15/10/2009
HISTÓRICO
ANTIMICROBIANOS E RESISTÊNCIA
1as descrições sobre uso de antimicrobianos (3.000 anos):
chineses – bolores em feridas infeccionadas;
sumérios – emplastros de vinho, cerveja, zimbro e
ameixas.
Disciplina: Microbiologia Geral
Curso: Nutrição
Paul Ehrlich (1910) Salvarsan* para sífilis e febre
Prof. Renata Fernandes Rabello
Alexander Fleming (1928):
recorrente.
* composto 606 derivado do atoxil
Eisenberg (1913):
atividade das sulfas in vitro (muito tóxicas).
DESCOBERTA DA PENICILINA!
Gehard Domagk (1932):
atividade in vivo do Prontosil rubrum.
Culturas de S. aureus contaminadas
com Penicillium notatum.
Vários derivados sulfamídicos com
Apenas em 1943, torna-se uma realidade na prática clínica.
atividade (1938 a 1942).
PRÊMIO NOBEL
ANTIMICROBIANO IDEAL
Selman Waksman e colaboradores (1943):
DESCOBERTA DA ESTREPTOMICINA!
PRÊMIO NOBEL!
Década de 40, estudos a partir de microrganismos de solo.
Inibir ou destruir muitos tipos de microrganismos.
Não induzir resistência.
Não produzir efeitos colaterais desagradáveis.
Não agir sobre a microbiota.
Não ser inativado no paciente.
Solúvel nos fluidos corpóreos.
Atingir concentrações altas nos tecidos e no sangue.
Novos antimicrobianos descobertos e desenvolvidos.
Pesquisa contínua devido bactérias resistentes.
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5. Sítio de ação:
CLASSIFICAÇÃO
1. Origem: natural, sintética ou semi-sintética.
2. Espectro de ação: amplo ou estreito.
Síntese da parede celular
Síntese de ác. nucléicos
Quinolonas
Bacitracina
Cicloserina
β-lactâmicos
Glicopeptídeos
Rifamicinas
Síntese de proteínas
3. Efeito:
Vias metabólicas
bacteriostático – inibe o crescimento;
bactericida – morte bacteriana.
Macrolídeos
Lincosamídeos
Cloranfenicol
Oxazolidinonas
Trimetoprim
Sulfonamidas
Membrana
citoplasmática
Tetraciclinas
Aminoglicosídeos
Polimixinas
4. Estrutura química.
BETA-LACTÂMICOS
DROGAS QUE INIBEM A SÍNTESE DA PAREDE
Anel beta-lactâmico
(atividade antimicrobiana)
Penicilinas.
CELULAR
Cefalosporinas;
Carbapenemas.
Monobactâmicos.
Inibidores de beta-lactamases.
GLICOPEPTÍDEOS
Penicilinas – ex. penicilina G, ampicilina, amoxicilina,
oxacilina, meticilina.
Cefalosporinas – ex. cefalotina, cefoxitina, cefotaxima.
Vancomicina e teicoplanina.
Ação contra GP.
Carbapenemas – ex. imipeném, meropeném.
Monobactâmicos – ex. aztreonam.
Inibidores de β-lactamases – ex. ác. clavulânico.
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Infecção causada por bactérias produtoras de β-lactamases
SÍNTESE DA PAREDE CELULAR:
Montagem:
Transpeptidação
a) β-lactâmico
Glicopeptídeos
Transglicosidação
b) β-lactâmico + inibidor
de β-lactamases
β -lactâmicos
Transferência dos
precursores (carreador)
X
Atividade antimicrobiana
Síntese de precursores
Atividade antimicrobiana
AMINOGLICOSÍDEOS
DROGAS QUE INIBEM A SÍNTESE DE PROTEÍNAS
Ativos, principalmente, contra BGN.
Ex.: estreptomicina, canamicina, gentamicina, amicacina.
CLORANFENICOL
Amplo espectro de ação.
Sítio alvo: ribossoma
TETRACICLINAS
OXAZOLIDINONAS
Amplo espectro (GP, GN, riquétsias, micoplasmas,
Linezolida.
clamídias, espiroquetas, algumas micobactérias, outras).
Ação potente contra GP, incluindo cepas resistentes, além
GLICILCICLINAS
de micobactérias e certos anaeróbios.
Indicação clínica: GP.
CH3
Derivadas das tetraciclinas.
Tigeciclina.
Espectro: ~ tetraciclinas, incluindo bactérias resistentes.
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ESTREPTOGRAMINAS
MACROLÍDEOS
Espectro de ação: GP e GN.
Ex. eritromicina, azitromicina, outros.
LINCOSAMIDAS
Espectro de ação ~ ao dos macrolídeos.
Grupo A (ex. dalfopristina) e grupo B (ex. quinupristina)
→ ação sinergística.
Espectro de ação ~ macrolídeos, incluindo cepas
multirresistentes.
Ex. lincomicina e clindamicina.
Quinupristina
Dalfopristina
DROGAS QUE INIBEM A SÍNTESE DE ÁCIDOS
NUCLÉICOS
QUINOLONAS
Classificação:
1a – 4a geração;
Ex. ácido nalidíxico, norfloxacina, ciprofloxacina,
levofloxacina;
sítios alvo: DNA girase e topoisomerase IV;
inibem a replicação de DNA.
RIFAMICINAS
Ação: GP e micobactérias.
DROGAS QUE ATUAM NA MEMBRANA
CITOPLASMÁTICA
Ex. rifampicina.
Mecanismo de ação:
sítio alvo: RNA polimerase;
inibe a transcrição síntese protéica comprometida.
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POLIMIXINAS
Infecções sérias por BGN multirresistentes.
LIPOPEPTÍDEOS
Nova classe de drogas.
Ex. daptomicina.
Ex. Polimixina B.
Ação contra GP, incluido bactérias multirresistentes.
Mecanismo de ação:
Mecanismo de ação:
sítio alvo: fosfolipídeos da MC;
destruição da barreira osmótica seletiva.
distinto das polimixinas;
destruição da barreira osmótica seletiva.
Daptomicina
METABOLISMO DO ÁCIDO FÓLICO:
DROGAS QUE INIBEM VIAS METABÓLICAS
Importante para síntese de
PABA+ pteridina
diidropteroato
sintetase
ácidos nucléicos.
ácido diidropteróico
As bactérias incapazes de
ácido diidrofólico
utilizar ácido fólico préformado
diidrofolato
sintetase
L-glutamato
diidrofolato
redutase
necessitam
ácido tetraidrofólico
sintetizar.
purinas
SULFONAMIDAS
pirimidinas
Mecanismo de ação:
PABA+ pteridina
Vários compostos com espectro de ação semelhante:
H2N
COOH
diidropteroato
sintetase
Sulfonamidas
ácido diidropteróico
bactérias
diidrofolato
sintetase
ácido diidrofólico
H2N
SO2NH2
L-glutamato
fungos
protozoários
Incapazes de utilizar o ácido
diidrofolato
redutase
fólico pré-formado.
Trimetoprim
ácido tetraidrofólico
Ação potencializada pelo TRIMETOPRIM.
Inibem o metabolismo do ácido fólico.
purinas
pirimidinas
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RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA
Uso de antimicrobianos
RESISTÊNCIA!
Sérias limitações de tratamento
AMEAÇA PARA SAÚDE PÚBLICA!
Resistência natural ou intrínseca:
Mecanismos de aquisição de resistência:
constante em uma espécie;
ausência (ex. micoplasma e β-lactâmicos) ou presença
mutações transmissão vertical;
transferência de genes:
de
estruturas
(ex.
BGN
e
penicilina
G)
ou
mecanismos (ex. enzimas inativadoras).
Resistência adquirida:
exemplares de uma espécie;
modificações em estrutura e funcionamento celular.
• transformação;
• transdução;
• conjugação.
MECANISMOS BIOQUÍMICOS DE RESISTÊNCIA
Inativação enzimática da droga:
Principal mecanismo de resistência.
Enzimas microbianas (hidrólise ou modificação da
droga).
Ex. β-lactamases (β-lactâmicos).
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Acesso restrito da droga ao alvo:
Efluxo:
Atravessar envelope bacteriano alvo.
Retirada ativa da droga por proteínas
Permeabilidade à droga:
características da droga, sistemas de transporte ativo e
porinas.
Ex. penicilina G (BGN), vancomicina (GN).
no envoltório bacteriano.
Bombas de efluxo dependente de energia.
Bombas muito seletivas ou não.
Ex. tetraciclinas, macrolídeos.
Modificação do alvo da droga:
Interação específica entre droga e sítio alvo.
Modificações afinidade (afeta ligação).
Ex.
quinolonas
(DNA
girase/topoisomerase
macrolídeos/lincosamídeos/estreptogramina
II),
B
(ribossoma).
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