Recife, Junho de 2011
Mário Reis Álvares-da-Silva
Professor Adjunto-Doutor de Hepatologia
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, Brasil
Declaração de
conflitos de interesse
Nos últimos 12 meses exerci atividades para
Bayer Healthcare (consultor)
Biolab-Merz (consultor e speaker)
Janssen-Cilag (speaker)
MSD (consultor, speaker e investigador)
Roche (consultor, speaker e investigador)
Encefalopatia hepática –
aspectos gerais
•
•
•
•
Síndrome neuropsiquiátrica
Complicação frequente da cirrose
Amplo espectro de sinais e sintomas
Secundária à lesão hepática grave
• Doença hepática aguda
• Doença hepática crônica
As apresentações clínicas da
EH crônica têm padrão peculiar
EH episódica
EH persistente
*
EH mínima
*
*
* nível clínico de detecção
Bajaj et al, Alim Pharmacol Ther 2010
O controle da amônia envolve
duas principais enzimas
• Glutaminase (PAG)
• Glutamina  Glutamato + NH3
• Glutamino-sintetase (GS)
• Glutamato + NH3  Glutamina
• Gln e Glu doadores ± receptores NH3
• Gln seria reservatório ± fonte de NH3
Wright et al, Liver Int 2010
Metabolismo da amônia
sangue
enterócito
Gln
PAG 80%
NH3
NH3
Gln
PAG 20%
NH3
NH3
Nitrogênio
(dieta)
bactérias
glicose, AG
cetonas
NH3
bactérias
glicose, AG
cetonas
NH3
50%
50%
NH3 – 20%
Excreção renal
Ureia – 80%
Wright et al, Liver Int 2010
Metabolismo intra-hepático
da amônia
Hepatócitos
perivenulares
PAG
Y
Y
Hepatócitos
periportais
GS
Krebs
NH3
Ciclo da ureia
Veia porta
PAG  Gln= Glu + NH3
Gln
Ureia
Veia hepática
GS  Glu + NH3 = Gln
Wright et al, Liver Int 2010
Metabolismo intra-hepático
da amônia
Hepatócitos
perivenulares
PAG
Y
Y
Hepatócitos
periportais
GS
Krebs
NH3
Ciclo da ureia
Shunts PS
Gln
Ureia
NH3
Wright et al, Liver Int 2010
Quais as consequências
do aumento de amônia?
• Efeito tóxico central
• Cérebro não remove amônia
• Não tem ciclo da ureia
• Metabolismo alternativo - GS
• Glutamato + amônia = glutamina
• Barreira HE é impermeável a glutamato
Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006
Astrocitose Alzheimer tipo II
 Permeabilidade
da BHE
 GABA
mIns
Gln
Gln
 Glutamina
NH3
 Metabolismo
glicogênio
Citocinas pró-inflamatórias
Hiponatremia
Blei, J Hepatol 2004; Shawcross et al, J Hepatol 2004; Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006
Metabolismo interórgão de
amônia e alvos do tratamento
Intestino
Rins
NH3
 amônia
sérica
Fígado
Translocação
bacteriana
Músculos
Bactérias na
circulação
 pressão
portal
 quimiotaxia
neutrófilos
 ROS
EH
Estado próinflamatório
Neuroinflamação
Cérebro
Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010
Metabolismo interórgão de
amônia e alvos do tratamento
Intestino
Rins
NH3
 amônia
sérica
Fígado
Translocação
bacteriana
Músculos
Bactérias na
circulação
 pressão
portal
 quimiotaxia
neutrófilos
 ROS
EH
Estado próinflamatório
Neuroinflamação
Cérebro
Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010
Metabolismo interórgão de
amônia e alvos do tratamento
Intestino
Rins
NH3
 amônia
sérica
Fígado
Translocação
bacteriana
Músculos
Bactérias na
circulação
 pressão
portal
 quimiotaxia
neutrófilos
 ROS
EH
Estado próinflamatório
Neuroinflamação
Cérebro
Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010
Metabolismo interórgão de
amônia e alvos do tratamento
Intestino
Rins
NH3
 amônia
sérica
Fígado
Translocação
bacteriana
Músculos
Bactérias na
circulação
 pressão
portal
 quimiotaxia
neutrófilos
 ROS
EH
Estado próinflamatório
Neuroinflamação
Cérebro
Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010
Metabolismo interórgão de
amônia e alvos do tratamento
Intestino
Rins
NH3
 amônia
sérica
Fígado
Translocação
bacteriana
Músculos
Bactérias na
circulação
 pressão
portal
 quimiotaxia
neutrófilos
 ROS
EH
Estado próinflamatório
Neuroinflamação
Cérebro
Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010
Metabolismo interórgão de
amônia e alvos do tratamento
Intestino
Rins
NH3
 amônia
sérica
Fígado
Translocação
bacteriana
Músculos
Bactérias na
circulação
 pressão
portal
 quimiotaxia
neutrófilos
 ROS
EH
Estado próinflamatório
Neuroinflamação
Cérebro
Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010
Metabolismo interórgão de
amônia e alvos do tratamento
Intestino
Rins
NH3
 amônia
sérica
Fígado
Translocação
bacteriana
Músculos
Bactérias na
circulação
 pressão
portal
 quimiotaxia
neutrófilos
 ROS
EH
Estado próinflamatório
Neuroinflamação
Cérebro
Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010
Lactulose na prevenção de
novo episódio de encefalopatia
• Pacientes com episódio EH recente
• Randomizados 1:1 LACT VO ou PLA 14m
• Proporção de pacientes com EH
• LACT 19,6%; PLA 46,8%  p=0,001
• Efeito surgiu com 4 meses de uso
• EAs LACT  adesão ao tratamento
• Limitação: estudo aberto
Sharma et al, Gastroenterology 2009
Rifaximina parece ser
uma droga promissora
• Antibiótico de amplo espectro
• Absorção oral mínima (0,4%)
• Baixo risco de indução de resistência
• Revisão de todos estudos disponíveis
• Útil em EH leve a moderada
• Mais efetiva que lactulose ± outros atbs
Bucci & Palmieri, Curr Med Res Opin 1993; Más et al, J Hepatol 2003;
Jiang et al, Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; Lawrence & Klee, Pharmacotherapy 2008
Rifaximina parece ser
uma droga promissora
Cirrose ≥ 2 EH
nos últimos 6 m
Rifaximina 550 mg bid (n=140)
Placebo (n=159)
6 meses
Bass et al, NEJM 2010
Rifaximina na prevenção de
novo episódio de encefalopatia
• ECR duplo-cego RIF vs PLA
• Desfecho 1ário novo episódio EH
• Risco EH  58% RIF vs PLA
• HR 0,42 (IC 95% 0,28-0,64) – P<0,001
• EH RIF 22% vs 46% PLA  NNT=4
• Não houve EAs importantes
• NS da droga foram desprezíveis
Bass et al, NEJM 2010
Rifaximina na prevenção de
novo episódio de encefalopatia
• 91% dos pacientes usavam LACT
• RIF+LACT é superior à LACT
• Efeito notado com 28 dias de tratamento
• Análise posterior - grupo com RIF
•  tempo hospitalização e  custo
•Mar10: aprovada para uso
Bass et al, NEJM 2010
Encefalopatia hepática mínima:
esta condição não deve ser ignorada
• Alterações fisiopatológicas ≅ EH clínica
• Induz lesão do sistema nervoso central
• Preditor de EH clínica no futuro
• Afeta atividades diárias, expõe a riscos
• Piora a qualidade de vida
• Diagnóstico por testes psicométricos
Al Sibae & McGuire, Ther Clin Risk Manag 2009; Romero-Gómez, Expert Opin Pharmacother 2010
Encefalopatia hepática mínima
afeta a capacidade de dirigir
15
Mediana
12
Controles (n = 67)
Cirróticos sem EHM (n = 27)
Cirróticos com EHM (n= 51)
Cirróticos com EH (n = 22)
13,1*†
11,9*†
9
8,2*†
7,9
6,7
5,8*†
6
4,7
3
1,0 0,7
0
2,0*† †
1,4*
4,3 3,4
1,8
0,9 1,5
Colisões
*P < 0,01 vs controles.
†P < 0,01 vs pacientes cirróticos sem EHM.
Excesso de
velocidade
Saída para
acostamento
Cruzar canteiro
central
Bajaj et al, Am J Gastroenterology 2009
LOLA no tratamento da
encefalopatia hepática mínima
• ECR duplo-cego LOLA IV ou PLA IV
• Cirrose Child-Pugh A (n=40)
• PHES, CFF, posturografia, NH3, pNH3
• Houve melhora postural e PHES
• Houve  Δ NH3 em cirróticos com LOLA
• Não houve diferença significativa vs PLA
Schmid et al, Liver Int 2010
LOLA no tratamento da
encefalopatia hepática mínima
TheraPeutic efficacy of ORal L-orniThine-l-aspartate On liver cirrhosis and
Cirrose sem EH clínica
minimAL Encephalopathy – a sinGle center placebo contRolled doublE-blind study
EHM - PHES ± Flicker / EEG quantitativo
PHES / Flicker
LOLA 5g 3x/dia
Placebo 3x/dia
LD-QOL, SF-36; estado nutricional; escalas psic
0
LD-QOL
60
Álvares-da-Silva et al - NCT 00896831- clinicaltrials.gov 2009
Variação dos testes diagnósticos
entre a visita inicial e final do estudo
Variável
LOLA
n=28
P
PLACEBO
n=35
V1
P
V1
V5
V5
zNCT-A
6,9 ±4,9
6,6 ± 16,2
0,91
7,2 ± 4,6
4,6 ± 5,1
0,007
zNCT-B
3,4 ± 3,4
1,5 ± 2,3
0,01
4,6 ± 4,8
2,0 ± 3,1
0,001
zTSSD
0,01 ± 1,07
0,32 ± 0,84
0,09
-0,13 ± 0,65
0,27 ± 0,90
0,001
Flicker
42,2 ± 5,8
45,2 ± 5,8
0,02
42,4 ± 5,2
45,4 ± 6,2
0,006
Amônia
49
(39-76,5)
54
(44-70,5)
0,58
34,5
(27,8-56)
43
(32,8-75,3)
0,68
Álvares-da-Silva et al (Mai0 2011)- NCT 00896831- clinicaltrials.gov 2009
Principal estudo em EHM foi
recentemente publicado
• ECR duplo-cego rifaximina VO vs PLA
• Dx EHM – PHES (n=42)
• Droga oferecida por 8 semanas (550 mg bid)
• Avaliação por PHES, capacidade de dirigir
• Avaliadas citocinas inflamatórias e QOL
• Grupo RIF – melhora significativa
• PHES, capacidade de dirigir, QOL, >IL-10
Bajaj et al, Gastroenterology 2011
Mensagens para guardar
• EH e EHM expõem os cirróticos a risco
• Tratamento ainda tem limitações
•Não há bons estudos em EH epis ou persistente
• Prevenção de novo episódio de EH
• Lactulose – benefício em 4 meses
• Rifaximina – benefício em 30 dias
• Tratamento da EHM – rifaximina
[email protected]