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Refletindo Sobre o Novo
Esta parte da einstein tem como objetivo atualizar o leitor de
forma concisa.
As áreas a serem abordadas neste setor são: clínica médica,
cirurgia, materno-infantil, pediatria, ginecologia/obstetrícia,
medicina de urgência/medicina intensiva, administração em
saúde, medicina baseada em evidências, pesquisa científica,
pedagogia em saúde, oncologia e transplantes.
Eduardo Weltman
Editor Associado da einstein
Both donor and recipient NOD2/
CARD15 mutations associate with
transplant-related mortality and GvHD
following allogeneic stem cell
transplantation
A presença de mutação NOD2/CARD15, tanto no
doador como no receptor, está associada ao
aumento da mortalidade relacionada ao
transplante e da doença enxerto contra
hospedeiro em transplantes alogênicos de célulastronco
Holler E, Rogler G, Herfarth H, Brenmoehl J, Wild PJ,
Hahn J, Eissner G, Scholmerich J, Andreesen R
Blood. 2004;104(3):889-94.
Comentado por: Daniel Goldberg Tabak1, Ilana Zalcberg2
1
Hematologista e Oncologista do Centro de Tratamento Oncológico - Rio de Janeiro (RJ).
2
Imunologista do Laboratório Progenética - Rio de Janeiro (RJ).
Vários modelos experimentais ressaltam a importância
do dano intestinal na gênese da doença do enxerto
contra hospedeiro (DECH). Van Bekkum demonstrou
que animais mantidos em ambientes livres de germes
não desenvolviam DECH.
Hoje, a translocação bacteriana e a conseqüente
liberação de citocinas por monócitos e macrófagos
seguida da ativação de linfócitos T é reconhecida como
um dos agentes críticos na gênese da DECH. Vários
polimorfismos na seqüência de diversos genes e de seus
promotores têm sido identificados como mediadores
da DECH. O melhor conhecimento da fisiopatologia
da DECH permitirá o melhor controle de uma das
principais complicações associadas ao TMO.
Na busca de genes reguladores, Holler et al.
identificaram de forma surpreendente e pela primeira
vez a associação de polimorfismos de NOD2/CARD15
e a DECH. Polimorfismos do gene CARD15, localizado
no cromossoma 16, conferem uma maior suscetibilidade
para doença de Crohn aos seus portadores. Ele codifica
uma proteína intracitoplasmática denominada NOD2,
pertencente a uma superfamília de reguladores da
apoptose. Ela funciona como um sensor para
lipopolissacarídeos bacterianos em monócitos e em
células do epitélio intestinal. Ao intermediar a ativação
de NF-kB, determina a subseqüente produção de
citocinas inflamatórias. Pacientes portadores da doença
de Crohn apresentam um aumento da expressão de
CARD15 na mucosa intestinal.
Diante da semelhança dos processos imunorreguladores entre a doença de Crohn e a DECH, Holler et al.
estudaram as mutações de CARD15/NOD2 em 169
pacientes portadores de neoplasias hematológicas
submetidos a TMO, bem como os seus doadores (78
doadores familiares idênticos, 87 doadores não
consangüíneos e 4 doadores familiares não idênticos). O
padrão selvagem (ausência de mutação) foi observado
em 70,5% dos pares, semelhante ao observado em um
grupo controle. Em 22 pares (13%), apenas os receptores
apresentavam mutações. Em 16 pares (9,5%), apenas o
doador apresentava uma mutação, e em 12 pares (7%)
tanto o doador como o receptor apresentavam mutações.
A mortalidade associada ao transplante variou de 20%
nos pares sem mutação a 59% nos pares com mutação nos
doadores, 49% nos pares com mutação nos receptores e
83% quando ambos apresentavam a mutação. A incidência
de DECH GIV foi de 44% (32-60%) nos pares que
apresentavam mutação, enquanto os não-mutantes
apresentaram uma incidência de 19% (13-27%). Nenhuma
diferença, entretanto, foi documentada quanto a taxa de
recidiva entre os pacientes mutantes e os não-mutantes.
As mutações de NOD2/CARD15 foram fortemente
associadas com a mortalidade por DECH, mas também
por complicações pulmonares. O maior impacto das
mutações foi documentado nos transplantes entre
indivíduos familiares HLA idênticos, embora também
tenha sido observado nos não idênticos.
Monócitos do receptor são rapidamente substituídos
por células do doador no transplante alogênico. Mutações
de CARD15 determinam uma redução da expressão de
NF-kB, resultando em uma redução da resposta ao ataque
bacteriano e conseqüente ativação de linfócitos T.
A relevância destas observações é clara. O papel da
resposta inflamatória intestinal e a disfunção de
monócitos e macrófagos pode ser estabelecido e sugere
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que o transplante a partir de um doador mutante deve
ser evitado, independente da identidade HLA.
Vários outros estudos na literatura têm procurado
ressaltar a importância dos polimorfismos dos genes de
citocinas como fatores de morbidade associados ao TMO.
Entre eles podemos citar TNF, IL -6, IL -1R. O
polimorfismo de determinadas enzimas, como CY2PB6,
envolvida no metabolismo da ciclofosfamida, também
deve ser mencionado devido à associação com doença
venoclusiva hepática, cistite hemorrágica e mucosite.
O estudo dos polimorfismos de genes críticos da
resposta inflamatória facilitará não apenas a
individualização dos programas de profilaxia de DECH,
como também os regimes de condicionamento e a
melhor seleção de doadores.
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