos: Comparar a eficácia e a segurança da Radiofrequência Térmica (RF) com a Injeção Percutânea de Etanol
(PEI) no tratamento do CHC. Metodologia: Eventos primários:
sobrevida geral; taxa de recorrência local; efeitos adversos.
Eventos secundários: sobrevida livre da doença; resposta
tumoral completa; uso de recursos de saúde. O autor usa a
estatística I² para analisar Inconsistência. Utiliza o National
Cancer Institut Classification of Evidence. Não avalia viés de
publicação. Os dados de Lencioni R 2003 estão somados aos
de Olschewski M 2001, publicados como resumo. Resultados:
241 referências, utilizadas 6 publicações; RF (396 pacientes),
PEI (391pacientes); média de seguimento: 25±11 meses;
TT (tamanho do tumor), RF (2,62), PEI (2,47) (P=0,03);
sobrevida geral e em 1,2,3 e 4 anos favorável a RF [ por
exemplo: RR: 1,28 (IC 95%: 1,22-1,45) e RR: 1,24 (IC95%:
1,05-1,48) respectivamente para sobrevida de 3 e 4 anos;
recorrência local, sobrevida livre da doença (1,2 e 3 anos)
e resposta tumoral completa: favorável à RF; complicações
gerais: favorável PEI (10,5% vs 19,2%), RR: 2,55 (IC95%:
1,8-3,35; P<0,001); tendência de complicações maiores mais
fequentes na RF: PEI: 2,7%; RF:4,1%; P= 0,22. Comentários:
IC amplos, indicando resultados não muito precisos; número
de estudos variável para análise: somente 2 estudos foram
utilizados para a análise de sobrevida em 4 anos; uso de quasiRCT (Livraghi T, 1999); não há dados de acompanhamento
1. Professor Associado da Faculdade de Medicina da Bahia - Universidade Federal da Bahia
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
A. D`O liveira J r .
a longo prazo; não há informação adequada nos respectivos
estudos sobre o tamanho tumoral; Brunello F (2008), único
trabalho que analisa custo-efetividade, mostra que o custo
médico direto por paciente foi 4.047,00 euros para o grupo
de pacientes que usou PEI e 6.540,00 euros por paciente
no grupo RF (P=<0,0001); custo extra por cada paciente
para se conseguir resposta completa usando RF ao invés de
PEI: 8.286,00 euros; TC não exequível para avaliação póstratamento segundo o grupo de Brunello. Para a análise da
questão acima proposta, avaliamos duas RS-M, ambas com
GR: A e NE: 1A.
GR: Grau de Recomendação por tipo de estudo (Oxford
Center for Evidence-based Medicine)
NE: Nível de Evidência por tipo de estudo (Oxford Center for
Evidence-based Medicine)
RS: Revisão Sistemática
RS-MT: Revisão Sistemática com Metanálise
ECR: Ensaio Clínico Randomizado
RR: Risco Relativo
TC: Tomografia Computadorizada
HR: Hazard Ratio
Referências
1.
2.
3.
4.
Orlando
A, Leandro G, et al. Radiofrequency thermal ablation
vs percutaneous ethanol injection for small hepatocellular
carcinoma in cirrhosis: meta-analyses of randomized controlled trials. AM J Gastroenteerol 2009, 104:514-24.
Bouza C, López-Cuadrado T, et al. Meta-analyses of percutaneous radiofrequency ablation versus ethanol injection
in hepatocellular carcinoma. BMC Gastroenterology 2009,
9:31-39.
Brok J, Thorlund K, et al. Trial sequencial analysis reveals
insufficient information size and potencially false positive
results in many meta-analyses. J Clinical Epidemiology
2008, 61: 763-69.
R, Rosenthal. The File Drawer Problem and The Tolerance
for Null Results. Psychological Bulletin, Vol. 86(3), may 1979,
638-641.
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
37
Discutidor da Evidência Científica
Critérios de Milão para indicação
de transplante satisfazem a prática
clínica?
F rancisco S outo 1
Foram listadas 11 citações, incluindo quatro revisões nãosistemáticas, quatro estudos de coorte com bom tamanho
amostral, e três estudos de coorte com N pequeno.
38
O estudo de coorte conduzido por Mazzaferro et al.1 (Lancet
Oncology 2009), com boa amostra, indica que os pacientes
que excediam os critérios de Milão tiveram mortalidade de
53% contra 73% daqueles que atendiam os critérios. Já o
estudo de coorte com N pequeno de Dudek et al.2 (Transpl
Proc 2009) não confirma que os pacientes com critério de
Milão tiveram melhor sobrevida. No entanto, não se pode
descartar a ocorrência de erro beta, pelo N pequeno.
No estudo de coorte com N pequeno de Santoyo et al.3
(Transpl Proc 2009) foi demonstrada grande superioridade
da sobrevida naqueles com critério de Milão. Há também
uma revisão cuidadosa por Silva & Wigg4. (J Gastroenterol
Hepatol 2010) que mostra que os trabalhos disponíveis são
heterogêneos e observacionais, impedindo a realização de
metanálises.
O nível de evidência para este tema é 2B, pois os estudos são
basicamente coortes históricos. O grau de recomendação é
B, pois não estão bem definidas quais características podem
beneficiar pacientes, estendendo os critérios de inclusão em
lista além dos de Milão.
Referências
1.
2.
3.
4.
Mazzaferro
V, Llovet JM, Miceli R, Bhoori S, Schiavo M,
Mariani L, Camerini T, Roayaie S, Schwartz ME, Grazi GL,
Adam R, Neuhaus P, Salizzoni M, Bruix J, Forner A, De
Carlis L, Cillo U, Burroughs AK, Troisi R, Rossi M, Gerunda
GE, Lerut J, Belghiti J, Boin I, Gugenheim J, Rochling F,
Van Hoek B, Majno P; Metroticket Investigator Study
Group. Predicting survival after liver transplantation in
patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan
criteria: a retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol
2009;10(1):35-43.
Dudek K, Kornasiewicz O, Remiszewski P, Kobry K,
Ziarkiewicz-Wróblewska B, Górnicka B, Zieniewicz K,
Krawczyk M. Impact of tumor characteristic on the outcome
of liver transplantation in patients with hepatocellular
carcinoma. Transplant Proc. 2009;41(8):3135-7.
Santoyo J, Sanchez B, de la Mata M, Fernández-Aguilar
JL, Lopez-Ciller P, Pascasio JM, Suarez MA, Gomez MA,
Nogueras F, Muffak K, Cuende N, Alonso M. Liver
transplantation for hepatocellular carcinoma: results of
a multicenter study with common priorization criteria.
Transplant Proc. 2009;41(3):1009-11.
Silva MF, Wigg AJ. Current controversies surrounding liver
transplantation for hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol
Hepatol 2010;25:1217-26.
1. Hepatologista e Professor de Metodologia Científica da Universidade Federal de Mato Grosso
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
Há indicação para critérios expandidos?
M auricio F ernando
de
A lmeida B arros 1
Este texto tem a intenção de reproduzir fielmente, não de
forma literal as palavras mas de forma consistente as ideias,
emanadas na apresentação feita na Reunião de 27/11/2010,
com o título em epígrafe. Dessa forma, incluiremos algumas
imagens a título de ilustração.
Quando se fala em transplante no carcinoma hepatocelular,
toda a experiência mais recente com análise de resultados
tem por base os Critérios de Milão1. Apenas para relembrar,
tais critérios foram publicados há 15 anos, eram basicamente
radiológicos e utilizavam uma tecnologia (dos exames de
imagem) inferior àquela hoje disponível.
A pergunta, objeto desta apresentação, se impõe: há lugar
para expansão dos critérios?
Numa resposta rápida, “sim”, pelo simples fato de que,
sabidamente, nosso “não” estaria condenando à morte
inúmeros pacientes com reais chances de cura e sobrevida
em longo prazo.
Numa resposta lenta ou “mais bem pensada”, o correto seria
dizer “depende”.
E depende de várias circunstâncias, que vem se alterando
com o desenvolvimento da própria medicina, do transplante,
enfim, do conhecimento.
Critérios, mais liberais, têm sido empregados por diversos
grupos ou serviços ao redor do mundo, tais como os
Critérios da Universidade de São Francisco2, os Critérios de
Barcelona3 e, mais recentemente, o chamado Critério até 74,
protagonizado pelo mesmo autor dos famosos Critérios de
Milão. E os resultados apresentados não são, de forma geral,
inferiores.
Transplante - Critérios
Milão (1996)
Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S,
Pulvirenti A, Bozzeti F, et al. Liver transplantation
for the treatment of small hepatocellular
carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med
1996;334(11):693-9.
UCSF (2001)
Yao FY, Ferrel L, Bass NM, Watson JJ, Bacchetti
P, Venook A, et al. Liver transplantation for
hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor
size limits does not adversely impact survival.
Hepatology
2001;33(6):1394-403.
Barcelona (2004)
Llovet JM, Fuster J, Bruix J. The Barcelona
approach: diagnosis, staging, and treatment of
hepatocellular carcinoma. Liver Transpl 2004;10(2
Suppl 1):S115-20
Até 7 (2007)
Mazzaferro V, Schiavo M. Outcome of liver
transplantation for HCC beyond conventional
criteria: preliminary report on the “Metroticket
survey”. Liver Transpl 2007;13(6):Abst 195
• 1 nódulo ≤ 5 cm
• ≤ 3 nódulos, cada ≤
3 cm
39
• 1 nódulo ≤ 6,5 cm
• ≤ 3 nódulos, cada ≤
4,5 cm
Total ≤ 8 cm
• 1 nódulo ≤ 7 cm, sem
satélites
• < 3 nódulos ≤ 5 cm
ou < 5 nódulos ≤ 3
cm Downstaging =
OK, ≥ 6 meses
• 1 nódulo ≤ 7 cm
• 2 nódulos ≤ 5 cm
ou 3 nódulos ≤ 4 cm
ou 4 nódulos ≤ 3 cm
ou 5 nódulos ≤ 2 cm
Na realidade, Mazzaferro já havia questionado em 20075
os próprios critérios à luz dos dados por ele obtidos numa
abordagem bastante inteligente que se iniciou em 2005.
A idéia foi investigar prospectivamente a evolução a longo prazo
dos pacientes transplantados por carcinoma hepatocelular
que ultrapassavam os Critérios de Milão. Foi, então, em 2005,
aberto um site na Internet, em que “todos os transplantadores”
estavam livres para inserir seus próprios resultados. Surgiu a
ideia conhecida como “Paradigma do Metroticket”. Como um
bilhete de metrô, conceituou-se um pagamento que é tão mais
caro quanto mais se anda na estrada.
1. Médico do Serviço de Transplante e Cirurgia do Fígado do Hospital das Clínicas da FMUSP
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
Há
O preço, neste caso, é uma maior incidência de recidiva da
doença quanto mais se ultrapassa os Critérios de Milão. E os
resultados por ele encontrados?
Infelizmente, a enorme maioria dos dados inseridos ao redor
do mundo refere-se a pacientes que se incluíam dentro
dos Critérios de Milão, de tal forma que uma análise clara
de critérios expandidos ficou de certa forma “deficiente em
dados”.
indicação para critérios expandidos ?
Francisco, por exemplo, pacientes inicialmente “fora de
critério” podem ser aceitos após redução tumoral (downstage). Mas essa aceitação não pode ser imediata, já que
é exigido um tempo mínimo de seguimento para, somente
então, ser o mesmo incluído em lista. Esse tempo permite
separar pacientes de diferentes prognósticos, oferecendo o
transplante somente àqueles que se mantenham dentro dos
critérios por apresentar uma “biologia tumoral mais favorável”.
40
O que se questiona, então, neste momento? É a possibilidade
de expansão dos Critérios de Milão respeitando-se os
resultados ditos “aceitáveis” em termos de sobrevida e índice
de recidiva? Se a resposta for sim, então se observe, por
instantes, a próxima figura, onde os resultados obtidos pelo
“Critério até 7” são semelhantes aos obtidos por aqueles que
respeitaram os Critérios de Milão.
O que se coloca, enfim, não é tão simples e direto, mas
envolvem mais dados e informações. Envolve o conhecimento,
por exemplo, da biologia do tumor. Na Universidade de São
É possível (provável?) que o futuro não muito distante nos
reserve alguma avaliação mais precisa dessa biologia, nos
permitindo então uma maior precisão nesse tipo de decisão.
Cabe, ainda, uma análise crítica final sobre as possíveis
decisões sobre o tema:
• Será que estamos analisando adequadamente os dados
obtidos com os diferentes métodos de downstaging bem
como os diversos critérios expandidos?
• Qual seria o percentual “aceitável” de sobrevida? (70% ou
60% ou 50% em 5 anos?)
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
M. F. A. B arros
Transplante de fígado praticamente não permite a realização
de estudos prospectivos e randomizados. Não permite a
constituição de grupos-controle por motivos óbvios. Assim,
as diretrizes (ou guidelines) atualmente utilizadas raramente
apresentam elevados graus de evidência.
Carcinoma Hepatocelular que Ultrapassa os
Critérios de Milão
Referências
1.
2.
Níveis de Evidência nos Algoritmos eGuidelines Atuais
AASLD Guidelines (American Association for the Study of Liver Diseases)
Nível A: 23%
Nível B: 50%
Nível C: 27%
Guidelines NCCN (National Comprehensive Cancer Network)
Nível A: 0%
Nível B: 78%
Nível C: 22%
3.
4.
Metroticket e BCLC são, primariamente, baseados no nível B de evidência
Então, pode-se concluir a “resposta lenta (bem pensada)”da
pergunta original (título da apresentação) afirmando que
“são necessários modelos de decisão”, que levem em conta
não somente a possibilidade de tratamento e perspectiva
de sucesso, mas o contexto em que esse tratamento está
inserido, tais como a mortalidade em lista e a sobrevida dos
transplantados, enfim, dados que permitam “comparar” esses
pacientes conforme o “benefício de sobrevida6”.
5.
6.
azzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A,
M
Bozzetti F, Montalto F, Ammatuna M, Morabito A, Gennari L.
Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular
carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med
1996;334:693-9.
Yao FY, Ferrell L, Bass NM, Watson JJ, Bacchetti P,
Venook A, Ascher NL, Roberts JP. Liver transplantation
for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size
limits does not adversely impact survival. Hepatology
2001;33:1394-403.
Llovet JM, Fuster J, Bruix J. The Barcelona approach:
diagnosis, staging, and treatment of hepatocellular carcinoma. Liver Transpl 2004;10:S115-20.
Mazzaferro V, Llovet JM, Miceli R, Bhoori S, Schiavo M,
Mariani L, Camerini T, Roayaie S, Schwartz ME, Grazi GL,
Adam R, Neuhaus P, Salizzoni M, Bruix J, Forner A, De Carlis
L, Cillo U, Burroughs AK, Troisi R, Rossi M, Gerunda GE,
Lerut J, Belghiti J, Boin I, Gugenheim J, Rochling F, Van Hoek
B, Majno P. Predicting survival after liver transplantation in
patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan
criteria: a retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol
2009;10:35-43.
Mazzaferro V. Results of liver transplantation: with or without
Milan criteria? Liver Transpl 2007;13:S44-7.
Merion RM. When is a patient too well and when is a patient
too sick for a liver transplant? Liver Transpl 2004;10:S69-73.
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
41
Discutidor da Evidência Científica
Há indicações para critérios
expandidos?
G ilmar A morim
de
S ousa 1
Esta importante questão enfrentada por todos os especialistas
que lidam com os pacientes portadores de Carcinoma
Hepatocelular foi submetida à avaliação da Evidência Científica pela Sociedade Brasileira de Hepatologia, em 27 de
novembro de 2010, com vistas a se construir um norteamento
ancorado nas publicações mais atuais.
42
A pergunta foi submetida ao PUBMED. Os artigos encontrados
foram classificados utilizando-se as recomendações da III
Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias e Diretriz de Prevenção
da Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia,
2001, as quais são retratadas nas tabelas abaixo:
Níveis de Evidência
Nível
Evidência
1
Múltiplos estudos randomizados
2
Poucos estudos randomizados, controlados (pequenos)
3
1 estudo randomizado de ótima qualidade
4
1 estudo coorte
5
1 estudo caso controle
6
1 estudo série de casos
7
Extrapolação
A estratégia de busca identificou 19 artigos relacionados ao
tema, com a seguinte distribuição:
Comentários objetivos sobre os
estudos
Canter RJ, e cols,(2010)1 realizaram um estudo retrospectivo
dos dados dos pacientes comparando pacientes tratados
com TXH (transplante hepático) versus PHX (hepatectomia
parcial). Os autores identificaram 92 pacientes entre 2002 e
2005. Durante o mesmo período 94 pacientes com tumores
de igual tamanho foram alocados para PHX. Os dados foram
analisados usando testes paramétricos e não paramétricos
e Kaplan Méier. Os autores mostraram taxas de sobrevida
similar entre os dois grupos: TXP – 66,6%, PHX – 66,%,
P = 0,97.
De forma muito interessante, os autores concluem: entre os
pacientes em que se estendem os critérios de Milão, TXP e
HPX apresentam sobrevida similar.
Outro estudo interessante, foi produzido por Barakat, O e
cols., (2010)2. Os autores selecionaram 32 pacientes em
coorte retrospectiva com o objetivo de identificar prováveis
fatores que apontassem sucesso na terapia para donwstage.
O sucesso do downstage foi obtido em 14 pacientes. Os
pacientes que não responderam tinham média de alfa feto
significativamente mais alta e tumores infiltrativos. Os tumores
não infiltrativos foi o que melhor respondeu à terapia.
Graus de Recomendação
Grau
Recomendação
A
Sempre usar
B
Geralmente indicar
C
Usar ou não
D
Fraca. Não indicar
E
Conclusiva. Não indicar
Os autores sugerem que características morfológicas do
tumor podem predizer a uma boa resposta para o downstage
e melhoria das consequências após o transplante de fígado.
Tipo de estudo
Número encontrado
Retrospectivos
09
Revisões
04
Relato de casos
02
Série de casos
01
Opinião de especialista
03
Total
19
Koschny, R3 e cols., em 2009, em estudo de revisão discutem
vantagens e desvantagens em estender critérios de inclusão
para transplante ortotópico de fígado (TOF) e sinalizam para
um modelo alternativo de predição e métodos de ponte para
estes pacientes com CHC.
Piardi, T, 20074 e cols., relatam o caso de um paciente de 47
anos, que, após 8 anos de sobrevida de TXH, desenvolveu
metástase cervical, que foi tratada por cirurgia. Em abril de
2008, o HCC disseminou para linfonodos do pedículo hepático
e uma extensa linfadenectomia foi realizada. O paciente
apresentou boa evolução e sem recorrência. NN KK, LO, CM,
1. Professor do Departamento de Medicina Integrada da UFRN - Membro de Grupo de Medicina Baseada em Evidência da SBH
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
G. A.
20095 comenta sobre técnicas cirúrgicas que se desenvolvem
na Ásia. Taketomi, A e cols.,6 2009, estudaram o impacto
da Desgamma-Carboxy Prothrobin (DCP) e o tamanho do
tumor na recorrência do CHC após o transplante de fígado.
Em estudo retrospectivo analisaram 90 pacientes adultos,
entre 1996 e 2007. Quarenta deles apresentaram recorrência.
Dentre os fatores estudados, os autores encontraram que
tumor menor que 5 cm e DCP menor que 300 foi de utilidade
para selecionar pacientes para transplante.
de
S ousa
Em 73% destes pacientes se beneficiaram com tratamento
mais efetivo, contra 57% daqueles que não estavam em
programa de vigilância.
Soejima, Y e cols.11, 2007, relatam a experiência do serviço
em pacientes que excederam os critérios de Milão. Foram
selecionados 40 (quarenta) pacientes, sem manifestação
extra-hepática e sem invasão vascular. Apresentaram média
de follow up de 437 dias, sobrevida de 1 e 3 anos de 88,4
e 68,6%, respectivamente; e taxa de recorrência de 14,8%.
A taca de DCP maior que 300Mau/Ml e tamanho do tumor
maior que 5 cm estavam associados com maior recorrência.
Os autores também apontam que a vigilância melhora a
sobrevida de pacientes idosos com cirrose e expande o
percentual de tratamentos efetivos.
Toso, C e cols.,7, 2009, em estudo retrospectivo de banco
de dados de 6478 pacientes, procuram demonstrar que os
critérios de Milão podem ser expandidos. Mostram que TTV
e alfa feto proteína poderiam ser utilizados como critérios
para seleção dos pacientes por terem se demonstrado os
mais efetivos preditores. Sauer, P8, 2005, em editorial, relata
a experiência do serviço que coordena e opina a favor da
expansão dos critérios, porém ressalta de que haverá maior
taxa de recorrência. No período de 1987 a 2004, em 110
pacientes, a recorrência aconteceu em 28. Schwartz, M9,
2005, opina que com o uso dos critérios atuais e a informação
de características biológicas dos tumores, a sobrevida tem
melhorado.
Os critérios para transplante hepático poderiam ser expandidos é o título da experiência relatada pelos que fazem o
Serviço da UCLA, assentada em observações de 22 anos
de funcionalidade e com um número de 467 pacientes
transplantados12. Sauer, P13 demonstra a experiência do
Hospital Universitário de Heidelberg em 110 pacientes transplantados no período de 1987 a 2004.
Trevisa N10, 2004, em estudo retrospectivo de 1277 pacientes
cirróticos, idosos, italianos, verificou o benefício da vigilância
com USG e alfa feto proteína, quando comparados com
pacientes cujos tumores foram descobertos incidentalmente.
A taxa de recorrência foi menor nos pacientes que foram
selecionados seguindo os critérios de Milão. Na tabela abaixo
apresentamos diversos trabalhos com as suas classificações
dos níveis de evidência e graus de recomendação:
Autor / Ano
Tipo de estudo
Nível de Evidência / Grau de Recomendação
Canter, RJ,2010
Retrospectivo
4, D
Barakat, O,2010
Retrospectivo
4, D
Koschov, R, 2004
Revisão
4, D
Piarti, T, 2007
Relato de caso
7, E
Ng kk Lo, 2009
Opinião de especialista
7, E
Skagen, C, 2009
Revisão
7, D
Taketomi, A, 2009
Retrospectivo
4, C
Toso, C, 2009
Retrospectivo
4, C
Heimback, JK, 2008
Revisão
7, D
Aukwen, 2007
Retrospectivo
4, C
Lee, HS, 2007
Opinião de especialista
7, D
Duffy, JP, 2007
Série de casos
6, D
Suh KS, 2006
Opinião de especialista
7, D
Llovet, JM,
Opinião de especialista
7, D
Revisão
7, D
Sauer, P, 2005
Retrospectivo
4, D
Trevisan, F, 2004
Retrospectivo
4, C
Shwartz, M, 2005
Retrospectivo
4. D
Soejima, 2007
Retrospectivo
4, D
Sutcliffe, R, 2006
14
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
43
D iscutidor
Conclusão
No que se refere aos critérios expandidos no CHC, os
estudos selecionados, a evidência e a recomendação, o
parecer da reunião de experts da SBH em 27 de novembro
de 2010 foi:
1. A
literatura atual revela uma tendência prointervenção;
2. Os estudos atuais não permitem concluir no sentido da
sua implementação como norma geral na rotina médica
diária; e
3. Os casos devem ser avaliados segundo a experiência
acumulada dos serviços e seus profissionais.
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Há indicações de downstaging para listar os pacientes?
R enato F erreira
da
S ilva 1
O transplante de fígado sempre foi uma esperança da cura do
carcinoma hepatocelular (CHC), mas quando foi comparado
a sobrevida nas primeiras séries de pacientes transplantados
por CHC em relação ao transplante por doenças benignas,
os resultado foram desanimadores.
Piclmayer et al.1 demonstraram que a sobrevida em seis anos
para o CHC foi de 49% comparado com a doença benigna que
era de 88%. Outros autores também demonstraram resultados
semelhantes. Como resultado, houve um desestímulo em alguns
países, incluindo a proibição para a realização do transplante
para o CHC nos EUA por alguns anos.
Alguns autores, no entanto, observavam que pacientes
transplantados por cirrose, mas que na análise histológica
após o transplante observava-se a presença de CHC de
determinado diâmetro, tinham sobrevida comparáveis às
doenças benignas. Em 1996, Mazzaferro e colaboradores2
publicaram artigo seminal que demonstram que quando
os pacientes eram transplantados, tendo tumor único com
diâmetro ≤ 5cm ou dois ou três tumores com diâmetro ≤
3 cm, sem doença extra-hepática ou invasão celular, tinham
sobrevida de 70% em cinco anos, com aproximadamente
10% de recorrência.
Estes critérios passaram então a ser chamados de critérios
de Milão e foi validado por vários grupos nos EUA e na
Europa e atualmente é aceito como gold standard 3.
Há uma discussão na literatura se o paciente com diagnóstico
de CHC fora dos critérios de Milão pode ser transplantado
após obter redução do tumor por tratamento loco regional
com quimioembolização, radiofrequência ou alcoolização
(downstage).
O conceito de DS foi recolocado em 2010 em conferência
nos EUA como sendo a aplicação de qualquer técnica
ablativa, incluindo a quimioembolização para reduzir o tumor
tornando-o “viável” para transplante. Neste conceito a hepatectomia foi excluída deste critério.
Os resultados com esta prática tem sido conflitantes na
literatura4-10. Neste processo existem duas questões básicas
a serem analisadas. A primeira delas é que muitos trabalhos
não impõe limite de número ou tamanho do tumor para a
realização do DS5-10. A segunda questão que é tão importante
quanto a primeira é qual o critério de análise de boa resposta.
Existem grupos que só realizam o transplante quando os
tumores têm resposta que os colocam dentro dos CM10-11
e outros que avaliam a resposta pelo RECIST (Critério de
avaliação de resposta em tumores sólidos)4,10-11.
O primeiro trabalho na literatura de uso da quimioembolização transarterial (TACE) com o objetivo de DS para
fazer ressecção hepática ou transplante foi realizado por
Majno et al.,7 trabalho retrospectivo em que analisou 111
pacientes, dos quais 54 transplantados foram usados na
TACE, doxorubicina 50 mg ou Cisplatina de 50 a 70mg, e no
pós-operatório foi realizado quimioterapia sistêmica. Foram
incluídos os pacientes que tiveram dois tumores, sendo que
pelo menos um deles com diâmetro maior que 3cm. Foi usado
o RECIST como parâmetro de resposta e a redução de 50%
aceito com DS. Os autores observaram que a sobrevida nos
grupos de pacientes transplantados com e sem TACE foram
de 57% e 59% respectivamente.
Observação importante foi apontada neste trabalho quando
os autores analisaram a sobrevida dos pacientes em três
níveis, os que tiveram resposta completa, incompleta e
o grupo que não foi submetido à TACE, a sobrevida em 5
anos foi de 71%, 29% e 49% respectivamente. Estes dados
sinalizaram que a sobrevida dos pacientes que tiveram
resposta incompleta foi desfavorável em relação ao grupo
que não foram submetidos à TACE.
Roayaie, et al.,8 em estudo prospectivo, analisaram a terapia
multimodal antes do transplante para pacientes com tumores
maiores que 5 cm de diâmetro. Os fatores de exclusão deste
trabalho foram: tumores maiores que 75% do parênquima
hepático, infiltrativos, difuso e a doença bilobar, mas incluiu
pacientes com tumores que tinham invasão do ramo portal e
multicêntrico em um mesmo lobo.
Na TACE uso a associação de doxorubicina, mitomicina C e
cisplatina, no intra-operatório, imediatamente a reperfusão,
foi infundido no paciente doxorubicina na dose de 10mg\
m2 e na primeira semana pós-transplante foi continuada na
dose de 50 mg\m2 por seis ciclos. Estes autores definem
1. Livre Docente em Moléstias do Aparelho Digestivo, Doutor e Mestre em Cirurgia, Professor e Orientador da Pós-graduação da Faculdade de
Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP)-SP, unidade de Transplante de Fígado HB - Funfarme/Famerp.
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
45
H á I ndicações
como resposta à TACE a redução de 50% do nível de alfa
feto proteína ao contrário de Majno et al.7 que observam a
redução do tumor. Dos 80 pacientes analisados, 37 tiveram
progressão do tumor e foram excluídos da lista de espera e
43 foram transplantados; a sobrevida do grupo transplantado
foi de 44% em cinco anos, mas quando estratificado pelo
diâmetro do tumor, observou-se que os de diâmetro entre 5
e 7 cm tiveram 55% em cinco anos contra 34% nos pacientes
que tiveram diâmetro maior que 7 cm.
Graziadei et al.,12 em trabalho prospectivo, analisaram o
resultado de TACE em tumores fora dos CM, 63 pacientes,
sendo 48 dentro dos CM e 15 com tumor avançado; os
tumores avançados foram elegíveis para o transplante quando
houve regressão de pelo menos 50% do tumor inicial.
46
Quando foram analisar os resultados observando-se a
intenção de tratamento, vê-se que os pacientes dentro dos
CM tiveram sobrevida em 1, 2 e 5 anos de 97,8%, 97,8% e
94%, enquanto que o grupo do DS teve 93%, 78% e 31%
com recorrência de 30%, enquanto os do CM tiveram 2,4%.
Os autores concluem que, embora haja redução da massa
tumoral, ela não se traduz em benefício para o paciente.
Yao et al.9 realizam o primeiro estudo prospectivo para analisar
o uso de terapias loco regional com a intenção de DS para
pacientes que estão fora dos CM. Este trabalho tem protocolo
rígido inclusão de paciente e impõe limite de diâmetro, não
podendo a soma dos diâmetros de todos os tumores terem
mais de 8 cm, e também é exigido um tempo mínimo de espera
fora da lista entre o DS e a realização do transplante para que
se observe o comportamento biológico dos tumores. Trinta
pacientes foram analisados neste estudo e o DS foi alcançado
em 70%, e destes, 53% foram transplantados.
A sobrevida pela intenção de tratamento em 1 e 2 foi de
89,3 e 81,8% respectivamente . Embora este trabalho tenha
protocolo claro, não se pode tirar conclusões mais fidedignas,
pois faltou randomização e grupo controle, e também para a
realização do DS foram usadas vários métodos (alcoolização,
radiofrequência e TACE) isolados ou em combinação, além
do curto tempo de segmento.
Mas recentemente o mesmo grupo demonstrou resultados
com um número maior de pacientes (61) e sobrevida em
quatro anos analisadas pela intenção de tratamento de
69,3%4.
Millonig et al.5, analisando resposta à TACE em pacientes
dentro dos critérios de Milão, São Francisco e além dos
critérios de São Francisco (DS), observaram que os índices
dos pacientes que saíram da lista em cada grupo foi de 2,9%,
de downstaging para listar os pacientes ?
12,1% e 26,7% respectivamente, e a sobrevida grupo de
DS em 1, 2 e 5 anos foi de 80-66,7 e 25% respectivamente.
Concluem os autores que o grupo DS teve pior evolução.
Chapman et al.10 analisaram 17 pacientes transplantados
com tumores bastantes avançados inclusive quatro deles
com invasão vascular e sem limite de diâmetro; foram
transplantados os pacientes que após a TACE estivessem
dentro dos CM, excluindo apenas pacientes com doença
extra-hepática e obtiveram sobrevida igual ao pacientes
originalmente dentro dos CM. Cillo et al.,13 em trabalho
prospectivo observacional, analisaram os resultados de 60
pacientes transplantados dentro dos CM e 40 que excediam
estes critérios. Foram excluídos os pacientes que tiveram:
invasão vascular, doença metastática e os que à biopsia eram
indiferenciados, a realização da biopsia foi a regra, o diâmetro
do tumor não foi fator de exclusão. Usaram agressiva terapia
multimodal com alcoolização, radiofrequência e TACE.
Quando analisado a intenção de tratamento em um e três
anos, observou-se que os pacientes dentro dos CM e
de São Francisco tiveram sobrevida de 84% e 69%, 95%
e 85% respectivamente. Eles concluíram que tratamento
agressivo deve ser feito em tumores fora dos critérios de
Milão. Heckman et al.14 observaram bons resultados em 12
pacientes com tumor avançado que foram submetidos à DS
com o uso de TACE e radiofrequência. Recentemente em
revisão sistemática, o uso do Yttrrium-90 foi indicado para o
DS, com sobrevida relatada em 1 e 3 anos de 82% - 82% e
80% - 80%, respectivamente em grupos de pacientes sem e
com DS.15 Ravaioli et al.,16 em trabalho prospectivo analisando
a intenção de tratamento em 88 pacientes dentro dos CM
e 32 com tumor avançado com média de segmento de 2,5
anos, observaram sobrevida 62,8% no grupo dentro dos CM
e 56,3% no grupo do DS, sem significância estatística.
De Luna et al.17, analisando os seus resultados com dois
grupos de pacientes, um com os pacientes dentro dos CM
(n = 83) e o grupo de DS (n = 17), observaram mesma
sobrevida em 50 meses, concluindo que DS foi efetivo na
metade dos seus pacientes.
Revisão da literatura baseada em evidências concluiu que não
existem dados suficientes para indicar o DS como indicação
de transplantes em tumores avançados18. Na mesma linha,
Llovet et al.3, analisando também as publicações existentes,
concluíram que o DS ainda não pode ser aplicado a prática
clínica. Ao mesmo tempo Yao19 defende o uso do DS com a
intenção de dar oportunidade de transplante aos pacientes.
Analisando o estudo de Cillo et al.13 pode-se observar que
os trabalhos publicados são incomparáveis, visto que os
critérios de inclusão e exclusão, tipo de tratamento, números
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
R. F. S ilva
e diâmetro dos tumores, são desiguais entre os artigos
analisados. Volk et al.20, usando o modelo de Markov,
demonstram que quando se opera um paciente com CHC
com critérios expandidos, possivelmente se está criando
a possibilidade de morte do próximo paciente em fila com
DHC sem CHC em 44%, principalmente se este paciente
tiver MELD acima de 20. Neuberger21, analisando o assunto,
relembra que nos últimos anos várias opções de tratamento
do CHC surgiram e comenta que o fígado doado é recurso
da sociedade e, portanto, deve ser distribuído igualmente
para todos. Nos EUA, em 2010, no relatório da conferência
para alocação de fígados para o CHC ficou decidido que:
a - Que não deverá haver mudança nos critérios de alocação
para o CHC, inclusive nos critérios de exceção;
b - Deve-se criar registro de recorrência tumoral; e
c - Deve-se estimular acordos regionais visando ampliar os
CM.
Ficou decidido também que não se deveria estabelecer o DS
como política nacional, mas ficou liberado para que a região
possa discutir e implementar um programa de DS, porém
este programa deverá fazer obedecendo rígido protocolo, o
qual transcrevemos abaixo:
A - Critérios de inclusão para DS
1. Tumor único > 5 cm, e com o maior diâmetro ≤ 8cm;
2. Dois a três tumores, sendo que cada um só pode ter no
máximo o diâmetro ≤ 5 cm e ainda que a soma total de
todos os tumores deve ter o diâmetro ≤ 8 cm; e
3. Sem evidência de invasão vascular comprovado por
tomografia de múltiplas cortes ou por ressonância
magnética.
B – Critérios que indicam sucesso de DS
1. Os tumores residuais devem estar dentro dos critérios de
Milão, demonstrado por tomografia ou ressonância; e
2. Em pacientes com alfa feto > 1.000ng\ml, para o
sucesso do DS deve-se descer para < 500ng\ml e deve
ser mantido assim até o transplante.
C – Critérios para priorizar em lista após o sucesso DS
1. Os pacientes que alcançarem os CM, antes de serem
listados, devem ser observados fora de lista pelo período
mínimo de três meses;
2. No final dos três meses de observação fora da fila,
o paciente deve fazer cintilografia óssea, provando não
haver meta; e
3. Para manter a prioridade, deve o paciente em lista
fazer tomografia ou ressonância a cada três meses, e
as imagens devem permanecer iguais as que incluíram
os pacientes em lista. Deve-se fazer a cada três meses
também tomografia de tórax22.
Portanto, baseado nas evidências disponíveis, não encontramos dados que justifiquem o uso do DS para viabilizar
o transplante de fígado em pacientes que estão fora dos
critérios de Milão pois, nos últimos 10 anos, várias opões
de tratamento do CHC se firmaram como, por exemplo, a
alcoolização, radiofrequência, TACE e, finalmente, existem
dados demonstrando que existem mais pacientes com
CHC que doadores de órgãos23, ou seja, os pacientes com
doença hepática crônica estariam condenados à morte e
não se beneficiariam do grande avanço da medicina que
é o transplante de fígado, pois os órgãos doados seriam
reservados aos privilegiados pacientes com câncer.
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Discutidor da Evidência Científica
Há indicações de downstaging
para listar pacientes?
F rancisco S outo
1
Foram listadas 20 publicações consultadas: um estudo prospectivo controlado (com N muito pequeno), um estudo
retrospectivo controlado (com N grande), um estudo retrospectivo não-randomizado (com N razoável), dois estudos nãocontrolados (com N pequeno), um estudo não-controlado de
seguimento, quatro revisões não-sistemáticas, um relato de
caso e nove estudos focando outros aspectos.
O estudo retrospectivo, controlado, não-randomizado conduzido por Majno et al. (Ann Surg 1997)1, com 187 pacientes
incluídos, mostrou que downstaging antes do transplante ou
de ressecção melhorou sobrevida. Outro estudo retrospectivo
(Graziadei et al. Liver transpl 2003)2 indica que downstaging
proporcionou ótima sobrevida de cinco anos, mas seu N foi
pequeno (63). Yao et al.3 (Am J Transpl 2005), em um estudo
retrospectivo, não-randomizado, com 168 participantes,
mostraram melhor sobrevida proporcionada por downstaging
em pacientes preenchendo os critérios de Milão ou mesmo
extrapolando esses critérios.
Fica evidente que faltam estudos prospectivos controlados
randomizados bem desenhados. O nível de evidência é 2C,
pois os estudos são apenas observações de resultados
terapêuticos de séries de serviços. Sem controle ou sistematização, o Grau de Recomendação é B, pois aparentemente há melhora de sobrevida em determinados casos,
necessitando melhor informação sobre em que situações
estariam indicadas o downstaging.
Referências
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3.
ajno PE, Adam R, Bismuth H, Castaing D, Ariche A, Krissat
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1. Hepatologista e Professor de Metodologia Científica da Universidade Federal de Mato Grosso
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
49
Há evidências para associar quimioembolização
à radiofrequência ou alcoolização?
L uciana K ikuchi1
O uso combinado das terapias locorregionais no tratamento
do carcinoma hepatocelular (CHC) é realizado em diversos
centros, com objetivo de promover uma área de necrose
maior do tumor. A combinação de quimioembolização (TACE)
seguida por radiofrequência (RF) visa diminuir a perda de
calor e aumentar o efeito terapêutico da RF1.
Por outro lado, o uso da TACE após a RF é utilizada para
aumentar a necrose tumoral principalmente nas áreas
periféricas do tumor, onde a temperatura alcançada pela RF
é menor2.
50
Infelizmente, apesar de diversos estudos mostrarem resultados promissores, nenhum apresenta prova definitiva
de eficácia clínica. Nenhum grande estudo randomizado
controlado que compare a eficácia do tratamento combinado
(transarterial + ablativo) versus cada tratamento isoladamente
foi realizado.
Um estudo com número significativo de pacientes que
comparou a combinação TACE e RF sugeria que o tratamento combinado oferecia uma melhor sobrevida quando
comparado à TACE ou RF sozinhos. Entretanto, houve uma
retratação por parte da revista que o publicou por falhas em
aspectos éticos3.
Recentemente, uma metanálise4 sobre o tratamento combinado de TACE e terapias ablativas percutâneas em
pacientes com CHC irressecável foi publicado. Este artigo
analisou 10 estudos randomizados controlados publicados
tanto na forma de artigos completos como na forma de
resumo. Apesar da conclusão desta metanálise ser favorável
ao tratamento combinado, a análise deste estudo mostra
que a maioria dos trabalhos incluídos apresenta um número
pequeno de pacientes em cada braço.
Os dados também são muito heterogêneos em relação ao
braço controle e ao tamanho do tumor. E apesar da maioria
dos trabalhos não apresentar diferença estatisticamente
significante em termos de sobrevida, há 2 trabalhos com
resultados muito favoráveis em relação ao tratamento combinado, que pode ter influenciado na conclusão desta
metanálise.
Conclusões
O tratamento combinado do CHC através da associação
quimioembolização e terapias ablativas percutâneas (radiofrequência ou alcoolização) não é recomendado. Estudos
randomizados controlados devem ser conduzidos para avaliar
a eficácia desta abordagem.
Referências
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1. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
Discutidor da Evidência Científica
Há evidências para associar
quimioembolização à
radiofrequência ou alcoolização?
F rancisco S outo 1
Foram oito as citações apresentadas pela revisora, tratandose de uma metanálise, dois ensaios clínicos (e um comentário
a respeito de um deles), uma série de 46 casos, três revisões
ou opiniões de especialistas.
A metanálise conduzida por Wang et al.1 (Liver Int 2010)
encontrou 106 ensaios, sendo dez selecionados por preencherem critérios estabelecidos pelos autores. Apenas dois
desses ensaios apresentavam classificação de Jadad acima
de 2, caracterizando os oito restantes como ensaios de
qualidade inferior. Foram aglutinados dados de 595 pacientes.
A análise estatística apontou superioridade de sobrevida
de 1, 2 e 3 anos para a combinação de quimioembolização
ao tratamento ablativo sobre as abordagens isoladas. Esta
metanálise usou como fontes o Medline, a base Cochrane, o
Embase e o Web of Science.
O ensaio clínico randomizado de Cheng et al.2 (JAMA 2008)
comparou as abordagens isoladas com a associação de
quimioembolização e radiofrequência. Incluiu 291 pacientes
com CHC maior que 3 cm. O resultado da combinação foi
superior.
No entanto, denúncias de irregularidades éticas e falta de
veracidade dos dados chegaram aos editores da revista
(DeAngelis e Fontanarosa JAMA 2009)3 e foram confirmadas
pelos dirigentes do instituto de pesquisa ao qual o pesquisador principal era ligado de modo que os resultados desse
estudo foram completamente desconsiderados.
O ensaio clínico controlado de Shibata et al.4(Radiology 2009)
incluiu 46 casos tratados com terapia combinada vs. 43 com
radiofrequência isolada. A sobrevida foi igual nos anos1-4.
O relato de casos de Veltri et al.5 (Eur Radiol 2006) reúne 46
casos tratados com terapia combinada. Há bons resultados
em dois terços dos mesmos, mas não há grupo controle.
Considerações sobre a literatura consultada: uma metanálise
com ensaios de qualidade questionável; um ensaio com
N pequeno que não mostrou diferença; um ensaio com
problemas éticos; um estudo não-comparativo.
A valoração de evidências e grau de recomendação para
esta questão precisa ser concentrada sobre a metanálise por
ser o único trabalho com maior impacto a ser considerado.
E isto geraria nível de evidência 1A e grau de recomendação
A. No entanto, como os trabalhos que ela incluiu são muito
heterogêneos, é difícil valorizar seus resultados sem mais
estudos como base. A análise da literatura sobre este tema
recomenda muita cautela na análise dos resultados até então
obtidos, e a necessidade de realização de melhores estudos
não controlados.
Referências
1.
2.
3.
4.
5.
ang W, Shi J, Xie WF. Transarterial chemoembolization
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in combination with percutaneous ablation therapy in
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DeAngelis CD, Fontanarosa PB. Retraction: Cheng B-Q, et al.
Chemoembolization combined with radiofrequency ablation
for patients with hepatocellular carcinoma larger than 3 cm:
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Shibata T, Isoda H, Hirokawa Y, Arizono S, Shimada K, Togashi
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combined with transcatheter arterial chemoembolization
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unresectable non-early hepatocellular carcinoma (HCC).
Eur Radiol (2006) 16: 661–669.
1. Hepatologista e Professor de Metodologia Científica da Universidade Federal de Mato Grosso
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
51
Há indicação para o sorafenib?
F abio M arinho
do
R ego B arros 1
O tratamento do carcinoma hepatocelular (CHC) foi sistematizado após o ano de 2003 com a publicação do algoritmo
do Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)1. Nele, pela primeira
vez, havia a proposta de tratamento do CHC de acordo com
o estágio em que o mesmo era encontrado associado ao
status clínico do paciente. Havia, porém, duas lacunas a serem
preenchidas: o tratamento do estágio avançado (BCLC C) e
do estágio final (BCLC D). A partir do conhecimento de que
os tumores, e em particular o CHC, apresentavam vias de
sinalização que seriam responsáveis por várias características
tumorais, como a sobrevida, a proliferação e a capacidade
de desenvolvimento de metástases, percebeu-se que o
bloqueio destas vias poderia ter fundamento terapêutico2.
52
O sorafenib é uma molécula que foi capaz de bloquear várias
vias de sinalização no CHC em estudos clínicos de fase 1 e
23, quer na célula tumoral per se como na célula endotelial,
bloqueando também a neoangiogênese observada no CHC.
A principal via de sinalização bloqueada pelo sorafenib é a das
serinas-treoninas RAS-RAF-MEK-ERK, seguida pelo bloqueio
do receptor da VEGFR-2.
A maior evidência da utilização do sorafenib no tratamento
do CHC avançado vem da publicação do estudo SHARP
(sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol), publicado
em 20084, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego,
placebo-controlado com 600 pacientes divididos em dois
grupos: um grupo que recebeu sorafenib e outro com placebo.
Um fato importante deste estudo é que todos os pacientes
eram cirróticos Child A. Este fato visava a evitar bias causado
por mortalidade causada pela cirrose e não relacionada ao
tumor. Os endpoints primários foram sobrevida geral e tempo
de progressão sintomática.
A sobrevida geral foi maior nos pacientes com sorafenib
quando comparados com o placebo (10,7 versus 7,9 meses
e p< 0,001). Quanto ao tempo de progressão sintomática
não houve diferença estatisticamente significativa (4,9 versus
4,1 meses e p = 0,77), mas ocorreu diferença significativa
no tempo de progressão radiológica (5,5 versus 2,8 meses e
p< 0,001). Numa avaliação geral, o sorafenib demonstrou-se
melhor que o placebo, independentemente da estratificação
do paciente, quer com invasão macrovascular, quer com pior
performance status. Os órgãos regulatórios da região da ÁsiaPacífico pediram que fosse então realizado um estudo naquela
região para avaliação de resposta ao sorafenib naquela
população específica, onde a maior parte dos casos de CHC
são relacionados à infecção crônica pelo vírus da hepatite
B. Daí surgiu o estudo Ásia-Pacífico5, cujos resultados foram
favoráveis ao uso do sorafenib quando comparados ao placebo.
Neste desenho foi feita randomização 2:1, com pacientes
cirróticos Child A. Neste estudo os pacientes eram mais
graves quando comparados aos pacientes do estudo SHARP,
porquanto apresentavam mais invasão macrovascular e nível
e alfafetoproteína mais elevado. Houve aumento da sobrevida
geral no braço que utilizou o sorafenib quando comparado ao
placebo (6,5 versus 4,2 meses e p = 0,014). Neste estudo,
de forma semelhante ao estudo SHARP, houve favorecimento
do braço do sorafenib em todos os quesitos analisados de
estratificação de pacientes.
Na pirâmide utilizada para análise dos estudos clínicos no
topo surgem as revisões sistemáticas com ou sem metanálise.
Em 2010 foi publicada a primeira metanálise6 evidenciando
que o sorafenib melhora a sobrevida de paciente com CHC
avançado, apesar de terem sido analisados dados de apenas
três estudos. Isto eleva o nível de evidência para esta utilização
para 1A. Nos próximos meses serão publicados dados do
estudo que associam o sorafenib com a quimioembolização e
poderemos saber se há melhora na sobrevida dos pacientes
quando se utiliza os dois recursos terapêuticos em pacientes
com CHC intermediário quando comparados ao uso da
quimioembolização isolada, como preconizado atualmente.
Outro estudo a ser publicado é o que utiliza o sorafenib na
adjuvância, após tratamentos considerados curativos como
a ressecção. Atualmente não foi evidenciado que qualquer
intervenção nestes pacientes possa reduzir risco de recidiva
tumoral.
Em conclusão: no estágio atual do conhecimento, há evidências robustas para a recomendação do uso do sorafenib em
pacientes com CHC avançado.
Referências
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1. Hepatologista. Hospital Português de Beneficência em Pernambuco e Hospital das Clínicas – UFPE. Recife, PE - Brasil
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
Discutidor da Evidência Científica
Há indicação para o sorafenib?
E dna S trauss 1
Em casos de CHC mais avançados, no estadio C da classificação BCLC, aprovada e usada em nível internacional1, são
propostos novos agentes terapêuticos, sendo o sorafenib o
pioneiro dentre outros que virão.
Existem dois estudos de lançamento da droga feitos no
ocidente e no oriente. Em estudo multicêntrico randomizado
duplo-cego com 602 pacientes procedentes dos Estados
Unidos e Europa, sendo que 299 usaram sorafenib, foi
demonstrada melhoria significativa da sobrevida dos pacientes com droga ativa, com menor progressão radiológica do
tumor2. No segundo estudo com 226 pacientes procedentes
da região pacífico-asiática, sendo que 150 usaram sorafenib,
foram encontrados resultados semelhantes em termos de
eficácia da droga3. Para os dois estudos, o grau de evidência
é 1B e a droga está indicada, obedecidos os critérios de
inclusão nos estudos iniciais, ou seja, apenas em cirróticos
compensados na classe A de Child.
Avaliação retrospectiva de 59 cirróticos que usaram sorafenib,
estando alocados nas classes de A a C de Child, sugere
que a eficácia é ausente no Child C, sendo questionável no
Child B4. Outro estudo avalia por dados probabilísticos o
uso do sorafenib como ponte para o transplante hepático.
A probabilidade de transplante aumentaria em 5%, desde
que realizado dentro de 6 meses5. Nesses dois estudos,
o grau de evidência é 4C.
Nesta linha de buscar outras indicações para o sorafenib,
tanto em casos mais avançados como sua eventual utilidade
em casos menos avançados, encontramos registrado um
interessante protocolo de estudo (Hoffmann K et al. (BMC
center, 2008). Planejando avaliar 208 pacientes com nódulo
único < 8 cm ou até 3 nódulos ≤ 3 cm far-se-á a randomização
em 2 grupos para TACE + sorafenib X TACE + placebo em
avaliação duplo-cega.
Enquanto não tivermos resultados dos estudos em andamento ou novas evidências comprovatórias, o uso do
sorafenib deve restringir-se a cirróticos compensados, Child
A, sem indicação de transplante hepático.
Referências
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GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
53
Há indicação de combinar quimioembolização e sorafenib?
A gnaldo S oares L ima 1
O carcinoma hepatocelular (CHC) é tumor agressivo, de
incidência relativamente frequente. CHC é a sexta neoplasia
mais comum no momento e a quinta entre homens. A letalidade associada ao CHC é elevada, constituindo a terceira
causa de morte por câncer, após o câncer de pulmão e gástrico.
Há nítida associação de seu aparecimento com o substrato
de hepatopatias crônicas, o que constitui parte da explicação
para o limitado sucesso alcançado em seu tratamento. Seu
crescimento insidioso provoca, na maioria das vezes, um
diagnóstico em estágio já avançado, especialmente naqueles
cirróticos que não são acompanhados adequadamente por
meio de métodos de imagem e marcadores tumorais1.
54
Atualmente, estima-se que apenas cerca de 15% dos pacientes portadores de CHC alcancem condições para tratamento
cirúrgico de ressecção, que ainda é a forma de tratamento
mais frequentemente associada à cura. Alguns pacientes
com tumores de pequeno tamanho não são operáveis,
devido ao grau de acometimento do parênquima hepático
pela cirrose, mas podem ser tratados, com finalidade curativa,
pelo transplante de fígado.
O transplante, no entanto, alcança seus melhores resultados
em tumores até o estágio T2, no qual há consenso em sua
indicação. Outros limites para indicação do transplante
para tratamento do CHC são discutidos atualmente, mas tal
discussão não pertence ao escopo deste artigo.
Aos pacientes sem condições para ressecção cirúrgica e sem
indicação para o transplante hepático, restam tratamentos
diretamente aplicados no tumor ou o tratamento medicamento sistêmico para combater a neoplasia. Os principais
tipos de modalidade terapêutica disponíveis para aplicação
diretamente no nódulo são a ablação por radiofrequência
ou por injeção percutânea de álcool e a quimioembolização
arterial.
A finalidade destas modalidades terapêuticas pode variar
da intenção curativa, usualmente em nódulos de pequeno
tamanho (em torno de 3 cm ou menor), à intenção de reduzir
o tamanho do tumor, viabilizando a ressecção ou trazendo
de volta, para o estágio T2, um paciente previamente fora
da indicação do transplante (downstaging). Em casos mais
avançados, o tratamento pode, tão somente, almejar uma
interrupção na progressão da doença.
As indicações, taxas de sucesso, complicações e limitações
da ablação percutânea do CHC por radiofrequência ou
por injeção percutânea de álcool foram abundantemente
apresentadas na literatura. A ablação por radiofrequência
mostrou superioridade à injeção de álcool, mas a um custo
mais elevado, sem acesso universal de todos os pacientes a
esta modalidade terapêutica no nosso meio.
A quimioembolização arterial, o tratamento medicamentoso
com sorafenib e a associação de ambos, motivo principal
deste trabalho, serão tratados separadamente.
Quimioembolização arterial
Quimioembolização arterial consiste na infusão de quimioterápico por ramo da artéria hepática nutridora do tumor,
seguido da obstrução da artéria por material embolizante.
A quimioembolização arterial é recomendada para pacientes com tumores grandes ou tumores multifocais, sem
invasão vascular ou disseminação extra-hepática2. Com o
tratamento por quimioembolização arterial, embora controles
tomográficos possam atestar inatividade vascular do tumor,
a recidiva local ocorre em taxas não desprezíveis.
Desta forma, o tratamento “não-curativo” tem sido indicado
para redução tumoral (downstaging), como ponte para o
transplante hepático ou para a ressecção, ou como simples
controle da progressão tumoral. Também há emprego do
método em pacientes com grandes tumores, sem indicação
clínica ao transplante e sem possibilidade de ressecção
cirúrgica.
Quimioembolização arterial demonstrou aumentar a sobrevida, em 1 e 2 anos, quando comparada a tratamentos sintomáticos. A sobrevida em 1 e 2 anos foi de 82% e 63% e
de 63% e 27%, respectivamente, para pacientes submetidos
à quimioembolização arterial e tratamento sintomático
(p=0.009).
Além disso, pacientes tratados por quimioembolização apresentaram menor taxa de invasão de veia porta que pacientes
do grupo de tratamento conservador3,4.
1. Grupo de Transplante, Instituto Alfa de Gastroenterologia, Hospital das Clínicas da UFMG (Universidade Federal de Minas Gerais)
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
A. S. L ima
Sorafenib
Associação quimioembolização
arterial e sorafenib
Sorafenib, uma droga inibidora de várias quinases, tornou-se
o primeiro agente a aumentar a sobrevida global de pacientes
com CHC avançado. O CHC demonstra três características
marcantes: angiogênese sustentada, autosuficiência em sinalização para crescimento e estresse mitótico.
A angiogênese é orquestrada por múltiplos fatores; além
do sistema VEGF/VEGFR, vários outros e seus receptores
foram relacionados como alvos terapêuticos para o tratamento
do CHC. Sorafenib é único em sua ação em diversos alvos,
inibindo receptor de tirosina-quinases (RTK) do VEGFR2,
VEGFR3, PDGFR-beta, c-kit, e Flt-35-8.
A comprovação do efeito favorável do sorafenib sobre o CHC
ocorreu em estudo randomizado, duplo-cego, controlado
com placebo, denominado estudo SHARP (sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol).
Pacientes portadores de CHC avançado (n=299), com
cirrose hepática Child A, foram tratados com sorafenib 400
mg BID ou placebo (n=303).
Os objetivos primários do estudo eram comparar a sobrevida
e o tempo até a progressão de sintomas. A mediana de
sobrevida foi mais longa nos pacientes do grupo tratado
com sorafenib (10,7 meses vs. 7,9 meses, p<0,001). Também
a sobrevida em um ano foi significativamente mais longa
nos pacientes que usaram o medicamento (44% vs 33%)
quando comparado ao grupo placebo. A mediana do tempo
até progressão da doença, do ponto de vista radiológico, foi
maior no grupo sorafenib (5,5 vs 2,8 meses, p<0,001), assim
como a taxa de controle da doença (43% vs. 32%, p=0,002).
Não houve resposta completa em nenhum dos grupos9.
CHC
(máximo 2 sessões de
quimioembolização arterial)
Critério Elegibilidade
• ECOG Performance Status 0-1 ChildPugh A
Estratificação
• ECOG Performance Status 0 vs 1
• Quimioembolização: resposta
completa vs resposta não completa
• 1 vs 2 sessões quimioembolização
Redução tumoral
≥ 25% ou necrose
total
Ressaltados os efeitos benéficos individuais de quimioembolização arterial e sorafenib, resta discutir o valor da
associação de ambos no tratamento do CHC.
A avaliação histológica da periferia de carcinomas hepatocelulares, tratados por quimioembolização arterial, revelou maior
tendência à persistência do tumor do que na região central da
lesão. Na periferia, a presença de células viáveis, submetidas
à hipóxia, induziria à produção de fatores angiogênicos
(VEGF), com consequente estímulo ao crescimento tumoral
e progressão da doença10. Tal achado constitui a justificativa
racional para a associação de quimioembolização arterial e
medicação anti-angiogênica. Sob tal premissa, foram realizados
estudos não-controlados.
Sinakos e colaboradores adicionaram sorafenib ao tratamento de 14 pacientes com CHC avançado, tratados por
quimioembolização arterial11. A droga foi iniciada, em média,
4,5 meses após a quimioembolização (variação 0 a 20 meses),
por um período médio de duração de 12,5 ± 5,8 meses. Este
estudo grego incorporou pacientes classificados como B e
C pela BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer). A mediana de
sobrevida foi superior à relatada como monoterapia, tanto
com sorafenib quanto com quimioembolização, sugerindo
efeito sinérgico. A associação dos métodos foi demonstrada
como segura neste estudo.
A associação quimioembolização/sorafenib está sendo,
atualmente, avaliada em trials. O chamado SPACE (sorafenib
ou placebo em combinação com quimioembolização) é
estudo fase III que pretende comparar a adição ou não
R
a
n
d
o
m
i
z
a
d
o
n = 207
Sorafenib
400 mg
bid
n = 207
Placebo
Adaptado de Peck-Radosavljevic et al. 13
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
Objetivos
• 1o: Tempo até
progressão tumoral
• Sobrevida global
• Biomarcadores
55
Há
indicação de combinar quimioembolização e sorafenib ?
Sorafenib / placebo
TACE 1
Baseline +
Imaging
56
Scheduled visits
every 2 weeks
TACE 2
Imaging
TACE 3
Imaging
TACE 4
Imaging
LTx
Outro estudo prospectivo, randomizado e de fase III, atualmente em curso, pretende verificar o possível efeito
benéfico da associação de quimioembolização arterial e
sorafenib nos pacientes com CHC que aguardam transplante
hepático. Neste estudo, que compara o grupo de pacientes
submetidos à quimioembolização arterial e sorafenib com
pacientes que recebem apenas quimioembolização arterial,
os objetivos incluem a influência sobre o “tempo-paraprogressão da doença”, o número de pacientes que alcançam
o transplante, o controle da doença, a sobrevida global,
a sobrevida livre de doença, a qualidade de vida, toxicidade
da droga e a segurança em seu uso14.
Na Ásia, o estudo fase II, denominado START, já publicou
sua segunda análise interna parcial para relatar segurança
e eficácia da associação de quimioembolização de lipiodol e
doxorrubicina, seguido de embolização arterial e sorafenib,
em pacientes portadores de CHC irressecável em estágio
intermediário (BCLC B). Trata-se de estudo multicêntrico,
aberto, braço único, realizado na Ásia. Neste estudo, sorafenib
400 mg BID é mantido continuamente (iniciado 4 dias antes
2 yr after LTx
Imaging
Re-evaluation:
SD or downstaging - Continue
Sorafenib / placebo
Progression - End of study
Scheduled visits
every 4 weeks
de sorafenib no tratamento por quimioembolização arterial,
quando este resulta em redução tumoral de pelo menos 25%.
Os objetivos do estudo são avaliar a influência sobre o tempo
até a progressão do tumor e a sobrevida global12.
1 yr after LTx
Scheduled visits
every 4 weeks
Imaging every 8 weeks
Scheduled visits + Imaging
after 3, 6 and 12 months
telephone
interview
da quimioembolização e mantido depois). O tumor é reavaliado
a cada 4 – 6 semanas. Sorafenib é mantido até progressão da
doença ou toxicidade, mesmo se houver resposta completa
após quimioembolização. Sessenta e três foram avaliados
para segurança e 50 para eficácia: 20 pacientes (40%) não
necessitaram mais que 2 sessões de quimioembolização, 18
pacientes alcançaram resposta completa e 2 progrediram a
doença. Trinta pacientes evoluíram com resposta parcial ou
estabilidade da doença15.
Outros protocolos de pesquisa estão em andamento,
associando também a radioterapia ao tratamento quimioembolizante e ao sorafenib. Trata-se de estudo ainda fase I/II16.
Conclusão
•
•
•
E xiste um racional teórico válido para associação de
sorafenib e quimioembolização.
Não existem estudos randomizados concluídos, com nível
de evidência capaz de apoiar a indicação de sorafenib em
associação com quimioembolização arterial.
Recomendações devem aguardar resultados para decidir
pela indicação à luz dos estudos em andamento no
momento.
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
A. S. L ima
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57
Discutidor da Evidência Científica
concluem que o tratamento combinado pode ser oferecido
aos pacientes.
Há indicação de combinar
Quimioembolização e Sorafenib?
Kudo, M3 apresenta opinião sobre a posição do sorafenib
em algoritmo no Japão e implicações sobre casos que
apresentaram remissões.
G ilmar A morim
de
S ousa 1
A pergunta título deste trabalho surge com a recente
introdução do sorafenib ao arsenal terapêutico dos pacientes
portadores de Carcinoma Hepatocelular avançado.
Submetida às bases de pesquisa PUBMED, EMBASE E
COCHRANE, conseguiu-se localizar 07 (sete) artigos, que
estão comentados a seguir:
58
Dufor JF e cols.1, em estudo aberto de fase I, testaram a
contínua administração de sorafenib 200 mg duas vezes ao
dia, até 400 mg duas vezes ao dia, iniciados sete dias antes
da administração prévia de quimioembolização transarterial
(TACE) com doxirrubicina.
De 21 pacientes inicialmente selecionados para o estudo, 14
(quatorze) receberam sorafenib e TACE. Os autores concluem
que a intervenção conjunta foi bem tolerada pelos pacientes,
quando comparáveis aos que receberam monoterapia, exceto
por se verificar trombocitopenia com maior frequência.
Li, Y e cols.2 mostram resultados de uma série de casos,
constituída por 36 pacientes que receberam sorafenib após
TACE. Vinte e dois pacientes sobreviveram, com mediana
de 8,62 meses. Com base nesses resultados, os autores
Biolato, M4, em revisão da literatura, conclui que TACE é o
padrão para o tratamento do CHC em estágio intermediário.
Welker, MW5, apresenta um relato de caso da intervenção
combinada sorafenib e TACE em paciente com CHC em
estágio intermediário.
Zhao JD6, em estudo não concluído de fase I, inclui o sorafenib
como terapia de manutenção após terapia de radioablação e
TACE nos pacientes portadores de CHC avançado.
Furuse, J7, em ensaio clínico randomizado e controlado,
conclui que a eficácia e segurança do sorafenib em pacientes
com moderada disfunção hepática não tem sido confirmada,
o que restringe o uso desta terapia.
Na tabela 1 listamos todos os artigos avaliados conforme o
nível de evidência e o grau de recomendação.
Conclusão
Os estudos atuais não apresentam níveis de evidência que
apontem benefícios aos pacientes ao se indicar esta forma
de terapia.
Tabela 1
AUTOR / ANO
Tipo de estudo
Evidência
Recomendação
Dufor, JF, 2010
Rct
3
C
Li, Y, 2010
Série casos
6
D
Kudo, M, 20109
Relato de caso
7
D
Schwartz, R, 20108
Opinião
7
D
Biolato, M, 2010
Revisão/opinião
7
D
Welker, MW, 2010
Relato de caso
7
D
Zhao, D, 2010
Rct
3
C
1. Professor do Departamento de Medicina Integrada da UFRN - Membro de Grupo de Medicina Baseada em Evidência da SBH
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
G. A.
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59
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Racional para os inibidores de angiogênese
F abio M arinho
60
do
R ego B arros 1
O tratamento do carcinoma hepatocelular (CHC) tem vivido
“novos tempos” após a publicações dos estudos SHARP
(sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol), publicado
em 20081, e do Ásia-Pacífico2 que utilizaram sorafenib
comparado a placebo no tratamento do CHC avançado e se
mostraram eficazes em aumentar tempo de sobrevida. Esta
droga pertence a uma classe que, em essência, bloqueia
várias vias de sinalização, e uma delas está envolvida na
angiogênese, ou melhor, na neoangiogênese, que ocorre em
tumores como é o caso do CHC, comprovado pela observação
pela imunohistoquímica do CD34 no tecido tumoral.
Atualmente há drogas que atuam no bloqueio da formação
da neoangiogênese, quer no extracelular (os anticorpos
monoclonais), quer no intracelular (os inibidores de tirosinaquinases).
Em 1971 foi proposto3 que a célula tumoral induziria a
formação de novos vasos através da liberação do que foi
chamado de “fator angiogênico tumoral”, que mais tarde
viria a ser o VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).
Já naquela época o autor advogava que o bloqueio desta
liberação poderia inibir o crescimento tumoral.
Não há evidências robustas da utilização dos anticorpos
monoclonais no tratamento do CHC, apenas da utilização de
tirosinas-quinases, mas o racional para sua utilização existe.
O que ocorre em um fígado que desenvolve CHC é um
desequilíbrio entre os fatores indutores de neoangiogênese,
como o VEGF e o TGF, e os inibidores endógenos de
neoangiogênese como a endostatina4. A hipóxia central
do tumor também funciona como potente indutor de
neoangiogênese no CHC pelo aumento dos níveis séricos do
fator induzido pela hipóxia-1 (HIF-1)5.
O sorafenib faz parte da classe de drogas que agem
intracelularmente. O bevacizumabe parece ter propriedades
antiangiogênicas na medida em que antagoniza o receptor
de VEGF como um anticorpo monoclonal. O problema desta
droga mostrou-se estar relacionado a sangramentos por
varizes de esôfago.
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O impacto do MELD para o carcinoma hepatocelular na
realidade do Brasil
M aurício F. S ilva 1
Introdução
O carcinoma hepatocelular (CHC) é um importante problema
de saúde pública, causando mais de 1 milhão de óbitos
anualmente ao redor do mundo1. Está associado à cirrose
hepática em até 95% dos casos, sendo este o seu principal
fator de risco, fundamentalmente quando secundária à
infecção crônica pelos vírus das hepatites B e C, ao uso
abusivo de álcool e à hemocromatose hereditária2.
Antes da década de 90, o transplante ortotópico de fígado
(TOF) em pacientes com CHC apresentava resultados
insatisfatórios devido à elevada probabilidade de recidiva
tumoral, bem como à modesta sobrevida em longo prazo3,4.
Diante desse contexto, esforços foram estabelecidos no
intuito de identificar o subgrupo de pacientes que, a despeito
de apresentar essa neoplasia, a sobrevida seria similar àquela
encontrada em pacientes submetidos ao TOF devido a outras
indicações. Em 1996, Mazzaferro et al. demonstraram que tal
grupo de pacientes seria aquele com nódulos únicos com
até 5 cm ou com até 3 nódulos de até 3 cm no seu maior
diâmetro, sem evidência de invasão vascular ou metástases
à distância5. Estas características ficaram conhecidas como
Critérios de Milão e foram posteriormente endossadas pelos
guidelines da American Association for Study of the Liver
Diseases e European Association for the Study of the Liver6,7.
Atualmente, o TOF é uma alternativa terapêutica bem definida
para pacientes cirróticos que apresentam CHC.
Critérios para alocação
O desequilíbrio entre o número de pacientes que necessitam
TOF e aqueles que efetivamente são submetidos a esse
procedimento representa um importante desafio. Consequentemente, a necessidade de um critério objetivo no sentido de
priorizar pacientes para TOF se faz oportuna. Nesse contexto,
o Escore Moldel for End-Stage Liver Disease (MELD) merece
considerações adicionais. Inicialmente descrito como um
instrumento capaz de predizer a mortalidade em pacientes
com hemorragia digestiva contemplados para o tratamento
com Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt8,o MELD
posteriormente demonstrou ser eficaz também em predizer
a mortalidade em três meses entre pacientes cirróticos de
acordo com o grau de disfunção hepatocelular9. Através
de uma fórmula matemática complexa que contempla os
valores séricos de bilirrubina total, índice de normatização
internacional e creatinina, os pacientes recebem pontuação
que se relaciona de modo diretamente proporcional com o
grau de disfunção hepática e, consequentemente, menor
sobrevida a curto prazo. Desse modo, a partir de fevereiro de
2002, os pacientes com MELD mais elevados passaram a ser
priorizados para realizar TOF nos Estados Unidos da América,
seguindo legislação estabelecida pela United Network for
Organ Sharing (UNOS). Entretanto, os pacientes com CHC
apresentam um risco de serem excluídos de lista de espera
(LE) para o TOF não apenas por óbito relacionado a graus
avançados de disfunção hepática.
Tais doentes possuem um risco de progressão tumoral que
ultrapassa os critérios estabelecidos para o procedimento.
Com objetivo de tornar equiparável a probabilidade de um
paciente com CHC ser submetido ao TOF em relação a um
paciente sem essa neoplasia, foi estipulado que pacientes
com CHC com nódulo único de até 2 cm (T1) receberiam
24 pontos, e pacientes com nódulo único entre 2 cm e 5 cm
ou com até 3 nódulos, sendo o maior medindo até 3 cm (T2)
receberiam 29 pontos10. Esse cálculo se baseava em uma
estimativa de exclusão de LE de 15% e 30% em três meses,
respectivamente. No ano de 2004, Sharma et al. publicaram
os efeitos dessa modificação nos critérios de alocação de
órgãos através de dados da UNOS11. Foi demonstrado que
os pacientes com CHC apresentavam uma probabilidade de
serem excluídos de LE nos primeiros cinco meses de 16,5%
na era pré-MELD, contrastado com uma probabilidade de
8,5% após a implementação do escore MELD (p < 0,001).
Adicionalmente, o tempo médio em LE em pacientes com CHC
reduziu de 27 meses para sete meses após o escore MELD
ser implementado (p < 0,001). A partir dessa análise inicial,
ficou claro que os pacientes com CHC estavam recebendo
uma pontuação extra que os privilegiava no sentido de ser
efetivamente transplantados em relação aos pacientes que
não apresentavam essa neoplasia. Diante dessa constatação,
uma série de três modificações na pontuação extra para
1. Equipe de Transplante Hepático e Cirurgia Hepatobiliopancreática da Santa Casa de Porto Alegre
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
61
O
pacientes com CHC foi realizada, sendo que, desde 2005,
pacientes com tumores T1 não recebem pontuação adicional
e tumores T2 recebem 22 pontos no momento da inclusão
em LE, e um acréscimo trimestral de uma pontuação que
confira probabilidade de exclusão de LE de 10%. Mesmo
considerando esta diminuição na pontuação MELD nos
casos de CHC, há evidências de que os pacientes sem essa
neoplasia permanecem em desvantagem no que se refere
à probabilidade de serem transplantados12. Freeman et al.,
demonstraram em 2008 que, uma vez incluídos em LE para o
TOF, os pacientes com CHC apresentaram uma probabilidade
de 53% de serem submetidos ao procedimento nos primeiros
três meses. Esse dado foi comparável apenas ao grupo de
pacientes sem CHC que apresentavam MELD maior que
30 no mesmo período (48%). Os casos com MELD entre
10 e 20 no momento de inclusão em LE apresentaram uma
probabilidade de receberem TOF de 35% no mesmo período
e, finalmente, 6% entre os pacientes sem CHC e com MELD
menor que 10.
62
Adicionalmente, a probabilidade de exclusão de LE no mesmo
período foi menor nos casos com CHC (5%), em relação
aos casos sem CHC, mesmo quando comparada ao grupo
de pacientes com MELD similar (13%). Em consequência
desses achados, há evidências de que, mesmo no sistema
atual de priorização, os casos de CHC permanecem sendo
privilegiados, e é plausível que novos ajustes para esse
desequilíbrio venham a ser instituídos em futuro breve.
Com o intuito de ilustrar as incertezas relacionadas ao
tema, a Figura 1 ilustra as recomendações de conceituados
centros transplantadores e instituições norteadoras. Pode ser
observada a ampla variação no sistema de pontual extra ao
MELD nos diversos centros. Tal achado fortalece a falta de
subsídio consistente sobre o assunto.
Critérios para alocação no Brasil
Antes do ano de 2006, o sistema para alocação de fígado
cadavérico no Brasil se baseava fundamentalmente no critério
cronológico. Entretanto, devido às inúmeras evidências que
este critério para alocação de órgãos apresentava diversas
limitações, a Portaria número 1.160 do Ministério da Saúde,
publicada no Diário Oficial da União no dia 29 de Maio de
2006, alterou tal sistema de priorização.
Os pacientes passaram a ser alocados para TOF obedecendo
ao escore MELD e este representa o sistema vigente. Além
disso, os pacientes portadores de CHC dentro dos CM
recebiam 20 pontos no momento de inclusão em LE, e,
impacto do
MELD
para o carcinoma hepatocelular na realidade do
B rasil
após três e seis meses, 24 e 29 pontos, respectivamente.
Desde a sua implementação, não foi encontrado em revisão
feita no Pubmed, bem como através de pesquisa manual
de tradicionais periódicos brasileiros, estudo que avaliou
especificamente o impacto do referido sistema de pontuação
extra para pacientes portadores de CHC em relação àqueles
sem essa neoplasia. Após averiguação junto ao Sistema
Estadual de Transplantes do Estado de São Paulo, houve
a possibilidade de se realizar uma análise parcial com este
objetivo específico.
Figura 1
Hospital Paul-Brousse
T1: zero; T2: tornar transplante
factível em 6 meses
Hospital Clínic y Provincial
1 nódulo ≥ 3cm; 2-3 nódulos ou
AFP > 200: 20 pontos + 10%
risco de óbito a cada 3 meses 3/3
meses
Royal Free Hospital
T1: zero; T2: UKELD, mínimo 49
pontos
Toronto General Hospital
Proposta da UNOS
Província de Quebec
T1: zero; T2: variação complexa
entre 16 e 25 pontos
T1: zero; T2: 18 pontos + 1 ponto a
cada 3 meses
UNOS 2005
T1: zero; T2: 22 + 10% risco de
óbito a cada 3 meses
AASLD guideline 2010
Sem recomendação específica
EASL guideline 2001
Sem recomendação específica
TSANZ guideline 2010
T1: zero; T2: 22 pontos + 2 pontos
a cada 3 meses
Hospital La Fe
T1: zero; T2: 16 pontos + 1 ponto
a cada mês
Hospital Vall d`Hebron
T1: zero; T2: 18 pontos + 1 ponto a
cada 3 meses
Recomendações para sistema de pontuação extra no escore MELD
para pacientes com CHC em diferentes instituições. Abreviações:
AFP, alfa fetoproteína; UNOS, United Network for Organ Sharing;
AASLD, American Association for the Study of the Liver Diseases;
EASL, European association for the Study of the Liver.
Resultados Parciais
Desde a introdução do sistema MELD no Brasil (maio de
2006) até agosto de 2010, 5254 pacientes foram listados para
TOF. Após a exclusão de casos com idade inferior a 18 anos ou
superior a 70 anos (n=791), insuficiência hepática fulminante
(n=67), outras situações de pontuação extra (n=65), dados
incompletos (n=94), re-TOF (n=29), etiologia da doença
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
M. F. S ilva
O objetivo deste levantamento foi identificar o impacto
do sistema atual de priorização para TOF no Brasil. Mais
especificamente, ambicionou-se: (1) comparar probabilidade
de casos com e sem CHC serem efetivamente submetidos
à TOF; (2) comparar a probabilidade de os casos com e
sem CHC serem excluídos de LE; e (3) comparar as curvas
de sobrevida dos casos com e sem CHC de acordo com a
análise de intenção de tratamento.
Entre os 1000 pacientes analisados, 143 apresentavam CHC.
Após um seguimento de três anos, a probabilidade de os
pacientes com CHC serem submetido à TOF era maior do que
os casos sem CHC (73% versus 22%, p < 0,001 – Figura 2).
após um seguimento de cinco anos, a sobrevida de acordo
com a análise de intenção de tratamento identificou-se que
os pacientes com CHC apresentaram sobrevida similar aos
casos sem CHC (58% versus 42%, p = 0,827 – figura 4).
Figura 3
0,6
CHC
Probabilidade de Exclusão de Lista de Espera
hepática não definida (n=443), CHC expandindo o CM
(n=30), transplante com doador vivo (n=68), transferência
para outro estado (n=27), desistência por parte do paciente
(n=11) e CHC fibrolamelar (n=1), 3628 pacientes foram
selecionados para análise. Destes, avaliaram-se os primeiros
1000 casos incluídos em LE.
p = 0,019
0,5
0,4
sem CHC
0,3
0,2
63
0,0
Figura 2
0
6
12
18
24
30
36
Meses
Probabilidade de ser transplantado
1,0
p < 0,001
0,8
Probabilidade de um paciente após ser incluído em lista de
espera para o transplante hepático ser excluído devido à
progressão tumoral ou óbito. Abreviações: CHC, carcinoma
hepatocelular. Dados fornecidos pelo Sistema Estadual de
Transplantes de São Paulo.
CHC
Probabilidade
Figura 4
0,6
Probabilidade de ser transplantado
1,0
p = 0,827
0,4
0,8
0,2
CHC
0,0
0
6
12
18
24
30
36
Meses
Probabilidade de um paciente após ser incluído em lista
de espera para o transplante hepático ser efetivamente
transplantado. Abreviações: CHC, carcinoma hepatocelular. Dados fornecidos pelo Sistema Estadual de Transplantes de São Paulo.
Sobrevida (%)
sem CHC
0,6
sem CHC
0,4
0,2
0,0
0
Em relação à probabilidade de os pacientes com CHC serem
excluídos de LE por óbito ou progressão tumoral no mesmo
período, observou-se que esta era maior do que os casos sem
CHC (58% versus 42%, p < 0,001 – Figura 3). Finalmente,
12
24
36
48
60
Meses
Sobrevida de acordo com a análise de Intenção de Tratamento.
Abreviações: CHC, carcinoma hepatocelular. Dados fornecidos
pelo Sistema Estadual de Transplantes de São Paulo.
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
O
No que se refere ao tempo médio em LE, os pacientes
portadores de CHC aguardaram o procedimento durante
sete meses, contrastando com 27 meses entre os pacientes
sem CHC (p < 0,001).
Conclusões
64
Referências
2.
3.
4.
Independentemente da pontuação extra no MELD que
pacientes portadores de CHC devem receber, as seguintes
considerações podem ser tecidas:
• O sistema vigente para alocar pacientes com indicação
de transplante hepático cadavérico “privilegia” os casos
com o diagnóstico de carcinoma hepatocelular.
• Não há consenso (ou subsídio científico consistente)
relacionado à qual sistema de pontuação seria o ideal
para ser adotado.
• O sistema ideal seria aquele que contemplasse de modo
equivalente a probabilidade de exclusão durante lista de
espera, possibilidade de ser efetivamente transplantado,
e similar sobrevida após o transplante.
• Independentemente do sistema a ser adotado em
nosso país, é fundamental que exista, na prática, um
instrumento capaz de identificar os efeitos e resultados
desde o momento em que o paciente for inserido em
lista de espera.
1.
impacto do
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
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GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
Hepatocarcinoma: tratamento quimioterápico
A nelisa K. C outinho1
O hepatocarcinoma representa mais um grande desafio para
a oncologia. Com 600.000 novos casos no mundo, as estimativas dos Estados Unidos apontam para aproximadamente
24.000 casos novos e 19.000 mortes em 2010, com predominância no sexo masculino1. No Japão os números chegam a
33.000 mortes por ano por esta doença2.
Apesar de números significativos de incidência e mortalidade,
esta é uma doença ainda de manejo bastante complexo e
peculiar. O surgimento da neoplasia geralmente se soma a
uma doença crônica parenquimatosa do fígado preexistente,
tornando o cenário ainda mais adverso. Além disso, há uma
grande diversidade relacionada à regionalidade e biologia
tumoral específicas, e grande variedade de classificações e de
tratamentos.
Dentre as possibilidades terapêuticas, o transplante de fígado
e a ressecção cirúrgica são as mais efetivas em termos de
resultados. Terapias locais como a quimioembolização arterial
hepática (QEAH) e ablação por radiofrequência (ARF) são
opções úteis na doença não metastática e não elegível
para cirurgia, entretanto com razoável índice de recidiva.
Até muito pouco tempo, quando já não havia indicação de
terapias locais cirúrgicas ou não cirúrgicas, as possibilidades
terapêuticas eram ínfimas. Recentemente esta perspectiva
mudou quando houve aprovação da primeira droga sistêmica
para o tratamento do hepatocarcinoma avançado, com
benefício em sobrevida.
Trata-se do sorafenib, uma pequena molécula, inibidor de
tirosinoquinases, que atua bloqueando a sinalização de
PDGF, VEGF, c-kit e RAF tanto nas células tumorais quanto
nas células endoteliais circundantes. Esta droga demonstrou
aumento estatisticamente significativo de sobrevida de
aproximadamente 3 meses em estudo que incluiu 602
pacientes, quando comparado com placebo3. A partir desta
informação, esta se tornou a principal opção sistêmica de
tratamento para pacientes não elegíveis ou com progressão
após terapia local.
O tratamento quimioterápico sistêmico surge após todas as
outras opções ou quando não há outras opções. A indicação
desta forma de tratamento passa por algumas prerrogativas
nesta doença. É essencial que o paciente tenha performance
status aceitável e uma classificação Child-Pugh, que permita o
tratamento, uma vez que a maioria das drogas é metabolizada
pelo fígado. Alguns fatores preditivos de resposta têm sido
apontados com intenção de facilitar a indicação ou não do
tratamento. Dentre eles, performance status na escala ECOG
entre 0-1, ocupação de menos de 50% do fígado, e taxas de
bilirrubinas < 2,0 mg/dl. Quando o paciente encontra-se fora
destes parâmetros, deve-se considerar com muito critério a
indicação da quimioterapia4.
Várias drogas quimioterápicas vêm sendo estudados ao longo
dos anos. O antimetabólito fluorouracil foi o primeiro agente
testado no tratamento do hepatocarcinoma, entretanto a
droga mais estudada nesta doença foi a doxorubicina. Esta
droga é da família dos antracíclicos e amplamente utilizada
no tratamento de vários tipos de câncer. Infelizmente os
melhores resultados foram de um estudo de fase II, muito
pequeno, com apenas 14 pacientes e taxa de resposta de
78% que não se repetiu em outros estudos posteriormente.
Subsequentemente, estudos que avaliaram a doxorubicina
mostraram taxas de resposta entre 10-30% (Tabela 1).
Tabela 1: Estudos com doxorubicina em hepatocarcinoma
Autor/ano
n
Fase
RR
Olweny/1975
14
II
78%
Chlebowski/1984
157
II
11%
Lai/1988
106
III
5%
Sciarrino/1985
109
II
10%
Um estudo de fase III que comparou a doxorubicina com
terapia de suporte em 106 pacientes mostrou um beneficio
estatisticamente significativo de sobrevida global mediana da
ordem de apenas 3 semanas5-8. A doxorubicina também foi
comparada em estudo de fase III que incluiu 188 pacientes,
com uma combinação de drogas no esquema conhecido
como PIAF, composto de cisplatino, interferon, doxorubicina
e fluorouracil9. Apesar de uma tendência a melhores taxas de
resposta no esquema PIAF, não houve diferença significativa
nas taxas de sobrevida global, e sim maior toxicidade com
a combinação, e então a doxorubicina como droga isolada
continuou a ser a opção mais usada.
Esquemas contendo combinações com derivados de platino
ou fluoropirimidinas tornaram-se opções mais usadas nos
1. Oncologista Clínica - Clinica AMO – Assistência Multidisciplinar em Oncologia - Departamento de Tumores Gastrointestinais, Salvador – Bahia – Brasil
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
65
H epatocarcinoma:
últimos anos por conta de boa tolerabilidade e taxas de
eficiência mais animadoras, conquanto ainda em estudos de
fase II apenas.
A capecitabina, uma fluoropirimidina de administração oral,
também foi avaliada e demonstrou algum benefício, com taxa
de resposta de 11%, tempo mediano para progressão de 2,9
meses e sobrevida mediana de 10,1 meses nos 37 pacientes
avaliados em um dos estudos10.
Diversas outras drogas isoladas foram testadas ao longo dos
anos, infelizmente com mínimas taxas de resposta e sem
benefício de sobrevida demonstrado, dentre elas mitoxantrona,
epirubicina, doxorubicina lipossomal, mitomicina, etoposide,
irinotecano, interferon (Tabela 2).
Tabela 2: Quimioterápicos isolados em hepatocarcinoma:
taxas de resposta
66
tratamento quimioterápico
A análise apresentada após 266 eventos demonstrou
sobrevida global mediana superior no grupo Folfox, 6,4
meses versus 4,97 meses, entretanto não estatisticamente
significativa naquele momento. Entretanto os dados de
análise posterior após 305 eventos demonstraram uma
diferença estatisticamente significativa em SG, favorecendo
o braço da combinação, com p = 0,0425. A sobrevida livre
de progressão foi significativamente maior no grupo Folfox,
2,93 versus 1,77 meses, assim como a taxa de resposta: 8%
versus 3%. O esquema em estudo foi bem tolerado, tendo
como maior toxicidade graus 3 e 4 e a neutropenia em 30%
dos pacientes. Com o exposto conclui-se que o esquema
Folfox é comparável à doxorubicina, com tendência a alguma
superioridade, com perfil de toxicidade bastante razoável,
porém com números ainda muito modestos no que tange a
beneficio (Tabela 3).
Tabela 3: Principais esquemas quimioterápicos atuais em
hepatocarcinoma
Drogas
RR
Doxorubicina
0-20%
Esquema
SG mediana
Taxa de resposta
Fase
Mitoxantrona
8-17%
Doxorubicina
10,6 semanas
03%
III
Epirubicina
10-25%
GemOx
11,5 meses
18%
II
Doxo lipossomal
0-10%
FOLFOX
06,4 meses
08%
III
Cisplatina
0-15%
Capecitabina
10,1 meses
11%
II
Combinações com Cisplatina
15-27%
Paclitaxel
0
VP-16
18%
Capecitabina
13-25%
Irinotecano
7%
5FU + IFN
18%
5FU + LV
28%
Algumas combinações de drogas também despertaram
interesse para investigação nesta doença. Uma destas foi o
esquema GemOx. Este esquema é composto de gencitabina,
droga pertencente ao grupo dos antimetabólitos, combinada
à oxaliplatina, derivado da platina de terceira geração, ambas
com perfil de toxicidade de fácil manejo. Este é um regime já
previamente testado e usado em vários tipos de tumor como
pâncreas, vias biliares e ovário.
O estudo que incluiu este regime no arsenal terapêutico para
o hepatocarcinoma foi um estudo de fase II, com apenas
34 pacientes, que demonstrou taxas de resposta de 18%,
estabilidade de doença em 58% e uma sobrevida global
mediana de 11,5 meses11. Recentemente outro esquema
combinado de drogas chamado Folfox, composto por fluorouracil, leucovorin e oxaliplatina, foi comparado com a
doxorubicina isolada12. Este estudo de fase III incluiu 371
pacientes, predominantemente Child A (87%) e B, e a maioria
(> 80%) portadora de vírus da hepatite B.
Atualmente vivemos a era das drogas biológicas ou terapias
de alvo molecular na oncologia. Nos últimos anos uma série
de novas moléculas vem sendo estudada em vários tipos de
tumores. Algumas delas já com demonstração de benefício
em outros tipos de câncer como é o caso do bevacizumabe,
um anticorpo monoclonal recombinante, anti VEGFr – antifator de crescimento endotelial vascular, em câncer do cólon
e reto, sistema nervoso central e pulmão, e o cetuximabe,
um anti-EGFR, antirreceptor de fator de crescimento epitelial,
droga também com benefício estabelecido em câncer de
cabeça e pescoço, cólon e reto.
Com o exemplo da indicação de uso do sorafenib, molécula biológica multialvo, única droga até o momento com
comprovado benefício em aumento de sobrevida estatisticamente significativo em hepatocarcinoma, é muito lógico
a avaliação de outras drogas biológicas nesta doença. O
hepatocarcinoma é um tumor sabidamente hipervascular.
A inibição de crescimento tumoral por mecanismo de antiangiogênese, portanto, seria um dos caminhos desejados
para o tratamento. Neste sentido, alguns estudos avaliaram a
combinação de quimioterápicos ao bevacizumabe.
Em 2006 foram publicados os resultados de um estudo fase II
que avaliou a combinação de GemOx com bevacizumabe em
33 pacientes portadores de hepatocarcinoma. A taxa de resposta observada neste estudo foi de 20% e 27% dos pacientes
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
A. K. C outinho
que tiveram doença estável. A sobrevida global mediana foi
de 9,6 meses neste estudo13. Dois outros esquemas foram
testados em estudos pequenos incluindo bevacizumabe
associado à quimioterapia. Um deles com capecitabina,
fluoropirimidina oral associada ao bevacizumabe.
Este esquema foi testado em 45 pacientes portadores de
hepatocarcinoma e revelou taxa de resposta de 16%, com
sobrevida global mediana de 10,7 meses14. O outro usou
a combinação de Xelox com bevacizumabe. O Xelox é
esquema composto de capecitabina e oxaliplatina. Dentre
os 30 pacientes avaliados, observou-se resposta em 11% e
doença estável em 78% dos pacientes15.
Estudos também testaram a combinação de quimioterápicos
com cetuximabe nesta doença. O esquema GemOx mais
uma vez foi associado a um anticorpo monoclonal, desta vez
o anti-EGFR, Cetuximabe. O estudo fase II que avaliou esta
combinação incluiu 45 pacientes e utilizou as doses padrão
para estas drogas. A taxa de resposta foi de 20% e sobrevida
global mediana de 9,5 meses16. Por fim e recentemente
publicado foi o estudo que comparou doxorubicina associada
a sorafenib versus doxorubicina isolada.
Este estudo randomizou 96 pacientes child A e demonstrou
tempo mediano para progressão de 6,4 meses versus 2,8
meses; sobrevida global mediana de 13,7 meses versus 6,5
meses, além de sobrevida livre de progressão de 6,0 meses
versus 2,7 meses, todos os índices favorecendo o grupo
que recebeu a combinação com sorafenib17. As toxicidades
mais importantes neste esquema foram gastrointestinal e
hematológica, porém manejáveis.
Estes resultados são bastante interessantes, porém não
conclusivos em relação ao que se o benefício deve-se à
combinação ou simplesmente à ação do sorafenib (Tabela 4).
Com a intenção de esclarecer este ponto, atualmente está
em andamento estudo de fase III comparando doxorubicina
associado à sorafenib versus sorafenib isolado, e aguardamos ansiosamente os resultados.
Tabela 4: Esquemas combinados: associação de
quimioterápicos e anticorpos monoclonais em estudos fase
II no tratamento do hepatocarcinoma
Esquema
SG mediana
Em resumo, infelizmente o hepatocarcinoma é uma doença
complexa, e com poucas perspectivas quando diagnosticado
em fase avançada. O algoritmo de tratamento deve contemplar
estadio, grau de comprometimento hepático pela doença de
base, localização e extensão da tumoração, comprometimento
ou não vascular hepático, além do performance status do
paciente, comorbidades e tratamentos prévios.
O tratamento quimioterápico sistêmico somente deve ser
indicado nos casos em que o paciente não é elegível para
nenhuma das formas de terapia local ou biológica isolada
como o sorafenib, ou quando houve progressão de doença
após qualquer destes tratamentos. Considerando a indicação
em apenas um número muito restrito de pacientes, um dos
itens de maior importância é a seleção adequada.
É verdade que atualmente os índices de resposta com
quimioterapia sistêmica nesta doença tem sido desanimadores e a maioria dos estudos incluiu um número pequeno de
pacientes. Contudo, não se pode deixar de pensar e avaliar
esta opção, uma vez que há referências a respostas, mesmo
que pequenas, e benefício clínico com alguns dos esquemas
de tratamento. Como sempre em oncologia deve imperar
o bom senso na indicação desta forma de tratamento, a
cuidadosa avaliação e potenciais riscos e benefícios da
quimioterapia.
A indicação e introdução do tratamento deve estar pautada
nos dados da literatura existente, nos preceitos éticos, na
vontade do paciente, e avaliações periódicas de resultado por
especialista com experiência na área, tentando individualizar
as decisões em meio a uma doença tão complexa.
Referências
1.
2.
3.
4.
Taxa de
resposta
GemOx + Bevacizumabe
9,6 meses
20%
GemOx + Cetuximabe
9,5 meses
20%
Xelox + Bevacizumabe
---
11%
Capecitabina + Bevacizumabe
10,7meses
16%
Doxorubicina + Sorafenib
13,7meses
4%
5.
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Carcinoma hepatocelular - Ressecção cirúrgica
P aulo H erman 1
O carcinoma hepatocelular (CHC) é a quinta neoplasia mais
comum em todo o mundo, sendo a terceira maior causa de
mortalidade relacionada ao câncer. A incidência de CHC
vem apresentando um constante aumento com quase a
duplicação de incidência no mundo ocidental nas últimas
duas décadas1. O CHC se desenvolve em 90% dos casos em
pacientes com doenças hepáticas crônicas, muitas vezes em
um estágio de cirrose. Os principais fatores etiológicos são as
infecções crônicas pelas hepatites B e C, a ingestão crônica
de álcool e, recentemente, vem ganhando espaço a esteatohepatite não-alcoólica ligada à síndrome metabólica.
Os programas de rastreamento do CHC com o emprego da
ultrassonografia são atualmente amplamente empregados
em pacientes considerados de risco (cirróticos ou com
hepatopatia crônica), resultando em aumento da detecção
de tumores numa fase precoce em que o tratamento pode
ser curativo. O tratamento do carcinoma hepatocelular em
pacientes com cirrose é um grande desafio.
O transplante de fígado (TF) é teoricamente a melhor opção
para o tratamento do CHC pois pode propiciar a cura tanto
do tumor quanto da doença hepática subjacente (cirrose);
no entanto, este procedimento é restrito para um pequeno
número de casos pela limitada disponibilidade de enxertos.
Em um contexto de escassez de órgãos e as altas taxas de
recidiva tumoral que ocorreram no passado quando não
havia grande seleção de receptores, critérios restritivos
foram adotados para alocação de órgãos para pacientes
com CHC.
As indicações são limitadas em muitos centros pelos critérios
de Milão (1 nódulo de até 5 cm ou 3 nódulos de até 3 cm
cada), nos quais a taxa de sobrevida livre de doença em 5
anos pode atingir 70%2. No entanto, a escassez de órgãos é
tal que o tempo de espera tem aumentado significativamente
a um ponto onde a progressão do tumor leva à perda da
indicação na lista de espera (drop out). Esta última situação
leva à redução da eficiência do TF para o CHC quando se
analisa a intenção de tratar (ou seja, a análise a partir da data
em que o paciente foi listado e não a partir da data do TF)3,4.
A ressecção hepática (RH) foi o tratamento de escolha
por muitos anos mas era limitada pelas altas taxas de
morbimortalidade e de recidiva hepática devido à doença
hepática subjacente5. No entanto, as limitações do TF, e
especialmente a melhora dos resultados nos últimos anos,
levaram a um novo interesse na RH para o tratamento do
CHC6,7,8,9. Atualmente, a ressecção do CHC pode ser realizada
em centros especializados, com mortalidade inferior a 5% e
índices globais de sobrevida em 5 anos comparáveis aos do
transplante para tumores iniciais8,10.
A ressecção hepática para o tratamento do CHC tem como
vantagem ser rapidamente aplicável pois, ao contrário
do transplante, não há lista de espera. Além disto, não
há restrições em relação ao tamanho do nódulo a ser
ressecado11.
A ressecção hepática é o tratamento de escolha nos pacientes
com CHC em fígados sem cirrose (cerca de 10% dos casos),
independentemente do tamanho do nódulo. Nos pacientes
com cirrose hepática, apesar das controvérsias, está indicada apenas nos casos com função hepática preservada
(Child A) com nódulo único e na ausência de hipertensão
portal relevante (gradiente venoso hepático < 10 mmHg;
ausência de varizes de esôfago; número de plaquetas >
100.000/mm3)11. Pacientes portadores de mais de um nódulo
podem ser submetidos à ressecção, no entanto, apresentam
inquestionavelmente um pior prognóstico.
Existe controvérsia na literatura sobre as margens ideais
de ressecção cirúrgica, com trabalhos demonstrando que
ressecções regradas segmentares/setoriais de todo o segmento ou setor onde o tumor está localizado, incluindo-se
o seu pedículo portal, apresentam resultados superiores às
nodulectomias (com margens livres) e trabalhos que não
demonstram esta superioridade12,13.
A ressecção está indicada e pode ser segura mesmo para
tumores de grandes dimensões (> 10 cm) contanto que a
função hepática esteja preservada (Child A) e o volume do
parênquima remanescente hepático > 40%14,15. Em relação
às grandes ressecções hepáticas, pode-se empregar a
embolização portal pré-operatória do lobo a ser ressecado
nos casos de grandes ressecções hepáticas (> 60%) para
promover a hipertrofia do fígado remanescente.
Esta hipertrofia torna a ressecção mais segura e com menores
taxas de morbimortalidade. Além disto, pode ser utilizada
1. Professor Associado do Departamento de Gastroenterologia FMUSP - Diretor do Serviço de Cirurgia do Fígado HCFMUSP
GED gastroenterol. endosc.dig. 2011: 30(Supl.3):10-72
69
C arcinoma
como uma prova de avaliação da capacidade funcional do
fígado, pois pode demonstrar indiretamente a capacidade
regenerativa do parênquima hepático.
A presença de invasão vascular macroscópica, especialmente
portal, tem sido considerada como uma contraindicação
tanto para a ressecção como para o TF. A invasão vascular é
sabidamente um fator de mau prognóstico e está associado
a altas taxas de recidiva tumoral. Nestes casos, a ressecção
se mostra muito pouco benéfica (índices de sobrevida global
< 10%), sendo considerada contraindicada por muitos
serviços8,16,17.
70
Nos últimos anos, alguns autores têm preconizado a via
laparoscópica para a ressecção de tumores de pequenas
dimensões (< 5 cm) localizados em regiões periféricas do
fígado18. Nestes casos selecionados, o sangramento intraoperatório e a morbidade pós-operatória, especialmente a
ocorrência de ascite, são menores. Trata-se de procedimento
sabidamente factível e que não fere os princípios oncológicos,
mas ainda precisa ser validado19,20.
No entanto, vale ressaltar que este pode ser um procedimento
muito útil para a abordagem inicial de pacientes com CHC
único, em pacientes com função hepática preservada, tanto
do ponto de vista de tratamento curativo como de uma ponte
para o TF nos casos em que a avaliação histológica demonstre
fatores prognósticos que favorecem a recidiva (p. ex. microinvasão vascular)18.
Nos pacientes selecionados para a ressecção, a sobrevida em
5 anos varia entre 35 e 50% mas pode chegar a 70% quando
o tumor se encontra dentro dos critérios de Milão9,10,12.
Apesar da maioria dos estudos reportar taxas de sobrevida
tardia superiores para o transplante quando comparado à
ressecção, quando se analisa a sobrevida tardia em pacientes
com tumores dentro dos critérios de Milão submetidos à
ressecção, esta é semelhante à sobrevida reportada para
pacientes listados para o transplante hepático (intenção de
tratar), especialmente quando se leva em conta os pacientes
que faleceram ou cujos tumores cresceram durante o longo
tempo de espera na lista3.
No entanto, uma das principais complicações da ressecção é
a elevada taxa de recidiva tumoral, que pode chegar a 50%.
A recidiva pode estar relacionada à metástase do tumor
ressecado ou ao surgimento de novos focos de CHC (de
novo).
Deve-se ressaltar que o parênquima hepático remanescente
permanece doente, estando associado a um risco de recidiva
com o aparecimento de novos focos de CHC, acarretando
hepatocelular
- R essecção
cirúrgica
em menor sobrevida livre de doença do que nos pacientes
submetidos ao TF. No entanto, a RH preserva a possibilidade
de realização de um TF de resgate ou do emprego de
técnicas de ablação ou até novas ressecções em casos de
recidiva21,22.
Finalmente, a avaliação histológica do espécime cirúrgico
da RH têm sido proposta como um guia para a seleção de
candidatos ao TF, considerando-se nestes casos a RH como
um procedimento de ponte para o TF.
Em uma época de escassez de órgãos, estudos mostram
que a RH apresenta vantagens sobre o TF em pacientes com
CHC solitário e doença hepática compensada.
Algumas vantagens da RH que podem ser citadas são: (A)
é imediatamente disponível quando em centro especializado;
(B) carrega um baixo risco em pacientes bem selecionados;
(C) livra o paciente do tumor e permite uma precisa avaliação
histológica; (D) propicia taxas de sobrevida global comparáveis
às da intenção de transplantar; (E) oferece a possibilidade de
TF de resgate em casos de recidiva, desde que os pacientes
sejam monitorados de perto para diagnosticar precocemente
as recorrências; e (F) pode propiciar uma diminuição de
custos sobre a economia global do TF.
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