Universidade Federal de Goiás – UFG
AULA DE FARMACOLOGIA
Farmacocinética
Prof. MS. Farm. Hugo Campos Oliveira Santos
Goiânia, Fevereiro de 2013.
FARMACOLOGIA
Conceito & Definição
Pharmakon
+
Logos
É o estudo das substâncias que interagem com
sistemas vivos por meio de processos Químicos.
Fonte: www.istockphoto.com
Farmacologia engloba o conhecimento da história, origem, propriedades físico-químicas,
associações, efeitos bioquímicos e fisiológicos relacionado aos medicamentos.
Fonte: Katzung, 2003.
FARMACOLOGIA
DEFINIÇÕES
Droga : substância química capaz de modificar
a função dos organismos vivos, com finalidades
medicamentosa ou sanitária.
Fármaco: designa uma substância química
conhecida e de estrutura química definida
dotada de propriedade farmacológica.
Medicamento:
produto
farmacêutico,
tecnicamente obtido ou elaborado, com
finalidade profilática, curativa, paliativa ou para
fins de diagnóstico.
Fonte: Lei nº 5.991, de 17 de dezembro de 1973.
Fonte: http://www.betadaily.com
FARMACOLOGIA
FASES FARMACOLÓGICAS (RESUMO)
Fase Farmacêutica
Fonte: http://www.fotosearch.com/u13272187
DROGA
Fase Farmacocinética
Vias de Administração
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Eliminação
ORGANISMO
Fase Farmacodinâmica
Efeitos Fisiológicos
Efeitos Bioquímicos
Mecanismo de Ação
Concentração no local do receptor
FASE FARMACÊUTICA
Investigação Farmacológica
Fase pré-clínica
Estudos em animais
Fase clínica
Fase I
Voluntários sadios (Humanos)
(Dose, Avaliação, Efeitos Adversos)
Fase II
Dosagem mais segura e eficaz
Fase III
Triagem clínica
Eficácia terapêutica e segurança
Indicação Clínica / Regulamentação
Vigilância Pós-comercialização
Fonte: WWW.GOOGLE.COM
CONCEITOS BÁSICOS
Biodisponibilidade
Corresponde à fração do fármaco administrada que alcança a circulação
sistêmica, incluindo a sua curva de concentração e tempo na circulação
sistêmica.
Medicamento similar – aquele que contém os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma
concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação.
Identificado: nome comercial ou marca.
Medicamento inovador – medicamento apresentando em sua composição ao menos um fármaco ativo
que tenha sido objeto de patente.
Medicamento de referência – medicamento inovador registrado (ANVISA) cuja eficácia, segurança e
qualidade foram comprovados cientificamente.
Medicamento genérico (intercambiável) geralmente produzido após a expiração ou renuncia da
proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e
qualidade. Designado pela (DCB) ou, na sua ausência, pela (DCI).
Resolução n0 391 de 09/08/99
FASE FARMACOCINÉTICA
Definição
Área da Farmacologia que estuda os processos de
absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos
fármacos, ou seja, o que o organismo faz sobre o
fármaco.
Considera o caminho que o medicamento faz no organismo
Movimento do fármaco “in vivo”
Fonte: http://images.veer.com
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Ajuste da terapêutica em diferentes pacientes, tanto da resposta
desejada quanto da toxicidade em função da concentração do
fármaco em seu sítio de ação.
Produto Farmacêutico
Industria Farmacêutica
Liberação (Desintegração)
Dissolução (Dispersão Molecular)
Lei n0 9787/99
ANVISA
Biodisponibilidade
Interação Fármaco / Organismo
Genéricos
Concentração Plasmática
Fonte: http://www.fotosearch.com
Forma farmacêutica
Fonte: http://2.bp.blogspot.com/_rT2zKLK32oU/TBVwgvMga6I/AAAAAAAAAWI/NwmF3We-gM0/s1600/medicamento.jpg
CONCENTRAÇÃO TERAPÊUTICA
Concentrações de efeito mínimo eficaz (limite mínimo) e
efeito tóxico (concentração máxima tolerada, limite máximo).
“Janela Terapêutica"
Faixa de Concentração
Eficácia/Toxicidade
INSUFICIENTE
Sítio de Ação - Receptores
Dose & Intervalo de Administração
ADEQUADO
I.T.
EXCESSO
Amitriptilina – Faixa Estreita (I.T.< 5)
IT: Índice Terapêutico
Descartado erroneamente
Efeito Desejável
[ ] terapêutica
Toxicidade
FARMACOCINÉTICA
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
VIA ORAL
Vantagem:
Seguro/Econômico
Desvantagem:
Patologias
do sistema digestivo,
pH gástrico e presença
de alimentos/absorção
Fonte: http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias
OUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Sublingual: Absorção através de pequenos vasos sangüíneos.
Exemplo: Nitroglicerina (Angina)
Retal: Uso em quadros de vômitos, tratamento local ou inconscientes.
Evita 1ª Passagem (Fígado): Fármacos (Veia Cava Inferior)
Supositórios: absorção irregular e irritação local.
IV – Intravenosa: não pode ser: hemolítica, cáustica, não coagular as albuminas,
não produzir embolia ou trombose, não conter pirogênio.
Aplicação: Deve ser administrada lentamente e com monitorização constante
IM - Intramuscular
Tópica – (mucosa, pele e olho)
Intratecal
Absorção Pulmonar
Intra-arterial
Intraperitoneal
concentration
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Concentração - Pico
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
IV
Oral
Rectal
0
5
10
20
30
minutes
60
120
180
PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS (Resumo)
ABSORÇÃO
Passagem da droga do seu local de aplicação até
a corrente sangüínea.
Fonte: http://www.fotosearch.com/u13132187
Fatores Envolvidos da Absorção:
Ligados aos Medicamentos
Concentração
Lipossolubilidade
Peso Molecular
Grau de Ionização
Via de Administração, características
fisiopatológicas, idade, sexo, peso
corporal e raça do paciente.
Ligados ao Organismo
Vascularização
Superfície de Absorção
Permeabilidade Capilar
Membranas Celulares (Revisão)
Dupla camada (lipídeos) com cadeias de hidrocarboneto orientadas
para dentro, (característica hidrofóbica).
As proteínas exercem função de receptores que proporcionam vias de
sinalização elétricas ou químicas e alvos seletivos para a ação de
fármacos.
Mecanismos de transporte através de
membranas
Transporte passivo
Transporte ativo
Transporte facilitado
Pinocitose (líquidos)
Fagocitose (sólidos)
Transporte através de Membranas (Fármacos)
Drogas Ligadas não
Atravessam as
membranas
Drogas Lipofílicas
Acumulam-se
Tecido Adiposo
“Mal Nutrição”
Albumina
+
Droga livre
Utilizadas por Moléculas Não-Polares
Ex: Anestésicos, tranquilizantes,
Antibióticos, hormônios e sedativos.
DIFUSÃO
Difusão Simples
Difusão Facilitada: Participação de molécula transportadora (permeases), não há
consumo de energia , substância move-se de acordo com o gradiente de concentração
Transporte Passivo/filtração (Lipossolubilidade)
Difusão Facilitada
Fonte: http://farm3.static.flickr.com
Transporte ativo: células do túbulo renal, trato
biliar, barreira hematoencefálica e TGI.
Transporte Ativo
Fonte: http://djalmasantos.files.wordpress.com/2010/09/ativo.jpg
Há gasto de ATP (adenosina trifosfato) perdendo um fosfato e virando ADP
(adenosina difosfato) – Contra o Gradiente de Concentração (Bomba Na+/K+)
pH dos compartimentos biológicos
Mucosa gástrica – pH 1 (aproximadamente)
Mucosa intestinal – pH 5
Plasma – pH 7,4
A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na
previsão do comportamento farmacocinético de fármacos
HA
H3O+ + AMeio
extracelular
Meio intracelular
“Constante “
pka
“grau de dissociação” (ionização)
EQUAÇÃO DE
HENDERSON-HASSELBALCH
ácido
base
“mais ionizados, excreção fácil “
“pouco ionizada”
Fármacos com caráter ácido se acumulam no
compartimento com pH mais básico e fármacos com
caráter básico se acumulam no compartimento com pH
mais ácido.
Ácido fraco, terá boa absorção num meio ácido (pH
ácido), pois, há uma ionização menor, AAS.
Relação pH e pka
Polaridade Molecular, ionização e ph do meio:
ph > pka
Ácido: Forma ionizada
Base: Forma não- ionizada (B)
ph < pka
Ácido: não – ionizado (HA)
Base: ionizado
Pka – Bases e Ácidos
Fonte:http://www.sistemanervoso.com/images/farma/fac_06.gif
Ácido Acetil Salicílico - AAS
Ácido orgânico fraco, pKa 3,7
HASac + H2O = ASac- + H3O+
Rapidamente absorvido no estômago.
Eliminado na forma de saliciliato.
Alcalinização da urina aumenta a eliminação de
salicilato.
Inibe a biossíntese das prostaglandinas !
Anestésicos Locais
Base Fraca - pKa em torno de 8 a 9
Bloqueiam de modo reversível a condução de impulsos ao longo dos
axônios dos nervos e outras membranas excitáveis que utilizam canais
de sódio com principal meio de geração de potenciais de ação.
Xilocaína
LIPOFILIA E LATÊNCIA
Coeficiente de partição: Coloca-se o fármaco num meio com 2 fases:
aquosa e lipofílica; agita-se e mede-se a quantidade dissolvida.
> Lipofilia < latência
Potência: Capacidade da molécula interferir na estrutura e de inibir o
funcionamento dos canais iônicos. Relacionada com a ligação (proteínas e
lipofilia) de um determinado composto.
Quanto maior for a ligação das proteínas plasmáticas menor será a
potência e menor a sua toxicidade
Quanto maior a fração não ionizada, maior é a facilidade de
penetração => maior potência (menor latência).
Quanto maior for a lipofilia (coeficiente de partição), maior
será a potência (melhor penetração).
Latência (tempo decorrido entre administração e efeito).
PRÓ-FÁRMACO
Introdução de novos fármacos na terapêutica através dos processos de
modificação molecular.
Latenciação: transformação do fármaco em forma de transporte inativo
que, “in vivo”, mediante reação química ou enzimática, libera a porção
ativa no local de ação.
Uso: quimioterápicos específicos contra os maiores desafios da Ciência na atualidade:
AIDS e câncer
Fonte: CHIN & FERREIRA. 1999.
INFLUÊNCIA DO PH NA ABSORÇÃO E
DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS: pka pH
• drogas ácidas: ionizam-se pouco no
estômago, portanto são bem absorvidas.
Ionizam-se quase completamente no
intestino ou no sangue, permanecendo
nesses compartimentos.
• drogas
básicas:
ionizam-se
quase
completamente no estômago, não
sendo bem absorvidas pela mucosa
estomacal. Ionizam-se muito pouco no
intestino ou no sangue, sendo absorvidos
pela mucosa intestinal.
DISTRIBUIÇÃO
• Do compartimento intravascular (plasmático) para o
extravascular (intersticial).
• Do plasmático para o cefalorraquidiano.
• Do plasmático para o extravascular e intracelular
cerebrais.
• Do plasmático para o placentário.
• Do plasmático para o tubular renal.
• Do plasmático para o intracelular.
Distribuição Pediátrica
• Composição Corporal
–  água total & fluido extracellular
–  tecido adiposo & músculo esquelético
• Ligação às Proteínas
– albumina, bilirrubina, 1-ácido glicoproteína
• Ligação aos Tecidos
– Variações da composição
DISTRIBUIÇÃO
• a droga que atinge a
corrente sanguínea será
distribuída a diferentes
partes do organismo, em
uma taxa que depende
de vários fatores.
VELOCIDADE DE FLUXO SANGUÍNEO:
• Determina a quantidade máxima de
droga que pode ser distribuída por
minuto para órgãos e tecidos específicos,
para
uma
dada
concentração
plasmática.
• Tecidos mais ou menos irrigados
receberão diferentes quantidades da
droga;
também
o
tempo
de
permanência das drogas nos tecidos irá
variar.
FATORES ANATÔMICOS E FISIOLÓGICOS:
• Inicialmente, fígado, rins, cérebro e outros órgãos
com boa perfusão recebem a maior parte do
fármaco.
• A liberação para músculos, a maior parte das
vísceras, pele e gordura a liberação é mais lenta.
• Essa 2ª fase de distribuição pode levar minutos ou
várias horas antes que a concentração do fármaco
nos tecido esteja em equilíbrio com o sangue.
FATORES ANATÔMICOS E FISIOLÓGICOS:
• A segunda fase também envolve uma parte
maior de massa corporal que a inicial e
geralmente responde pela maior parte do
fármaco distribuído.
• A lipossosubilidade é um importante fator
para a difusão do fármaco.
• O pH gradiente de pH entre líquido intra e
extracelular (7,0 versus 7,4).
• O principal fator é a ligação do fármaco
com proteínas plasmáticas.
FATORES ANATÔMICOS E FISIOLÓGICOS:
• Barreira hematoencefálica → ausência de
fenestrações e presença de tight junctions
nos capilares cerebrais. Dificulta a
passagem principalmente de substâncias
hidrossolúveis, ionizadas ou polares. Glicose,
aminoácidos, aminas, purinas e ácidos
orgânicos → transporte ativo.
• A menos que contrariamente comprovado,
deve-se pressupor que todas as drogas
atravessam a placenta e também penetram
nas glândulas mamárias.
LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS:
• As principais proteínas são: Albumina
(ácidos) e α1- glicoproteína ácida (bases).
Fenilbutazona se liga 95%.
• O grau de ligação proteica das drogas
depende de: afinidade entre droga e
proteínas; concentração sanguínea da
droga; concentração sanguínea das
proteínas.
LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS:
• Contribui para as diferenças nas
concentrações das drogas em diferentes
compartimentos corporais.
• A ligação à proteínas impede a ação do
fármaco e geralmente limita o transporte e
o metabolismo do mesmo. No entanto, a
ligação plasmática geralmente não limita a
secreção tubular renal e a
biotransformação.
LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS:
• Em baixas concentrações de fármaco, a parte
ligada é proporcional à concentração nos
locais de ligação e à constante de dissociação.
• Em altas concentrações de fármaco, a parte
ligada é proporcional ao número de locais de
ligação e à concentração do fármaco.
LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS:
• Portanto, a ligação plasmática é um processo
saturável e não-linear.
• No entanto, para a maioria dos fármacos, a
faixa terapêutica de concentração plasmática
é limitada, de modo que a extensão das partes
ligadas e livres é relativamente constante.
LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS:
• A extensão da ligação plasmática (proteínas)
também podem ser alterada por fatores
relacionados com a doença. Por exemplo: a
hipoalbuminemia secundária a doença
hepática grave ou a síndrome nefrótica levam
à diminuição da ligação e o aumento da fração
livre.
LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS:
• Do mesmo modo, as afecções que levam a
uma resposta de reação de fase aguda (câncer,
artrite, infarto do miocárdio) levam a altos
níveis de α1- glicoproteína ácida e aumento da
ligação de fármacos básicos.
LIGAÇÃO TECIDUAL
• Muitos fármacos se acumulam nos
tecidos em contrações maiores que
aquelas dos líquidos extracelulares e do
sangue.
• Uma grande fração do fármaco pode
estar ligado desse modo e servir de
reservatório que prolonga a ação do
fármaco.
• Tecido adiposo (70% do barbitúrico
tiopental – 3 hs após a administração)
• Ossos (tetraciclinas, substâncias tóxicas
como chumbo, rádio)
REDISTRIBUIÇÃO
• O fármaco se redistribui para outro tecido,
sendo um fator de término da ação do
mesmo.
• Um bom exemplo disso é o uso intravenoso
do fármaco tiopental que alcança sua
contração máxima no cérebro em 1 minuto
após sua injeção.
• Redistribuição em cadáveres.
PERMEABILIDADE CAPILAR
• As drogas atravessam as paredes capilares por
duas vias:
• Via Transcelular, droga atravessa a célula
endotelial por pinocitose, por difusão simples
ou transporte ativo.
• Via intercelular, a travessia é feita por poros
ou canais existentes no endotélio e entre
células.
VOLUMES REAL E APARENTE DE
DISTRIBUIÇÃO
• VOLUME REAL:
Se a droga tiver capacidade de atravessar as
membranas celulares o volume real para uma
pessoa de 70Kg é de aproximadamente 43
Litros.
Plasma = 3 L
Líquido intersticial extravascular = 12 L
Líquido intracelular = 28 L
• VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO (Vd):
É o volume no qual a droga teria que se
dissolver, a fim de atingir a mesma
concentração que ela se encontra no
plasma. Nessa definição, a concentração
plasmática da droga é aquela observada
após a absorção e distribuição e antes da
eliminação.
•
•
•
•
Exemplos:
Antidepressivos Tricíclicos Vd= 20 L/Kg
Varfarina Vd= 0,1 L/Kg
Vd elevados indicam que as drogas
possuem grandes concentrações teciduais.
• Fórmula:
• Vd= quantidade de fármaco no corpo
C (concentração do fármaco)
Exemplo:
500µg de digoxina
pessoa de 70Kg
Cocntração plasmática de 0,75 ng/ml
Vd= 500 Vd= 667 litros
0,75
VOLUMES REAL E APARENTE DE
DISTRIBUIÇÃO
Esses volumes podem variar de indivíduo para
indivíduo de acordo com muitos fatores:
• Dependentes da droga:
- lipossolubilidade
- polaridade, ionização
- grau de ligação com proteínas plasmáticas ou
com proteínas teciduais
VOLUMES REAL E APARENTE DE
DISTRIBUIÇÃO
• Dependentes do paciente:
- idade
- peso e tamanho corporal
- hemodinâmica
- concentração das proteínas plasmáticas
- estados patológicos
- genética
CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS
DROGAS
• A constância da concentração plasmática
máxima média é contingencial e reflete um
estado estável de equilíbrio dinâmico entre a
dose da droga que é administrada e a taxa da
droga que é distribuída e eliminada.
CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS
DROGAS
• Tendo-se conhecimento da concentração plasmática
indicada pela terapêutica, o ajuste posológico é
estabelecido de dois modos:
1- Com uma dose inicial, de ataque, seguida por uma
dose de manutenção.
2- Com uma série de doses seguidas até que, após
quatro a seis meias-vidas da droga, se atinja a
concentração sanguínea máxima constante média da
droga em questão.
VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO
PLASMÁTICA DAS DROGAS
• As variações individuais são originadas nas
biotransformações, na absorção, na
distribuição, na excreção, na distribuição, na
excreção, na biodisponibilidade, na patologia
renal, hapática, tireoidiana, na cardíaca e na
interação com outras drogas.
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA
VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO
PLASMÁTICA DAS DROGAS
• A farmacocinética atual já dispõe de experiências
para resolver problemas dos seguintes tipos em que
a concentração plasmática da droga desempenha
papel essencial:
a. determinação da posologia adequada de drogas que
possuem meia-vida curta, como a procainamida e
alprenolol (t½ = 2 a 3 horas).
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA
VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO
PLASMÁTICA
DAS
DROGAS
b. ajuste posológico de drogas cujas meias-vidas, como
a digoxina (t½ = 30 a 40 horas) e a gentamicina (t½ = 2
a 3 horas), são prolongadas pela insuficiência renal.
c. uso de dose de ataque , como se faz, por exemplo,
com a digoxina quando há necessidade de efeito
rápido, encurtando-se o tempo necessário para
alcançar a concentração plasmática constante média;
nesse caso, é necessário conhecer o volume
aparente de distribuição da droga.
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA
VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO
PLASMÁTICA
DAS
DROGAS
d. possibilidade de prever a concentração plasmática máxima
constante média após doses repetidas.
e. a não-obediência,por parte do paciente, ao esquema
poslógico.
f. biodisponibilidade da droga.
g. ajuste posológico de drogas usadas profilaticamente.
h. ajuste posológico em pacientes cuja resposta não é
compatível com o quadro clínico nem com a dose
administrada.
EQUAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO
PLASMÁTICA DAS DROGAS
Css = F . Dose
Vd . Kel . T
Css = concentração plasmática máxima constante média
F = fração da dose que alcança a circulação sistêmica
(biodisponibilidade)
Kel = constante de eliminação de primeira orcdem
Vd = volume aparente de distribuição
T = intervalo em horas entre doses
ELIMINAÇÃO – METABOLISMO E EXCREÇÃO:
• Cinética de primeira ordem: a
velocidade de remoção da droga do
organismo é proporcional à
concentração plasmática da mesma. A
maioria das substâncias obedece a essa
cinética.
• Cinética de ordem zero: algumas poucas
drogas (etanol por ex.) são eliminadas a
uma velocidade constante, não
havendo influência da concentração
plasmática.
• Outras drogas (aspirina e fenitoína)
apresentam taxa de eliminação
intermediária entre as cinéticas de
ordem zero e primeira ordem.
• Pequenas modificações na dose
podem levar a aumentos
desproporcionais na concentração
plasmática resultando em toxicidade.
METABOLISMO DAS DROGAS
• O metabolismo é um processo alternativo
que pode levar ao término da atividade
biológica ou à sua alteração. Em geral os
xenobióticos lipofílicos são transformados
em substâncias mais polares e, portanto
passível de excreção mais fácil.
• Drogas e toxinas são agentes estranhos ao
organismo.
METABOLISMO DAS DROGAS
• Drogas podem ser metabolizadas nos pulmões,
sangue e fígado
• O organismo converte as drogas em formas menos
ativas e aumenta a sua hidrossolubilidade para
melhorar a eliminação
• Como por exemplo, barbitúricos lipossolúveis como o
tiopental e o pentobarbital, teriam meias-vidas
extremamente longas, não fosse seu metabolismo.
METABOLISMO DAS DROGAS
• Por outro lado, substâncias lipofílicas, como
DDT, que são armazenadas no tecido adiposo
e protegidas dos principais órgãos envolvidos
no metabolismo de drogas, podem persistir na
gordura durante anos.
• Também foram elaboradas pró-drogas
farmacologicamente inativas.
METABOLISMO DAS DROGAS
• Fígado – principal via do metabolismo das
drogas
• Fígado pode também converter pró-drogas
(inativas) na sua forma ativa
• Tipos de reações
– Fase I (sistema do Citocromo P450)
– Fase II
Reações de Fase I
Reações não-sintéticas ou catabólicas.
• Em geral as reações de fase I convertem a
droga original num metabólito mais polar, ao
induzir ou expor um grupo funcional (-OH, NH2, -SH). Com freqüência, esses metabólitos
são inativos, ou sua atividade é apenas
modificada.
Tipos de Reações de Fase I
•
•
•
•
•
•
Hidrólise
Oxidação
Redução
Demetilação
Metilação
Metabolismo da Álcool-desidrogenase
Oxidação
• Consiste na adição de oxigênio ou de um radical
carregado negativamente, ou então na remoção de
hidrogênio ou de um radical carregado
positivamente.
• Nesse processo são utilizadas duas enzimas. A
primeira é a NADPH – citocromo P450 redutase e a
segunda é uma hemoproteína chamada citocromo
P450, que funciona como a oxidase terminal.
Redução
• É o inverso da oxidação e envolve as enzimas
do citocromo P450, que então agem em
direção oposta àquela observada na oxidação.
• Exemplo de droga que é reduzida:
cloranfenicol.
Hidrólise
• Essa reação consiste na clivagem da molécula
da droga pela junção da água.
• As amidas e polipeptídeos dão hidrolisados
por amidases e peptidases. A hidrólise ocorre
no fígado, intestino, plasma e outros tecidos
• Exemplos de drogas: procaína, lidocaína e
oxitocina.
Ciclização
• Nesse caso, forma-se uma estrutura cíclica a
partir de um composto de cadeia alifática,
como observa com o proguanil (proguanil tiazina)
Desciclização
• Há uma abertura da estrutura em anel de
moléculas cíclicas das drogas, como é o caso
dos barbitúricos e as fenitoína.
Reações de Fase I
• Sistema do Citocromo P450
• Localizado no retículo endoplasmático dos
hepatócitos
• Através de cadeia transportadora de electrões,
a droga liga-se ao sistema CYP450 e entra em
oxidação ou redução
METABOLISMO DAS DROGAS:
• Fase 1: oxidação, redução, hidrólise.
• Adição de um grupo funcional que
aumenta a polaridade, e
consequentemente, a
hidrossolubilidade = diminui a
absorção;
Reações de Fase II
• Grupo Polar (substância endógena) é conjugado com a droga
• Resulta no aumento da polaridade da droga
• Tipos de Reacções
– Conjugação glucoronídio
É a reação de fase II mais importante, compostos que possuem grupos
hidroxílico ou carboxílico conjugam-se facilmente com o ácido
glicurônico, que é um derivado da glicose.
Exemplos de drogas que sofrem essa reação: clorafenicol, Aspirina,
fenacetina, morfina metronidazol
– Conjugação da glicina
O reagente endógeno é a glicina Ex: ácido salicílico
– Conjugação com glutation
Nessa conjugação forma-se um mercapturato. Essa
reação serve para inativar substâncias altamente
reativas, como a quinona e derivados do
paracetamol.
– Conjugação do sulfato
Pode provocar a inativação de certos compostos como o
minoxidil.
– Acetilação
Os compostos que possuem radicais amínicos e hidrazídicos
são conjugados com auxílio da acetil coenzima – A. Ex:
sulfonamidas, isoniazida e a hidralazina.
– Metilação
As enzimas e os fenóis podem ser metilados, como, por
exemplo, adrenalina, histamina e ácido nicotínico.
METABOLISMO DAS DROGAS:
• Fase 2: conjugação ou síntese.
• Adição de um grupamento grande à
molécula = facilita a excreção do
metabólito.
Genética e Metabolismo das Drogas
• Diferenças individuais na expressão gênica das
enzimas hepáticas resultam em diferenças
individuais na resposta a um medicamento.
– Ausência de enzimas – resposta exacerbada
à droga;
– Excesso de enzimas – resistência inata.
Outros fatores podem interferir no metabolismo
das drogas:
 Dieta e fatores ambientais
Idade e sexo
Indutores enzimáticos:
• A síntese enzimática elevada como
resultado da presença de um composto
exógeno é chamado de indução.
• Substâncias (inclusive algumas drogas e
alimentos) que aumentam o
metabolismo de outras drogas.
• Drogas que promovem indução do seu
próprio metabolismo → alto potencial de
desenvolvimento de dependência (ex.:
barbitúricos, nicotina, etc.).
Inibidores enzimáticos:
• Quando duas drogas competem pela
mesma enzima para o metabolismo para
uma ou ambas as drogas, chamamos de
inibição.
• Um exemplo clinicamente importante dessa
situação são as arritmias cardíacas, ou
convulsões, produzidas pela teofilina
quando essa droga é ministrada
concomitantemente com um antibiótico
macrolídeo como a eritromicina.
• Indutores
Etanol, omeprazol, fenibarbital, rifampicina,
tabagismo
• Inibidores
Cimetidina, eritromicina, suco de pomelo,
cetoconazol, quinidina
• Interações de drogas
Muitos substratos, em virtude de sua lipofilicidade
relativamente alta, são retidos não apenas no
local ativo da enzima, como também
permanecem ligados inespecificamente à
membrana lipídica do retículo endoplasmático.
Neste estado, podem induzir enzimas
microssomais; dependendo dos níveis residuais
da droga no local ativo, podem também inibir
competitivamente o metabolismo de uma droga
administrada simultaneamente.
• O fígado é o principal local de metabolismo
das drogas – metabolismo de 1ª. Passagem.
EXCREÇÃO:
• CLEARENCE
Em geral define-se o clearence sanguíneo ou
plasmático de um medicamento por um órgão
como o volume sanguíneo ou plasmático
totalmente livre da substância por unidade de
tempo.
EXCREÇÃO:
• CLEARENCE TOTAL
Clearence renal + Clearence extra-renal
EXCREÇÃO:
• Urina e fezes são as vias mais comuns
de excreção;
• Bile, pulmões, leite e suor também são
vias de excreção.
MECANISMO
TUBO CONTORCIDO
PROXIMAL- secreção ativa
(medicamento livre e ligado)
TUBO CONTORCIDO DISTAL
GLOMÉRULO
FILTRAÇÃO GLOMERULAR
ALÇA DE HENLE
CANAL COLETOR
(medicamento livre)
Reabsorção passiva
(medicamento lipossolúvel não ionizado)
MECANISMO
A figura anterior dá uma representação da estrutura
funcional do rim: o néfron. A formação da urina se
faz pela atuação de três mecanismos:
• filtração glomerular ao nível do glomérulo, não
permitindo a difusão de compostos de baixo peso
molecular, excluindo as proteínas, principalmente a
albumina.
MECANISMO
• Secreção tubular permitindo a passagem direta de
substâncias de células em direção ao tubo onde se
forma a urina.
• Reabsorção tubular que permite às substâncias que
tenham sido filtradas, passar novamente pelas
células e desaparecer da urina.
Então um medicamento pode ser filtrado, secretado ou
reabsorvido.
Excreção renal:
• Filtração glomerular e secreção
tubular ativa. A excreção renal de
metabólitos está diretamente
relacionada à capacidade de
excreção de creatinina.
• Alterações no pH ou no fluxo
urinário interferem na excreção
renal das drogas.
• Variação do pH pode aumentar,
por exemplo, a fração da droga
não-ionizada, promovendo
reabsorção tubular.
• O aumento do fluxo diminui o
tempo de contato, diminuindo a
reabsorção tubular.
Influência do pH Urinário
• Para os ácidos:
►A influência a influência do pH urinário é nula
devido a substâncias de pKa igual ou inferior a
2; com efeito, encontram-se em sua totalidade
na forma ionizada seja qual for o pH e nunca
são reabsorvidas.
Influência do pH Urinário
► Os compostos cujo pKa é superior a 8 (ácidos
fracos) existem essencialmente na forma não
ionizada para os valores de pH urinário e
sofrem um processo de reabsorção intenso e
permanente e induzido a um clearence renal
fraco.
Obs: o pH urinário é entre 4,5 e 7,5.
Influência do pH Urinário
► A influência do pH surge como a mais importante
para substâncias cujo valor de pka situa-se entre 3,0
e 7,5; o clearence renal depende, portanto, do pH
devido a variações da reabsorção.
• Para Bases:
► Os compostos com pKa superior a 12,0 (bases
fortes) existem sempre na forma ionizada seja qual
for o valor do pH;não há ou há pouca reabsorção.
Influência do pH Urinário
► As bases mais fracas (pKa < 6,0) e não polares
encontram-se sobretudo sob a forma não
ionizada para valores de pH urinário e são
constantemente reabsorvidas; seu clerarence
renal é fraco.
► As bases fracas polares nunca são
reabsorvidas.
Influência do pH Urinário
► A influência do pH é determinante para os
compostos de pKa compreendido entre 6,0 e 12,0; a
reabsorção varia de um valor nulo a um algarismo
muito elevado, de acordo com o pH.
Enfim, os compostos cuja reabsorção varia com o pH
são igualmente sensíveis às modificações do fluxo
urinário.
Excreção pelo trato digestivo:
• Tempo de trânsito intestinal.
• Alguns metabólitos de drogas
excretados na bile são hidrolisados,
liberando a droga original, resultando
em reabsorção e prolongamento do
efeito → circulação enteroepática.
Excreção pelo trato digestivo:
Características do composto:
• A estrutura química
• A polaridade
• A massa molar
Obs: a eliminação biliar é diretamente proporcional à
polaridade de uma substância e contém funções
ionizáveis. Para ratos é possível estabelecer uma
massa molar que abaixo dela a eliminação é
impossível.
Excreção pelo trato digestivo:
• É grande a semelhança entre este mecanismo
e aquele relacionado à secreção urinária dos
medicamentos. Ele:
- Necessita de um aporte energético.
- Pode estar saturado
- Pode induzir a fenômenos de competição.
Excreção pelos pulmões:
• Via principal de eliminação dos
anestésicos gerais.
• O etanol também, mas não
preferencialmente (teste do
“bafômetro”).
Eliminação Pediátrica
• Filtração Glomerular amadurece com a idade, valores
dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade
• Recém-nascido = fluxo sanguíneo renal, filtração
glomerular e função tubular diminuídas, o que atrasa
a eliminação das drogas
• Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas =
intervalo entre doses superior
Princípios Farmacocinéticos
• “Steady State”: a quantidade de droga administrada
é igual à quantidade de droga eliminada dentro de
um intervalo de doses, resultando num plateau ou
nivel sérico da droga constante
• Drogas com semi-vida curta atingem o “steady state”
rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram
dias a semanas a atingir o “steady state”
Farmacocinética “Steady State”
100
90
80
70
%
60
steady 50
state 40
30
20
10
0
1
2
3
4
Semi-vida
5
Semi-Vida = tempo
necessário para as
concentrações no
plasma diminuírem
em metade (50%)
4-5 semi-vidas para
atingir o “steady
state”
Farmacocinética Linear
120
100
concentration
• Linear = a velocidade de
eliminação é proporcional
à quantidade de droga
presente
• Aumento da dose resulta
num aumento
proporcional dos níveis
plasmáticos da droga
80
60
40
20
0
dose
• Não linear = a velocidade
de eliminação é constante
independentemente da
quantidade de droga
presente
• Aumentos de dosagem
aumentam a saturação
dos locais de ligação e
resulta em
aumento/diminuição nãoproporcionais dos níveis
da droga
concentration
Farmacocinética Não Linear
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
dose
Cinética Michaelis-Menten
30
concentration
• Segue uma cinética linear
até as enzimas estarem
saturadas
• Enzimas responsáveis pelo
metabolismo /eliminação
tornam-se saturadas
resultando em aumento
não proporcional dos
níveis da droga
25
20
15
10
5
0
dose
phenytoin
Populações de Doentes Especiais
• Doença Renal: metabolismo hepático igual, volume
de distribuição igual/aumentado e eliminação
prolongada   intervalo doses
• Doença Hepática: eliminação renal igual, volume de
distribuição igual/aumentado, velocidade de
metabolismo enzimático mais lento   dosagem, 
intervalo doses
MEIA - VIDA
• Não é um parâmetro farmacocinético primário, pois
não pode der ligado apenas a um processo
fisiológico.
Ex: clearence (eliminação pelos órgãos)
t½ = 0,693
t½ = 0,693 . Vd
Kel
Cl
Kel – constante de eliminação
Vd – volume de distribuição
Cl – clearence total
Equações utilizadas na farmacocinética
dose única
• Concentração plasmática a qualquer tempo
após a administração
C = S. F. D
Vd
(ng/ml, µg/ml, mg/ml)
Equações utilizadas na farmacocinética
dose única
• Eliminação: Clearence total (depuração
plasmática)
ClT = S. F. D
ClT = Vd . K
AUCT
(ml/min, ml/min/Kg)
Equações utilizadas na farmacocinética
dose única
• Distribuição: volume aparente de distribuição
Vd = S. F. D
C
(L, L/Kg)
Vd = ClT
K
Equações utilizadas na farmacocinética
dose única
• Eliminação Renal
Fel = Ae
Fração absoluta (µg, mg)
Dose
Ae (quantidade excretada) = Conv. x volume
urina
ClR = Fel . ClT
ClNR = ClT – ClR
(ml/min)
Princípios Farmacocinéticos
• “Steady State”: a quantidade de droga administrada
é igual à quantidade de droga eliminada dentro de
um intervalo de doses, resultando num plateau ou
nivel sérico da droga constante
• Drogas com semi-vida curta atingem o “steady state”
rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram
dias a semanas a atingir o “steady state”
SILVA, P. Farmacologia. 6 ed. Rio de
janeiro: Guanabara Koogan, 2002.
KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica e
Clínica. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2003
HARDMAN, j.g., LIMBIRD, L.E.,
MOLINOFF, P.R., RUDDON, R.W.,
GILMAN, A.G. The
Pharmacological Basis of Therapeutics.
9 ed. New York: Mc
Graw Hill. 1996
Chung Man Chin, Elizabeth Igne Ferreira
Quím. Nova vol.22 n.1 São Paulo Jan./Feb. Química Nova, 1999