SIMPÓSIO SOBRE HTLV- RIO DE JANEIRO
Doenças e síndromes associadas à infecção pelo
HTLV e abordagem clínica do paciente com
infecção pelo HTLV
Jorge Casseb
Instituto de Medicina Tropical de São Paulo –
USP
SETEMBRO - 2012
HISTÓRICO DA RETROVIROLOGIA
Sarcoma
de Rous
1911
AIDS
HTLV-2
1981
1982
ATL- Leucemia de cels T
HTLV-1
1977
1980
HIV
1983
Início da triagem para anticorpos anti-HTLV-1/2 no Brasil
1993
1997
Amb HTLV Emílio Ribas, São Paulo
TSP/HAM
1985
1980 | discovery of human T lymphotropic
viruses
1 and 2, the first human retrovirus
identified
Robert Gallo
Mitsuaki Yoshida
1983 | HIV discovery
F Barre-Sinoussi, J Chermann,
L Montagnier, others
Malta CR
Doenças associadas ao HTLV-1
Ohshima et al. Cancer Sci 2007
DOENÇAS E SÍNDROMES ASSOCIADAS À INFECÇÃO
POR HTLV

HTLV-1:
• Leucemia-Linfoma de Células T do adulto (ATL)
• Paraparesia Espástica Tropical- Mielopatia associada ao HTLV-1 (HAM/TSP)
• Uveítes, Polimiosites, Artropatias, Síndrome de Sjögren, pneumonite
linfocitária e dermatite infecciosa
Achados clínicos e histopatológicos da ATL
Ohshima et al. Cancer Sci 2007
Lesões cutâneas associadas ao HTLV-1
Ohshima et al. Cancer Sci 2007
Curva de sobrevida das lesões nos
linfonodos associadas ao HTLV-1
Ohshima et al. Cancer Sci 2007
EXEMPLO DO JAPÃO
• Mais de 1.2 milhões de portadores, com 800 casos
de ATL diagnosticados a cada ano;
• Risco de ATL em homens 6.6% e 2.1% nas
mulheres;
• TSP HAM, risco entre 2% a 0.25% ao longo da vida;
Evolução:
• Prevalência de HTLV-1 na década de 80: 20-30% da
população de Okinawa
• Prevalência nos anos 2000: 4% após triagem em
banco de sangue; aconselhamento do (a) parceiro
(a); Triagem no Pré-natal?
Masao, 2005
PROJEÇÃO DE PESSOAS INFECTADAS NO BRASIL
• População em 2010: 190.755.799 milhões de pessoas;
(Mulheres: 97.348.809)
• Considerando uma média de 0.5% de prevalência:
• Estimativa que cerca de 1 milhão de brasileiros são
portadores do HTLV-1.
MIELOPATIA ASSOCIADA AO HTLV-1/PARAPARESIA
ESPÁSTICA TROPICAL (HAM/TSP)
• 1-5% infectados
• Sexo feminino mais acometido
• Terceira e quarta décadas de vida
• Paraparesia espástica proximal e progressiva
• Dor lombar
• Sinais de liberação piramidal
− Hiperreflexia, clônus e sinal de Babinski
• Bexiga neurogênica
• Corticorterapia, antiretrovirais, plasmaférese, gamaglobulina,
inteferon α, ácido valpróico, heparina
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
• Métodos de Triagem
Ensaio imunoenzimático ( 1a, 2a e 3a geração)
Aglutinação de partículas (látex/ gelatina)
• Métodos Complementares/Confirmatórios
Western Blot (WB)
Imunofluorescência Indireta (IFI)
• Testes de Biologia Molecular
PCR
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DO SERVIÇO DE HTLV – IIER-IMTUSP
Sample
ELISA
Negative
Positive
W Blot 2.4
Negative
Positive
Indeterminated
Generic PCR
Negative
Positive
RFLP
Taq I e Sau 3A
Beta Globin
Negative
New sample
Positive
HTLV-1
HTLV-2
EXPERIÊNCIA NO DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO NO INST. INFECTOLOGIA EMÍLIO
RIBAS E INST. MEDICINA TROPICAL DE SÃO PAULO
815 indivíduos
2 EIAs
WB 2.4
HTLV-1
481 (58%)
HTLV-2
124 (16%)
PCR
HTLV-1 + 2
4 (0,5%)
NEGATIVO
178 (31%)
HAM-TSP
ASSINTOMÁTICO
CARGA PROVIRAL DE HTLV-1
Contagem de linfócitos T CD4+ entre os indivíduos
infectados pelo HTLV-1
Outras síndromes clínicas associadas ao
HTLV-1
• Doenças inflamatórias: Dermatite seborréica,
xerose, ictiose adqurida, DIH...
Ambulatório de HTLV do IIER
1997
2012...
• Equipe multidisciplinar
• 717 pacientes avaliados
• 360 com infecção pelo HTLV-1 confirmada
• 88 com diagnóstico de HAM/TSP
• Reavaliações programadas
• Assintomáticos – semestral ou anual
• HAM/TSP – 2 a 3 meses
• Coleta de exames e estocagem de soro seriadas
• Linfoproliferação
• Carga proviral
Desenho do Projeto de Pesquisa
1997
Janeiro
2008
Junho
2010
2012...
• Avaliação dermatológica
• 717 pacientes avaliados
• 360 com infecção pelo HTLV-1 confirmada
• 88 com diagnóstico de HAM/TSP
• 250 pacientes avaliados
• 193 pacientes incluídos na análise
• 2 artigos originais
• “High Prevalence of Skin Manifestation among HTLV-1 Infected
Individuals Regardless Clinical Status”
• “Co-presentation of HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic
Paraparesis (HAM/TSP) and Adult-Onset Infective Dermatitis with HTLV1 (IDH) infection
DERMATITE INFECTIVA ASSOCIADA AO HTLV-1 (DIH)
Sweet
1966
La Grenade La Grenade
1990
1998
Bittencourt
2010
• Crianças jamaicanas
• Eczema crônico, exudativo, infectado e recidivante
• ATB (sulfametoxazol+trimetropin), corticóides tópicos
Okajima et al. 2012. Tese doutorado
CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES CONFORME A PRESENÇA DE
DOENÇA DERMATOLÓGICA ASSOCIADA AO HTLV-1 (DD-HTLV-1)
VHC: Vírus da hepatite C; LPA: Linfoproliferação de células T; cpm: células por minuto
Okajima et al. 2012. Tese doutorado
CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES NÃO HAM/TSP CONFORME A
PRESENÇA DD-HTLV-1
VHC: Vírus da hepatite C; LPA: Linfoproliferação de células T; cpm: células por minuto
Okajima et al. 2012. Tese doutorado
DOENÇAS DERMATOLÓGICAS EM INFECTADOS PELO HTLV-1
Achados
dermatológicos
Xerose
Ictiose adquirida
Dermatofitose
Dermatite seborreica
Dermatite infectiva
Candidíase
Eritema palmar
Eczema crônico
Farmacodermia
Outras DD
Exame normal
Controles
negativos
HTLV-1
Portadores
assintomáticos
HTLV-1
Controles
negativos
HTLV-1
N (%)
N (%)
N (%)
N (%)
n=60
n=38
n=128
n=108
n=73
n=120
(Lenzi et al
2003)
(Lenzi et al
2003)
(Gonçalves et al
2003)
(Gonçalves et
al 2003)
(Okajima et al)
(Okajima et al)
49 (81.6)
0
21 (35.0)
20 (33.3)
0
9 (15.0)
9 (15.0)
8 (13.3)
4 (6.7)
25 (42.0)
9 (15)
14 (36.8)
0
11 (29.0)
13 (34.2)
0
1 (2.6)
0
4 (10.5)
0
12 (31.6)
5 (13.2)
1 (0.8)
9 (7.0)
44 (34.4)
8 (6.3)
0
0
0
0
0
17 (13.3)
65 (50.7)
0
0
16 (14.8)
2 (1.9)
0
0
0
0
0
4 (3.8)
95 (87.9)
26 (35.6)
18 (24.6)
29 (39.7)
35 (47.9)
3 (4.1)
0
0
0
0
17 (23.2)
9 (12.3)
51 (42.5)
0
26 (21.6)
18 (15.0)
0
0
0
0
0
28 (23.2)
37 (30.8)
HAM/TSP
N (%)
HAM/TSP
Portadores
assintomáticos
HTLV-1
N (%)
Okajima et al. 2012. Tese doutorado
Dermatite infectiva do adulto
Okajima et al. 2012. Tese doutorado
Dermative infectiva no adulto: Uma nova síndrome associada ao HTLV-1?
Okajima et al. 2012. Tese doutorado
CARGA PROVIRAL, LPA E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Doenças graves  carga proviral e LPA maiores
• Manifestações clínicas como um espectro
Assintomáticos
Doença cutânea
Uveíte
HAM/TSP
ATL
Carga proviral
HAM/
TSP
 Carga
Proviral
 LPA
Doença
associada
ao HTLV-1
Linfoproliferação
Okajima et al. 2012. Tese doutorado
CONCLUSÃO
• Alta prevalência de manifestações cutâneas em infectados pelo
HTLV-1
• Associação com aumento da carga proviral e não da LPA
 Espectro da doença?
 Doença “subclínica” e subdiagnosticada?
 Evolução para HAM/TSP ou ATL
• Estudos de coorte
- Comportamento dinâmico ou estático?
TERAPIAS ANTI-HAM/TSP
TERAPIAS
BIBLIOGRAFIA
Corticoterapia
[5, 6, 13, 14, 31-33]
Interferon α
[5, 32, 34-36]
Antiretrovirais
[37-40]
Azatioprina, ciclosporina , Ciclofosfamida
[32, 41]
Imunoglobulina endovenosa
[42, 43]
Anticorpos monoclonais (Anti-TNF α,Anti- CD25, Anti
moléculas de adesão).
[44, 45]
Pentoxifilina
[46, 47]
Vitamina C
[48]
Danazol
[32, 42, 43, 49]
Chá Verde
[50]
Lactobaccilus Vivos
[51]
Plasmaférese
[52]
Croda, 2008
Uso do solumedrol (1g/ev) e melhora de 25%
na escala de incapacidade
Croda et al. 2008
Uso do ácido valpróico
• 43 pacientes foram envolvidos nesse estudo:
- 20 somente com corticóide
- 13 com corticóide + ácido valpróico
- 10 somente com ácido valpróico
Não houve modificação nos escores das escalas
neurológicas, com exceção do relato de melhora na
obstipação intestinal após 48 semanas de
seguimento
Smid et al. 2010
Patogênese da HAM-TSP
Casseb & Oliveira, 2000
Papel da Interferon Lambda na resposta
antiviral - HCV
*Adaptado , Thio CL, et al,. GASTROENTEROLOGY 2010;139:1865–1876
Papel da Il28b em portadores de HCV
*Adaptado, Thio CL, et al,. GASTROENTEROLOGY 2010.
Avaliação do polimorfismo da IL28 e presença de HAM/TSP
Variável
Categoria
N
%
Genero
Homens
48
33.3
Mulheres
96
66.7
≤ 30
5
3.5
31 – 40
28
19,4
41 – 50
27
18.8
> 50
84
58.3
HAM/TSP
84
58.3
Assintomático
60
41.7
CC
31
21.5
CT
107
74.3
TT
6
4.2
TT
88
61.1
GT
38
26.4
GG
18
12.5
Idade (Anos)
HTLV-1
rs 12979860
rs 8099917
Assone et al. 2012
Análise univariada do polimorfismo da IL28b e HAM/TSP
Característica Total, N (%)
No HAM/TSP, N
(%)
20 (33.3)
HAM/TSP, N
(%)
28 (33.3)
OR (95%CI)
P Value
0.81 (0.37-1.75)
0.90
56 (66.7)
53 (63.1)
1
1.74 (0.89-3.39)
0.10
31 (36.9)
1
-
-
Homens
48 (33.3)
Mulheres
96 (66.7)
Idade> 50
anos
Idade ≤ 50
anos
Carga proviral
de HTLV-1
cópias/104
PBMC
<200
84 (58.3)
40 (66.7)
31 (51.7)
60 (41.7)
29 (48.3)
81 (56.2)
≥200
63 (43.8)
45 (75.0)
15 (25.0)
36 (42.9)
48 (57.1)
1
4.26 (2.07-8.79)
0.001
C/C
31 (21.5)
16 (26.6)
15 (17.9)
1
-
C/T
107 (74.3)
40 (66.7)
67 (79.7)
1.78 (0.79-4.00)
0.16
T/T
6 (4.2)
4 (6.7)
2 (2.4)
0.53 (0.08-3.35)
0.50
T/T
88 (61.1)
40 (66.7)
48 (57.1)
1
-
G/T
38 (26.4)
18 (30.0)
20 (23.8)
0.93 (0.43-1.98)
0.84
G/G
18 (12.5)
2 (3.3)
16 (19.1)
6.66 (1.44 -30.74)
0.02
rs12979860
rs8099917
Assone et al. 2012
Análise multivariada dos fatores envolvidas na HAM/TSP
Característica
OR (95% CI)
Idade
1.03 (1.00-1.06)
Gênero
0.94 (0.41-2.16)
Carga proviral de HTLV-1
cópias/104 PBMC
<200
1
≥200
4.62 (2.06 – 10.34)
rs12979860
TT
0.16 (0.02 – 1.40)
CT
1.52 (0.61 – 3.78)
CC
1
rs8099917
GG
6.25 (1.22 – 32.00)
GT
1.13 (0.48 – 2.68)
TT
1
P value
0.04
0.89
0.001
0.10
0.36
0.03
0.78
Assone et al. 2012
Assone et al. 2012
Carga proviral de HTLV-1 e genótipo sn 80999917 da Il28r
Assone et al. 2012
Estudos no Brasil da distribuição
do polimorfismo da IL28b – rs 12979860
Autor
Ano
n
CC (%)
CT/TT(%)
Assone
2012
144
21%
79%
João Renato
2011
221
24%
76%
Ricardo
2012
26
35%
65%
Lunge
2011
138
38%
62%
Araújo
2011
26
-
-
HTLV-1 e IL28r
• Interferon lambda está envolvido no controle da replicação
viral, como por exemplo na infecção pelo HCV;
• A carga proviral do HTLV-1 foi independente associado com a
HAM/TSP;
• O alelo CT/TT (rs12979860) não foi fator de risco ao
desenvolvimento da HAM/TSP;
•
O alelo TT (rs8099917) foi associado ao desenvolvimento da
HAM/TSP.
Assone et al. 2012
Idade como fator de risco/proteção para HAM/TSP?
Casseb & Oliveira, CID, 2008
PERSPECTIVAS
• Dificuldades no diagnóstico laboratorial : WB tem custo elevado e a
PCR não está disponível na Rede Pública;
• Difícil reconhecimento dos sinais e sintomas neurológicos precoces
da HAM/TSP;
• Presença de síndromes clínicas na fase “assintomática”, como ex. #
pele e mucosas;
• Diagnóstico precoce na gestação, principalmente em pessoas de
áreas endêmicas;
• Centros de referência em HTLV compostos por multiprofissionais
capacitados;
• Instruir centros de reabilitação no diagnóstico da HAM/TSP;
• Melhorar o atendimento nos Centros de Reabilitação (Fisioterapia e
Terapia Ocupacional)
•
CUIDADO AS PESSOAS VIVENDO COM HTLV:
17 ANOS DE EXPERIÊNCIA
XIV Reunião do Serviço de HTLV
Data: 30 de Novembro de 2012
Local: Instituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo/SP
APOIO:
Domínio www.htlv.com.br
• Número de visitas em abril/12:
9161
• Impressão de páginas: 20567
• Média de visitas/dia: 305
• Média de impressões/dia: 685
Agradecimentos
AMBULATÓRIO DE HTLV –
INSTITUTO DE INFECTOLOGIA
“EMÍLIO RIBAS”
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
IMTSP/FMUSP/LIM56
•
•
•
•
•
•
•
Augusto C. Penalva de Oliveira
Jerusa Smid
Jorge Casseb
Lucinda Pereira
Médicos Residentes do 2º ano
Serviço de coleta do IIER
Hospital Dia e PS
Arquivo médico
www.htlv.com.br
Enfermagem
Grupo de Neurociências do IIER
Tatiane Assone
Karen Gaester
Maria Gonçalves
Ericka
Daniela Assis
Camila Romano
Alberto Duarte
ESTIMATIVA DO NÚMERO DE PESSOAS INFECTADAS PELO HTLV1 NO BRASIL E NO MUNDO
MUNDO
HAM/TSP e ATL
ASSINTOMÁTICO
10-20 MILHÕES
Edlich et al. 2000
BRASIL
HAM/TSP e ATL
ASSINTOMÁTICO
1-2 MILHÕES
DISTRIBUIÇÃO DO HTLV-1 NO MUNDO:
REGIÕES ENDÊMICAS
Distribuição do HTLV no Brasil
0,2%
HTLV-1 : 87%
HTLV-2 : 13%
Catalan-Proetti, 2006
TRANSMISSÃO
SANGUÍNEA
• Transfusão produtos
celulares infectados;
• Agulhas contaminadas.
SEXUAL
VERTICAL
• Carga viral, sexo sem
proteção;
• Múltiplos parceiros;
• Tempo de exposição;
• Ulcerações.
• Amamentação;
• Transplacentária.
FMUSP – LIM56
Replicação célula a célula
HTLV-1 core
HTLV-1 viriun
HTLV-1 env
MTOC
HTLV-1 receptor
Partícula viral infectando uma célula
Partícula viral infectando uma célula
(Microfotografia de autoria de Olga Pfeilsticker, ICB, UFMG).
Ydy et al. Rev. Bras. Med. Trop. 2009
Fatores de risco em mulheres grávidas no
estado de Mato Grosso
116.689 testadas entre 2002-2005: Prevalência: 153
(0.13%)
Provável modo de transmissão:
•
Mãe infectada: 41%
•
Parceiro com HTLV: 26%
•
Transfusão: 13,1%
•
Desconhecido: 15%
•
UDI: 5%
Fabbro et al. 2008
Co-morbidades em 153 mulheres grávidas
no MT infectadas pelo HTLV-1
• Treponema pallidum: 5.2%
• HIV: 3.3%
• HPV: 2.6%
• Toxoplasmose: 1.9%
• Doença de Chagas: 1.3%
• HCV: 0.7%
• HBV: 0.7%
6.7% apresentaram abortamento
Fabbro et al. 2008
TRANSMISSÃO MATERNO-INFANTIL
Transplacentária / amamentação : 5-25%
• 162 crianças, 28 (17%) tornaram-se infectadas.
• Houve uma correlação entre o HLA classe I
concordantes entre mãe-filho
• Tempo de amamentação (>6 meses);
• Carga viral de HTLV-1 da mãe;
Biggar RJ, et al. JID , 2006
Prevalência de HTLV-1 em mulheres
grávidas no Peru
J Acquir Immune Defic Syndr. 2006; 42: 604–609.
Prevalência de portadores de HTLV-1 na
área de Nagasaki no início dos anos 80
Hino S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:152-66.
Prevalência de HTLV-1 entre mães de
pessoas portadoras
Elevado risco de positividade entre mães
de pessoas vivendo com HTLV-1
Hino S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:152-66.
Número de células infectadas no leite materno
Hino S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:152-66.
Transmissão de HTLV-1 pós-inoculação de
leite materno in vitro
Hino S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:152-66.
Efeito da uso fórmula ou amamentação
materna na transmissão do HTLV-1
Hino S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:152-66.
Prevenção da transmissão do HTLV-1 pelo leite
materno: Benefício da triagem sorológica
Hino S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:152-66.
Projeção do efeito de coorte nas mulheres grávidas ao
longo dos anos: Coorte de Nagasaki
Hino S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:152-66.
Projeção do efeito de coorte nas mulheres
grávidas ao longo dos anos: Coorte de Nagasaki
Hino S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:152-66.
Por que realizar triagem sorológica para
HTLV e aconselhamento no pré-natal?
• Identificar portadoras assintomáticas e possibilidade
de investigar seus pais/mães;
• Evitar amamentação materna pelas mães portadoras
(adoção de fórmula ou redução do tempo <6 meses);
• Redução da transmissão materna de ~24% para
2.5%;
CP-690,550 inibiu o 6º dia de linfoproliferação espontânea de CMN de pacientes com ATL e
HAM/TSP.
Ju W et al. Blood 2011;117:1938-1946
©2011 by American Society of Hematology
Complete blood count with differential, and biochemical profile of the patient upon his first admission
MCV: 94.2 fl
Hb: 10.4 g/dL
WBC: 2.6 × 109/L
Differential: neutrophils 37%, lymphocytes: 53%, monocytes: 4%, eosinophils: 1%, basophils: 5%, with
several neutrophils showing granulation disorders and small cytoplasmic vacuoles
BUN: 33 mg/dL
Cr: 1.4 mg/dL
ESR: 135 mm/1st
hour
CRP: 60 mg/L
ALP: 399 U/L
RET: 0.84%
PLT: 130 × 109/L.
Ht: 31.2%
γGT: 127 U/L
Diamantopoulos et al. Virology Journal 2012 9:1 doi:10.1186/1743-422X-9-1
AST: 27 U/L
ALT: 66 U/L
Antiretroviral activity of 5-azacytidine during treatment of a
HTLV-1 positive myelodysplastic syndrome with autoimmune
manifestations
Panagiotis T Diamantopoulos*, Maria Michael, Olga
Benopoulou, Efthymia Bazanis,George Tzeletas, John
Meletis, George Vayopoulos and Nora-Athina Viniou. Virology
Journal, Virology Journal 2012, 9:1 doi:10.1186/1743-422X-9-1
CP-690,550 inibiu o 6º dia de linfoproliferação espontânea de CMN de pacientes com ATL e
HAM/TSP mediada pelo células NK92.
Ju W et al. Blood 2011;117:1938-1946
©2011 by American Society of Hematology
CP-690,550 inibiu a ativação do mecanismos Jak3/STAT5 presente nas células de pacientes
com ATL.
Ju W et al. Blood 2011;117:1938-1946
©2011 by American Society of Hematology
CP-690,550 mostrou eficácia terapêutica em modelo de ratos B1 IL-15–transgenicos com
células leucêmicas T CD8 que manifestou um autócrina IL-15/IL-15Rα loop que age pelo
Jak3/STAT5.
Ju W et al. Blood 2011;117:1938-1946
©2011 by American Society of Hematology
Tofacitiniba (CP-690,550) usado para tratamento de doenças autoimunes,
como psoríase, colite ulcerativa e artrite reumatóide
Sandborn WJ et al.. N Engl J Med. 2012;367:616-24.
Fox DA. N Engl J Med. 2012;367:565-7.
an Vollenhoven RF, et a. N Engl J Med. 2012;367:508-19.