Síndromes Coronários Agudos
O que há de novo na terapêutica farmacológica
J. A. Duarte
Unidade de Cardiologia de Intervenção Joaquim Oliveira
Serviço de Cardiologia I – Centro Hospital de Lisboa Norte
Congresso Novas Fronteiras em Cardiologia
Ericeira, 7-9 de Fevereiro de 2014
Objectivos da Terapêutica nos SCA
►
Mortalidade
►
Hemorragias major
►
Enfarte Miocárdio
►
Hemorragias minor
►
Re-intervenções
►
Trombocitopenia
►Re-internamentos
Complicações R
com isquemia
Complicações
hemorrágicas
Hemorragias major e minor em doentes submetidos a ICPC
Aumento da mortalidade e eventos CV
10,974 doentes submetidos a ICPC, Washington Hospital Center, 1991-2000.
Complicações hemorrágicas
Major
Minor
Sem
(n=588)
(n=1,394)
(n=8,992)
Morte
Enfarte com supra ST
Enfarte sem supra ST
Re-intervenção por ICPC
7.5%*†
1.2%*
30.7%*†
1.9%*§
1.8%*
0.7%‡
16.8%*
0.8%‡
0.6%
0.2%
11.8%
0.3%
MACE
6.6%*†
2.2%*
0.6%
Eventos Clínicos intra-hospitalar
* p<0.001 versus none
†
p<0.001 versus minor
Kinnaird TD et al. AM J Cardiol 2003;92:930-5.
‡
p<0.01 versus none
§
p<0.05 versus minor
Terapêutica farmacológica dos SCA
Importante revisitar o passado
Fármacos antiplaquetários
Aumentam a
Aspirina
mortalidade aos 5
anos
Clopidogrel
Inibidores GP IIb/IIIa
Fármacos antitrombóticos
Heparina NF
Heparinas BPM
Outros
fármacos
Bloqueadores beta
IECA
Estatinas
Terapêutica farmacológica dos SCA
Importante revisitar o passado
Aumentam a
mortalidade aos 5
anos
Síndromes Coronários Agudos
Factores envolvidos na coagulação
Aumentam a
mortalidade aos 5
anos
Síndromes Coronários Agudos
Novos fármacos
Novos Inibidores P2Y12
Tienopiridinas: Prasugrel Aumentam a
mortalidade aos 5
Triazolopiridina: Ticagrelor, Cangrelor
anos
Novos Antitrombóticos
Inibidores do F Xa: Fondaparinux
Rivaroxaban, Apixaban, Darexaban
Inibidores directos da Trombina:
Bivaluridina
Dabigatran
Antagonistas dos receptores PAR 1
Voraxapan, Atoxapan
TRITON-TIMI 38
EAM com supra ST ou AI/EAM sem supra ST e ICP Planeada
ASA
N= 13,600
Randomização
CLOPIDOGREL
300 mg LD/ 75 mg/dia
PRASUGREL
60 mg LD/ 10 mg/dia
Follow-up médio - 12 months
Endpoint 1º:
Endpoints 2º:
Segurança:
MCV, EM, AVC
MCV, EM, AVC, Re-hosp/Rec Isquemia, TVR
Trombose Stent
Hemorragias major (TIMI), Hemorragias graves
Wiviott SS et al. N Eng J Med 2007;357:2001-15
Estudo PLATO
EAM sem ST (risco moderado/elevado) EAM com ST
(se PCI), tratados ou não previamente com Clopidogrel
(N=18,624)
Clopidogrel (n=9291)
Clopidogrel antes: sem dose de carga;
Sem Clopidogrel: 300 mg de dose de carga
Manutenção: 75 mg por dia
Ticagrelor (n=9333)
Dose de carga -180 mg
Dose de manutenção-90 mg 2x/dia
(dose adicional de 90 mg pre-PCI)
(300 mg adiciona pré PCI)
6–12 meses
Endpoitn primário: MCV+ EM + AVC
Segurança: Total de hemorragias major
James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599-605
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057
Prasugrel e Ticagrelor
Resultados
Clopidogrel versus Novos Inibidores P2Y12
Prasugrel
Eficácia
Ticagrelor
Início de acção mais rápido e maior inibição plaquetária
A inibição plaquetária é mais prevsível
Ticagrelor: efeito reversível após sua suspensão
Benefício
Diminuição do risco de enfarte Diminuição do risco de enfarte
e reenfarte
e reenfarte
Efeito similar na mortalidade
geral e CV
Redução da mortalidade geral
e CV
Hemorragias
Risco hemorrágico maior
Risco hemorrágico não
superior
EAM com
supra ST
Benefício sem aumento do
risco hemorrágico
Benefício sem aumento do
risco hemorrágico
PLATO Trial
Complicações hemorrágicas
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057
Prasugrel: Eficácia e Complicações hemorrágicas
Ensinamento do TRILOGY ACS
9.326 doente com EAM sem
supra ST
Eficácia do Prasugrel com baixa
dose
Prasugrel vesus Clopidogrel
Prasugrel – 10mg <75 anos
Prasugrel – 5 mg >75 anos
F-up médio – 1,7 anos
Risco hemorrágico sobreponível
ao do Clopidogrel
Eficácia superior do Prasugrel
com redução de 23% nos EP
primários nos doentes
randomizados depois da
coronariografia
N Engl J Med. 2012;367:1297-309
Novos Inibidores P2Y12
Durante a ICPC: redução significativa do risco
de eventos isquemicos, incluindo a trombose
de stent, sem o aumento significativo de
hemorragias graves
Cangrelor: útil nas situações em que seja
necesário um fármaco de curta duração
Benefício clínico incluindo diminuição
significativa do end point secundário, mas
sem reduçãoo significativa dos
end points primários
Champion Investigators N Engl J Med 2013; 368:1303-13
Recomendações para a AA Plaquetária
 Doentes com EAM com Supra de ST referenciados para ICPC, quer
o Prasugrel, quer o Ticagrelor têm indicação Classe IB
 Doentes com EAM sem Supra de ST - preferência de um destes
fármacos, em relação ao Clopidogrel (Classe IB)
 O Ticagrelor está indicado em todos os doentes com SCA,
independentemente da estratégia a escolher
 A recomendação para a utilização do Prasugrel requer o
conhecimento da anatomia coronária e a realização de ICP
 Nos SCA o Clopidogrel só deve ser escolhido se houver CI para a
utilização dos novos fármacos ou no caso destes não estarem
disponíveis.
Novos Anti-trombóticos
Inibidores da Trombina
ACUITY
EAM sem supra ST
risco moderado/grave
JAMA 2003;289:853-63
Eventos isquémicos em doentes
submetidos a ICP
Bivalirudina+IGP Ib/IIa
 Não inferior a Heparina+IGP Iib/IIIa
 Redução significativa dos eventos
hemorrágicos (2,4/4,1%)
Bivalirudina recomendado nos
doentes com EAM sem supra ST
submetidos a ICP urgente ou electiva
•Não inferioridade da Bilavirudina
•Bilavirudina: redução significativa
dos eventos hemorrágicos
N Eng J Med 2006;355:2203-16
Bivalirudina versus Heparina + IG IIb/IIIa
em Angioplastia Primária
HORIZONS AMI
Resultados
aos 30 dias
Resultados
aos 3 anos
• Redução significativa dos ECA
• (12,2% versus 9,3%)
• Aumento do risco de trombose de stent de 1%
nas primeiras 24 horas, mas sem diferenças
após este período
• Hemorragia major: redução significativa de 36%
• Reenfarte: diminuição de 24%, sem diferença
significativa quanto à TS, AVC ou TVR
• Mortalidade Cardíaca: redução de 40%
• Todas as causas de morte: redução de 25%
Stone GW et al. N Engl J Med 2008; 358:2218-30
Novos Anti-trombóticos – Inibidores Factor Xa
OASIS 5 TRIAL
Doentes com EAM sem supra ST e com idade > 60 anos
ASA, Clopidogrel, IGP IIb/IIIa,
caterismo e ICPC planeada
Randomização
n=20.078
Fondaparinux – 2,5 mg 1x/dia
Enoxaparina: 1 mg/K 2x/dia sc
ICP< 6 h: Fondap 2 ,5 mg iv, com ou
sem IGP IIb/IIIa
ICP<6 h : Fondap 2,5 mg iv, com ou
sem IGP IIb/IIIa
Primário:
ICP< 6 h, sem dose adicional de HNF
ICPI> 6 HNF iv
com IGP IIb/IIIa – 65 U Kg peso
sem IGP Iib/IIIa – 100 U/Kg peso
Eficácia:
Morte, EAM, isquemia refractária aos 9 dias
Segurança:
Hemorragias major aos 9 dias
Risco/benefício: Morte, EM, isquemia refractária,
hemorragias major aso 9 dias
Secundário: Itens acima - aos 30 dias e aos 6 meses
Hipótese: Não inferioridade
OASIS 5 TRIAL
Resultados:
(p = 0.06)
Complicações hemorrágicasl
]
%
Morte, EM ou Isquemia refractária
5.8
4.7
p=0,001
4.5
p=0,02
Enoxa
Fondaparinux
9 dias
5,7%
5,8%
6 meses
12,5%
11,5%
p=0,05
2.9
(p=0,007)
Doentes submetidos a ICP
Complicações hemorrágicas aos 9 dias
9 dias
Enoxaparina
Fondaparinux
5,1%
2,4% (p<0,001)
N Engl J Med 2006; 354:1464-1476
FUTURA/OASIS-8
EAM sem Supra ST tratados com fondaparinux 2.5 mg sc.
HNF 50 U/kg e inibidores GP IIb/IIIa (n = 1.024) vs. HNF 60 U/kg com
inibidores GP IIb/IIIa ou 85 U/kg sem inbidores GP IIb/IIIa (n = 1.002).
(p = 0.06)
Evolução às 48 horasl ]
5.8
%
6
4.7
p=0,27
4.5
p=0,06
5
4
2.9
Baixa Dose
Dose Standard
3
p=0,11
2
1
0
Hemorragias
major/minor
Morte/EAM/
TVR
Trombose
Stent
Conclusões:
•Dose baixa de heparina e
dose standard com taxa
de eventos hemorrágicos
semelhantes
•Dose baixa de heparina
associada a aumento de
eventos isquémicos
Recomendação:
Dose standard de Heparina
durante a ICPC nos doentes
tratados com Fondaparinux
FUTURA/OASIS-8 Trial Group. JAMA 2010
EAM Sem Supra de ST – Recomendações para Anticoagulação
Novos Anticoagulantes – Inibidores Factor Xa
Novos Anticoagulantes – Inibidores Factor Xa
ATLAS ACS 2 - TIMI 51: Eficácia
Mega JL et al. N Engl J Med 2012;366:9
Novos Anticoagulantes – Inibidores Factor Xa
ATLAS ACS 2 - TIMI 51: Hemorragias
Mega JL et al. N Engl J Med 2012;366:9
Novos Anticoagulantes
Rivaroxaban - Que ensinamentos com o ATLAS ACS2
 Reduziu significativamente as mortes CV, o reenfarte e os AVC 8.9% vs. 10.7% (p=0.008)
 Diminuiu o risco de trombose de stent - 2.3% vs.2.9% (p=0.02)
 Aumentou significativamente o risco hemorrágico, mas sem
diferença significativa quanto às hemorragias fatais - 0.3%
vs.0.2% (p=0.66)
 A sua utilização na prática clínica em doentes com dupla antiagregação (SCA ou EAM) vai depender de uma avaliação
criteriosa, da relação risco/benefício, das características do doente
e dos custos.
Novos Anticoagulantes – Inibidores Factor Xa
APPRAISE 2
Suspenso em Novembro de 2011 devido ao excesso de
eventos hemorrágicos, sem redução dos eventos isquémicos
Alexandder et al. N Engl J Med 2011;365:699
Novos Anticoagulantes – Antagonistas dos
receptores da Trombina
VORAPAXAR
 Administração por via oral
 Excelente biodisponibilidade
 Pico acção: 1-2 h após dose carga
 Inibição da trombina – dose
dependente
Receptores PAR:




Plaquetas
Células endotelias
Músculo liso
Fibroblastos e miocitos
cardíacos
 Não afecta a agregação plaquetária
relacionada com outros vias
 Semi-vida de 126 a 269 horas
 Eliminação: Via GI (maior parte)
Novos Anticoagulantes – Antagonistas dos
receptores da Trombina
TRACER TRIAL
SCA sem Supra ST
Dupla AA na maior
parte dos doentes
Resultados:
 Redução não significativa dos EP primários
 Diminuição dos EP secundários: 14,7% vs
16,4% (p=0,02)
 Aumento significativo do risco hemorrágico 7.2% vs. 5.2% (p< 0.001)
N Engl J Med 2012;366:20-33
Novos anticoagulantes orais associados à
terapêutica antiagregante após os SCA
Metanálise dos últimos Estudos
ESTUDO
FÁRMACO
ESTEEM
Ximelgatran
APPRAISE 1
Apixaban
ATLAS ACS1
Rivaroxaban
REDEEM
Dabigatran
RUBY 1
Darexaban
APPRAISE 2
Apixaban
ATLAS ACS 2
Rivaroxaban
European Herat Journal 2013;34:1670-80
 Redução modesta
dos eventos CV
 Aumento substancial
das hemorragias
 Risco hemorrágico
mais marcado
quando combinados
com DAA
Novos Anticoagulantes nos SCA
Que Futuro?
 As complicações hemorrágicas ensombram a sua
utilização futura
 Qual será o benefício da associação dos NAC com
os novos fármacos AA – Prasugrel ou Ticagrelor?
 Os novos AC poderão vir a ter alguma indicação na
população de alto risco, pelo que se esperam novos
ensaios clínicos
Novos Anticoagulantes - Novos Trials