HTLV
Barreiras do Tratamento
I Simpósio Estadual de HTLV – RJ
Rio de Janeiro, setembro de 2012
Augusto César Penalva de Oliveira
Instituto de Infectologia Emílio Ribas
Universidade de Campinas
PACIENTES COM TSP/HAM
Tratamento Específico
- Plasmaferese
- Pentoxifilina
- Fosfomicina
- Vitamina C, 2012
- Ciclosporina-A , 2012
- Rolipram
- Heparina
- Danazol
- Antirretrovirais
- Interferon-alfa
- Ácido Valpróico
- Interferon-beta
- RTx
- MABs – CD25/IL15
- Tetramethylnaphtalene
- Corticóides
PACIENTES COM TSP/HAM
Tratamento Específico
- Plasmaferese
- Vitamina C
- Ciclosporina-A
- Antirretrovirais
- Interferon-alfa
- Ácido Valpróico
- Interferon-beta
- Rolipram
- RTx
- Pentoxifilina
- Fosfomicina
- Heparina
- Danazol
- MABs – CD25/IL15
- Tetramethylnaphtalene
- Corticóides
PACIENTES COM TSP/HAM
Tratamento Específico
- Plasmaferese
- Vitamina C
- Ciclosporina-A
- Antirretrovirais
- Interferon-alfa
- Ácido Valpróico
- Interferon-beta
- Rolipram
- RTx
- Pentoxifilina
- Fosfomicina
- Heparina
- Danazol
- MABs – CD25/IL15
- Tetramethylnaphtalene
- Corticóides
Strategic Managing of Antiretroviral
Treatment
SMART Neurology Substudy
(Neurology, 2010)
Strategic Timing of Antiretroviral Treatment
START Neurology Substudy
PACIENTES COM TSP/HAM
Tratamento Específico
- Plasmaferese
- Vitamina C
- Ciclosporina-A
- Antirretrovirais
- Interferon-alfa
- Ácido Valpróico
- Interferon-beta
- Rolipram
- RTx
- Pentoxifilina
- Fosfomicina
- Heparina
- Danazol
- MABs – CD25/IL15
- Tetramethylnaphtalene
- Corticóides
New techniques – 20th century
1997 | Luminex
1981 | generation of short DNA fragments to sequence
“shotguns”
1995 | HAART
1987 development of commercial DNA sequencing technology
1992 | Microarray
Virus Discovery – 20th century
On average, more than two new species of human virus are
reported every year
The discovery curve for human virus species.
Cumulative number of species reported to infect
humans (black circles and line).
M. E. J. Woolhouse et al. 2008
…the process of virus discovery is
far from complete
Advances in virology
PNAS March 29, 2005 vol. 102 no. 13 4729–4734
PLoS ONE | 2010 v 5 Issue 7 | e11345
Virology and Retrovirology – 21th century
New techniques – 21st century
Metagenomic - Pan-viral Microarrays
Known viruses can be detected on
the microarray, as well as novel
viruses with at least some degree of
relatedness to known viruses.
X-Ray- structural
images of virus and
proteins
Pyrosequencing and high throughput
sequencing – thousand of virus genomes
sequenced in hours
Advances in virology
3 2 6 | N AT U R E | V O L 4 6 8 | 1 1 N O V E M B E R 2 0 1 0
Virology and Retrovirology – 21th century
Advances in virology
Virology and Retrovirology – 21th century
November 2007 | Volume 3 | Issue 11 | e165
JOURNAL OF VIROLOGY, June 2009, p. 6098–6105 Vol. 83, No. 12
Am J Reprod Immunol 2010; 64: 255–264
PACIENTES COM TSP/HAM
Tratamento Específico
- Plasmaferese
- Vitamina C
- Ciclosporina-A
- Antirretrovirais
- Interferon-alfa
- Ácido Valpróico
- Interferon-beta
- Rolipram
- RTx
- Pentoxifilina
- Fosfomicina
- Heparina
- Danazol
- MABs – CD25/IL15
- Tetramethylnaphtalene
- Corticóides
http://portal2.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/nivel_
PACIENTES COM TSP/HAM
Tratamento Específico
- Plasmaferese
- Vitamina C
- Ciclosporina-A
- Antirretrovirais
- Interferon-alfa
- Ácido Valpróico
- Interferon-beta
- Rolipram
- RTx
- Pentoxifilina
- Fosfomicina
- Heparina
- Danazol
- MABs – CD25/IL15
- Tetramethylnaphtalene
- Corticóides
Interferon-α

Imunomodulador, antiviral

Multicêntrico, duplo-cego

48 pacientes - 28dias

0.3, 1 e 3 MU
– Excelente 66% - 3MU
Izumo. Neurology 1996
Antiretrovirais

AZT+3TC vs placebo

16pacientes, 24 semanas

Sem efeito significante
(Taylor. Retrovirology 2006)
IMPACTO DOS ART SOBRE O HTLV

Estudos in vitro mostraram inibição da replicação
do HTLV-I pelos análogos nucleosídeos inibidores
da RT;
CARGA PROVIRAL DE HTLV-I APÓS USO DE
AZT+3TC
Machuca, JAIDS, 2000
Ácido valpróico

Inibidor histona-deacetilase: ativa expressão gene viral,
expõe células infectadas sistema imune
(Lezin. Blood 2007)
Medular desmyelinization / TSP/HAM
FMUSP – LIM56/IMTSP
Quando?
Quem?
Como?
FMUSP – LIM56/IMTSP
ÁRVORE FILOGENÉTICA DA FAMÍLIA
RETROVIRIDAE
Transmissão inter-espécies
HIV and the CNS
Primary
Infection
Chronic
Infection
Advanced
Infection
HIV persists
in the CNS
HIV may cause
neuropathology
and dementia
1000
HIV-1 RNA (c/mL)
CD4+ /µL
800
600
400
200
HIV enters
into the CNS
HIV and the CNS
Primary
Infection
Chronic
Infection
Advanced
Infection
HIV persists
in the CNS
HIV may cause
neuropathology
and dementia
1000
HIV-1 RNA (c/mL)
CD4+ /µL
800
600
400
200
HIV enters
into the CNS
McArthur. Ann Neurol 2010;67:699-714
Prevalence of HAND
in cART-treated suppressed patients
Simioni S. et al., AIDS 2009
HAND está associado com nadir de CD4
Ellis et al, 17th CROI 2010, Abstract 429
CONCLUSÕES
E PERSPECTIVAS
•
•Inibidores da transcriptase reversa podem
atual sobre o HTLV-I (AZT, DDI, D4T)
•Raltegravir (Soriano, 2012)
• Ensaios clínicos em pacientes com
TSP/HAM, usando ARV, deveriam ser
realizados
• A carga viral do HTLV-I pode ser um
marcador de atuação dessas drogas.
•
Quando?
Medular desmyelinization / TSP/HAM
FMUSP – LIM56/IMTSP
CARGA PROVIRAL DE HTLV-I APÓS USO DE
AZT+3TC
Machuca, JAIDS, 2000
Antiretrovirais

AZT+3TC vs placebo

16pacientes, 24 semanas

Sem efeito significante
(Taylor. Retrovirology 2006)
Fisiopatogênese da mielopatia
causada pelo HTLV-I (TSP/HAM)
CARACTERÍSTICAS DA PROTEÍNA TAX DO HTLV-I
Tax
Fatores transcripcionais
de transativação
NFkB
CREB
SRF
Genes celulares de
trans-repressão
p18
lck
DNA pol beta
Inativação funcional
p16
p53
MAD1
TGF-beta sinal
RESUMINDO
infectada
INF- g
Célula T CD4
infectada
Microglia
ativada
TNF- a
Peptídeo Viral
MHC classe II
Célula T CD8
Específico Viral
Sangue Periférico
Peptídeo
Viral
MHC
classe I
RANTES e MIP-1 alpha
Específico Viral
SNC
Célula
Infectada
Desregulação Imune na
TSP/HAM

Citocinas pró-inflamatórias estão implicadas
patogênese da TSP/HAM (IL-2 e INF-g)
na

-quimiocinas podem contribuir para o dano da célula
neuronal (MIP-1a e RANTES)
Conclusões da Carga Proviral

A TSP/HAM pode ser considerada uma doença
imune mediada. Tanto citocinas pró-inflamatórias,
quanto beta-quimiocinas podem ter uma ação
importante na patogênese;

A carga proviral pode estar relacionada no início do
desenvolvimento da TSP/HAM;
Carga proviral dos assintomáticos e dos
pacientes com TSP/HAM
p<0,0001
3500
4
cópias/2x10 cel
6500
500
345
100
10
0
Assintomático
TSP/HAM
Carga proviral
FMUSP – LIM56/IMTSP
Análise da carga proviral longitudinal
dos indivíduos assintomáticos
1000
4
cópias/2x10 cel
1700
520
20
20
10
0
0
17 meses
29 meses
39 meses
48 meses
assintomático
Análise Longitudinal
FMUSP – LIM56/IMTSP
Análise da carga proviral longitudinal
dos pacientes com TSP/HAM
cópias/2x104 cels
4100
2100
2020
1020
20
20
10
0
0
17 meses
29 meses
39 meses
48 meses
TSP/HAM
Análise Longitudinal
FMUSP – LIM56/IMTSP
Dosagem de citocinas por ELISA
FMUSP – LIM56/IMTSP
p=0,02
p=0,006
4000
p<0,0001
p=0,0005
p=0,008
Espontâneo
pg/mL
3000
Estímulo PHA
2000
1000
0
Controle
Assintomático
*p<0,0001
*p=0,0002
TSP/HAM
INF- gama
Espontâneo (pg/mL)
PHA (pg/mL)
Controle
106 (0 - 177)
1044 (264 – 1044)
HTLV-1 assintomático
1089 (9 – 1989)
1888 (895 – 2681)
TSP/HAM
1764 (805 – 2681)
1734 (717 – 1734)
Grupo
Produção de INF-g pelas CMN entre indivíduos controle,
pacientes infectados pelo HTLV-1 assintomático e com TSP/HAM.
Valores em média e percentil 25-75%.
FMUSP – LIM56/IMTSP
Dosagem de beta-quimiocinas pelo
ensaio ELISA
FMUSP – LIM56/IMTSP
p=0,001
p=0,006
3000
p=0,009
Espontâneo
p=0,001
pg/mL
Estímulo PHA
2000
1000
0
Controle
assintomático
TSP/HAM
RANTES
Grupo
Espontâneo (pg/mL)
PHA (pg/mL)
Controle
1147 (848 – 1329)
1247 (885 – 1451)
HTLV-1 assintomático
1531 (985 – 1894)
1563 (962 – 1911)
TSP/HAM
1493 (1029 – 1842)
1648 (1162 – 1967)
Produção de RANTES pelas CMN entre indivíduos controle,
pacientes infectados pelo HTLV-1 assintomático e com TSP/HAM.
Valores em média e percentil 25-75%.
FMUSP – LIM56/IMTSP
Doenças Associadas ao HTLV-1
• Leucemia de células T (ATL - <5%);
• Paraparesia Espástica Tropical / mielopatia
associada ao HTLV-I (TSP/HAM, PET - <5%);
FMUSP – LIM56/IMTSP
FMUSP – LIM56/IMTSP
Manifestações orais
• 112 pacientes – 35,2% TSP/HAM
• Xerostomia (26,8%), Candidíase (20,8%),
• Fissura de língua (17,9%), Perda papilar (10%).
• HAM/TSP – 3x > risco de xerostomia
(Martins et al. Oral Dis., 2010)
FMUSP – LIM56/IMTSP
Manifestações de pele e mucosas
FMUSP – LIM56/IMTSP
Freqüência de Depressão
Grau de Depressão
(BDI)
Pacientes com
HAM/TSP (n=63)*
Pacientes
Assintomáticos
(n=67)*
Mínimo
18 (28,5%)
41 (61,1%)
Leve
8 (12,6%)
11 (16,4%)
Moderado
25 (40,3%)
9 (13,5%)
Grave
12 (19%)
6 (8,9%)
* p<0,001
Freqüência de Ansiedade
Grau de Ansiedade
(BAI)
Pacientes com
HAM/TSP (n=63)*
Pacientes
Assintomáticos
(n=67)*
Mínimo
15 (23,8%)
43 (64,1%)
Leve
13 (20,6%)
7 (10,4%)
Moderado
20 (31,7%)
10 (14,9%)
Grave
15 (23,8%)
7 (10,4%)
* p< 0,01
Síndrome intermediária
Manifestações menores – ligadas ao HTLV?
 Evolutivas – ANI/HIV ?

Marcadores – virológicos/imunológicos?
 Seriam melhores preditores – ampliação
binômio – Assintomático/Doença clássica?
 Indicadores de tratamentos precoces?

Virology and Retrovirology – 21th
2011 >
Tomorrow’s advances will require a combination of
small, tightly focused groups and large,
multidisciplinary teams.
IMPROVEMENT
•New techniques
•Process info
•Dataming
•Info sharing
•Training virologists
Basic sciences
epidemiology
clinical
Tratamento
Precoce
 Combinado, adaptado as fases evolutivas
 Drogas específicas – ativas e de fácil adesão
e baixa toxicidade
 Marcadores – indicação/monitorização
 Determinação de tempo/estratégia

Necessidade
Percepção do problema e racional estratégico
 Investimento setores público e privado
 Programas continuados de desenvolvimento
de dados e produtos (JORGE)
 Estruturação de programas  Suporte de atenção e geração de dados
