Como consequência, toda essa diversidade acaba
dificultando o desenvolvimento de uma vacina que
seja eficiente no combate a esse vírus.
favorecido pela seleção natural a partir de outras
doenças que afetaram essas populações no
passado.
O uso de drogas para o controle da doença
Aula prática:
PRÁTICA – SELEÇÃO NATURAL E O HIV
Rogério F. de Souza
complementar errada na nova fita de DNA que está
sendo sintetizada. Além disso, o seu genoma
compacto
não
codifica
nenhuma
enzima
responsável pela correção dos erros introduzidos no
cDNA. Como resultado, em média, metade dos
transcritos desta enzima contém no mínimo uma
mutação de ponto.
Introdução
Existem duas linhagens de HIV –
chamadas de HIV-1 e HIV-2 – capazes de infectar
os
seres
humanos.
Embora
apresentem
semelhanças com relação ao ciclo de vida e
composição gênica, o HIV-2 é muito mais benigno
que o HIV-1. Análises filogenéticas indicam que
ambas evoluíram na África a partir de um grupo de
vírus
chamado
SIV,
responsáveis
pela
imunodeficiência em outros primatas. O HIV-2 tem
uma estreita relação com os SIVs que infectam
pequenos
macacos,
tais
como
mangabei
(Cercocebus sp). Essa linhagem tem sido
encontrada
na
África
Ocidental
e,
mais
recentemente, na Índia. Já o HIV-1, responsável
pela grande epidemia de AIDS, está mais
correlacionado com o SIVcpz que infecta chimpanzés
(Figura 1).
O HIV-1 é subdividido em três diferentes
grupos, denominados M, N e O. Dentro de cada um
desses grupos existem diferentes cepas ou
subgrupos. Como cada um desses subgrupos está
mais relacionado filogeneticamente com uma cepa
diferente do SIVcpz, isso indica que a transmissão do
HIV-1 dos chimpanzés para os humanos aconteceu
mais de uma vez. E isso poderá continuar
acontecendo, tendo em vista que muitos africanos
têm por hábito se alimentar de outros primatas.
O HIV pertence a um grupo conhecido com
retrovírus pelo fato da informação genética que
estes carregam estar codificada em uma molécula
de RNA, ao invés de DNA. Quando introduzida nas
células hospedeiras, esse RNA serve de molde para
a síntese de uma molécula de DNA que, por esse
motivo, é conhecida como cDNA, ou DNA
complementar. Tal cDNA acaba sendo incorporado
ao genoma da célula hospedeira e servirá para
codificar a síntese de novos retrovírus. Quem faz a
transposição da informação de RNA para cDNA é
uma enzima chamada de transcriptase reversa,
codificada pelo próprio HIV. Os estudos com esse
retrovírus têm mostrado que a sua transcriptase
reversa é propensa a erros. Ou seja, muito
frequentemente ela é capaz de incorporar uma base
Figura 14. Filogenia do HIV-1.
Como centenas de gerações de replicação
do HIV ocorrem dentro de um paciente durante o
curso de uma infecção, uma única cepa de HIV
pode produzir centenas de variantes em um curto
período de tempo. Só para se ter uma ideia, o
sequenciamento dos genes do HIV-1 de uma
amostra de sangue tirada de um congolês em 1959
(portanto, a infecção com o HIV não é uma condição
recente na nossa espécie), mostrou que ele é
incrivelmente diferente das cepas contemporâneas.
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O
AZT
(3’azido-3’deoxi-timidina,
ou
azidotimidina) foi uma das primeiras drogas
utilizadas no controle do HIV em indivíduos
infectados. Num primeiro momento, ele se mostrou
extremamente eficiente na redução da carga viral de
pacientes com AIDS. Porém, esse efeito era
temporário e, rapidamente a quantidade de vírions
circulando pelo sangue alcançava níveis elevados.
Estudos subsequentes revelaram que o aumento da
resistência ao AZT acontecia por conta da alta taxa
de mutação do HIV e da ação seleção natural sobre
as variantes virais a ele resistentes.
O uso de outros análogos de drogas, tais
como ddI (2’-3’-dideoxinosina) ou o ddC (2’-3’dideoxicitidina), associados ao AZT, têm levado a
evolução da resistência a múltiplas drogas. E, a
resistência a uma outra classe de drogas chamada
de inibidores de protease foi encontrada após dois
anos da sua introdução. A terapia baseada no uso
de múltiplas drogas, embora diminua a carga viral
dos seus hospedeiros, não os livra da infecção.
Além disso, de tempos em tempos, muitos têm que
trocar os grupos de medicamentos utilizados devido
ao surgimento de linhagens retrovirais resistentes.
Figura
2.
Representação
esquemática
da
ancoragem do vírus HIV à um macrófago a partir
das proteínas de membrana CD4 e CCR5.
Se considerarmos que a frequência do
alelo CCR5-∆32 (representado por “-”) em uma
população caucasoide hipotética seja de 20%,
então, a frequência do alelo CCR5 selvagem (“+”)
será de 80%. E, se partirmos da premissa que esta
população se encontra em equilíbrio de HardyWeinberg para esses dois alelos, a proporção
esperada de indivíduos susceptíveis e resistentes
ao HIV-1 nesse grupo étnico será:
Existiriam pessoas naturalmente resistentes ao
HIV?
Em 1996, pesquisadores descobriram que
existe ao menos uma condição geneticamente
herdável para a resistência ao HIV. O gene
responsável por esta característica codifica uma
proteína de superfície de membrana chamada
CCR5. Tal proteína é explorada pela maioria das
cepas de HIV-1 como forma de infiltração nos
linfócitos (Figura 2). Contudo, há um alelo mutante
desse gene que perdeu 32 pares de bases
nitrogenadas, sendo por isso conhecido por CCR5∆32. O resultado dessa deleção é que esse alelo
codifica uma variante proteica não funcional.
Indivíduos que herdam duas cópias desse alelo não
apresentam essa proteína na superfície dos
linfócitos, sendo então bastante resistentes ao HIV1.
Estudos de genética de populações têm
mostrado que a frequência do alelo CCR5-∆32 é
maior em algumas populações caucasianas
europeias, situando-se entre 10% e 20%. Não existe
um consenso sobre o motivo desse alelo ser mais
frequente
nesses
grupos,
mas
alguns
pesquisadores acreditam que ele pode ter sido
Susceptíveis:
•
f(+/+): p2 = (0,8)2 = 0,64 ou 64%
•
f(+/-): 2pq = 2x0,8x0,2 = 0,32 ou 32%
Resistentes:
•
f(-/-): q2 = (0,2)2 = 0,04 ou 4%
ou seja, espera-se que apenas 4% dos caucasoides
europeus sejam naturalmente resistentes ao HIV-1.
Os 96% restantes, compreendendo os homozigotos
(+/+) e heterozigotos (+/-) para o alelo CCR5
selvagem, serão susceptíveis a esse tipo de vírus.
Objetivo desta prática
O objetivo desta prática é mostrar como a
seleção natural pode atuar sobre doenças que
afetam a espécie humana. E quais devem ser os
resultados esperados para esse tipo de atuação.
Atividade proposta
1. Esta atividade exige a utilização da planilha
eletrônica “selecao_natural.ods” para o
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programa Libreoffice, uma suíte de
aplicativos gratuita, disponível no sítio
http://www.libreoffice.org/.
Esta
planilha
permite a colocação das frequências alélicas
iniciais, bem como o coeficiente de seleção
de cada um dos genótipos. Feito isso,
automaticamente serão exibidos gráficos que
mostram os resultados da simulação da
seleção natural em 100 e em 1.000
gerações.
Existem
também
gráficos
específicos para as frequências alélicas,
genotípicas e o valor adaptativo médio ao
longo das gerações.
2. Simulação 1: partindo das frequências
alélicas iniciais de p = f(+) = 0,8 e q = f(-) =
0,2, considere uma situação hipotética em
que a incidência do HIV-1 nessa população
seja extremamente alta, a ponto de 25% dos
indivíduos (+/+) e 25% dos (+/-) morrerem de
AIDS antes deles poderem se reproduzir. Já,
os indivíduos (-/-) terão 100% de
sobrevivência.
Portanto,
os
valores
adaptativos e os coeficientes de seleção
neste exemplo serão:
Genótipo
+/+
+/-/-
Valor adaptativo
(W)
0,75
0,75
1
Genótipo
+/+
+/-/-
Valor adaptativo Coeficiente de
(W)
seleção (s)
0,995
0,005
0,995
0,005
1
0
4. Os estudantes deverão proceder as duas
simulações na planilha para obtenção dos
gráficos com as frequências alélicas,
genotípicas e de valor adaptativo médio das
populações.
5. Os três gráficos de cada simulação deverão
ser copiados em um editor de texto para que
possam ser impressos em uma mesma
transparência.
6. O grupo utilizará estas informações para
apresentação e discussão dos resultados em
sala de aula.
Questões a serem trabalhadas
1. Quais diferenças foram encontradas entre as
simulações rodadas com os dois coeficientes
de seleção?
2. Por que, nas situação atual não se espera
um aumento muito grande da frequência do
alelo que confere resistência ao HIV na
população europeia?
3. Se a AIDS atingisse apenas adultos depois
que esses passassem da idade reprodutiva,
a seleção natural teria como eliminar o alelo
que confere susceptibilidade ao HIV?
Coeficiente de
seleção (s)
0,25
0,25
0
3. Simulação 2: partindo das frequências
alélicas iniciais de p = f(+) = 0,8 e q = f(-) =
0,2, considere uma situação mais próxima
da realidade, onde a taxa de infecção do HIV
na população caucasoide europeia gira em
torno de 1%. Sendo assim, nesta simulação,
considere que 0,5% dos indivíduos (+/+) e
0,5% dos indivíduos (+/-) contraiam a AIDS e
morram sem se reproduzir. Portanto, os
valores adaptativos e os coeficientes de
seleção neste exemplo serão:
Bibliografia recomendada
• FREEMAN S, HERRON JC (2009). Análise
evolutiva. 4ª Ed. Ed. Artmed. 848p.
• RIDLEY M (2006). Evolução. Porto Alegre:
Artmed. 752 p.
• BEIGUELMAN B (2008). Genética de
populações humanas. Ribeirão Preto: SBG,
http://www.sbg.org.br/ebooks.html
293p.
(acessado em 22/02/2010).
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