39 Artigo Original Câncer de pulmão em mulheres: perfil epidemiológico das pacientes no HSL-PUCRS. Bianca Corrêa Tabajara CRM 30853 Sheila Calleari CRM: 30776 Ana Caroline Zimmer Gelatti CRM: 29511 Cláudia Schöffel Schavinski CRM: 29862 Fernanda Bronzon Damian CRM: 30995 Maria Helena Sostruznik CRM 17377 Faculdade de Medicina PUCRS Serviço de Oncologia do Hospital São Lucas da PUCRS Porto Alegre/RS Resumo Introdução: No Brasil o câncer de pulmão é, atualmente, a primeira causa de morte por neoplasia em homens e a segunda entre as mulheres. Estas desenvolvem câncer de pulmão mais precocemente (menos de 50 anos), têm maior susceptibilidade ao câncer e apresentam melhor sobrevida quando comparadas aos homens. Fatores genéticos e metabólicos estão envolvidos no benefício de sobrevida reportado em mulheres com câncer de pulmão. Material e Métodos: Estudo descritivo, com análise retrospectiva de pacientes do sexo feminino com diagnóstico de câncer de pulmão do Serviço de Oncologia do Hospital São Lucas da PUCRS no período entre janeiro de 2007 a abril de 2010. Resultados: Um total de 53 pacientes foram selecionadas, com uma variação de idade entre 33 a 89 anos. O hábito tabágico estava presente em 67,9% das pacientes. Os tipos histológicos mais freqüentes foram: Adenocarcinoma (43,4%), Carcinoma Epidermóide (22,6%), Carcinoma Adenoescamoso (1,88%) e 32% dos pacientes não tiveram sua histologia definida. Na avaliação inicial, a maioria das pacientes encontravam-se em estágio avançado e com “performance status” entre 0 -1. O tempo médio de progressão da doença foi de 5,6 meses. Discussão: O risco de desenvolvimento do câncer de pulmão é 1,7 a 3 vezes maior em mulheres do que em homens, independente do número de cigarros fumados. Outro dado importante é que as mulheres podem apresentar comportamento diferente no câncer de pulmão devido às diferenças hormonais. Dois subtipos de receptores de estrógeno (RE) são bem descritos: RE e RE, os quais possuem alta afinidade com estradiol. Nosso objetivo inicial foi traçar o perfil epidemiológico das mulheres com neoplasia de pulmão não-pequenas-células da nossa instituição. Introdução No Brasil o câncer de pulmão é, atualmente, a primeira causa de morte por neoplasia em homens e a segunda entre as mulheres segundo dados registrados pelo ministério da saúde. Tendo em vista o aumento da incidência e da mortalidade ocasionadas pelo câncer de pulmão, esta patologia torna-se um grande problema de saúde pública. Em 2009 a estimativa de casos novos nos Estados Unidos foi de 219.440, sendo que destes, 47% eram mulheres. A estimativa de morte neste mesmo ano foi de 159.390 neste país, onde 44,2% eram do sexo feminino. Desta forma, essa enfermidade é responsável por 26,12% de mortes por câncer em mulheres 1. Os fumantes apresentam probabilidade vinte e duas vezes maior de morrer por neoplasia de pulmão do que os não fumantes 2. Estudos recentes demonstram que a taxa de cessação do tabagismo é menor entre as mulheres (61,7% Revista Brasileira de Oncologia Clínica Vol. 7, no 22 outubro / novembro / dezembro 2010 40 vesus 46%) 3, podendo ser este um fator causal para o aumento da incidência nesta população. As mulheres desenvolvem câncer de pulmão mais precocemente (menos de 50 anos), têm maior susceptibilidade ao câncer e apresentam melhor sobrevida 4,5. Fatores genéticos e metabólicos estão envolvidos no benefício de sobrevida reportado em mulheres com câncer de pulmão 6,7. A diferença entre os sexos é observada na incidência de subtipos histológicos, no estádio ao diagnóstico e na taxa de sobrevida 4,8. Possíveis causas incluem fatores biológicos, hormonais e moleculares. Sabe-se que, nas mulheres, o metabolismo da nicotina é diferente em relação aos homens 9, há maior incidência de mutação no gene p53 e K-ras 10,11 e são mais suscetíveis ao efeito do tabaco. Adicionalmente, a infecção por HPV está associada com neoplasia de pulmão do tipo não pequenas células 12,13. Materiais e Métodos Estudo descritivo, com análise retrospectiva de pacientes do sexo feminino com diagnóstico de câncer de pulmão do Serviço de Oncologia do Hospital São Lucas da PUCRS. O estudo selecionou pacientes diagnosticadas com neoplasia pulmonar não pequenas células no período entre janeiro de 2007 a abril de 2010. A seleção foi realizada a partir de uma lista contendo todos os indivíduos com este diagnóstico que realizaram quimioterapia e de uma outra lista contendo os registros dos pacientes de primeira consulta com diagnóstico de neoplasia de pulmão. Todos os pacientes do estudo realizaram acompanhamento e tratamento oncológico no Serviço de Oncologia do Hospital São Lucas da PUCRS. apresentavam metástases ao diagnóstico com focos predominantemente visceral (pulmão, fígado, adrenal, SNC). O ECOG “performance status” (PS) era 0 -1 em 30 pacientes, 2 em seis, 3 em seis, 4 em duas, e em 9 pacientes não se encontrou registro quanto ao “perfomance” (PS) inicial na primeira consulta (gráfico 2). O tratamento de primeira linha foi empregado em 34 pacientes, sendo que o esquema quimioterápico mais utilizado foi Carboplatina + Paclitaxel e Cisplatina + Etoposídeo (38,2% e 17,6% respectivamente). Dessas pacientes, 25 progrediram numa média de tempo de 5,6 meses, 8 perderam acompanhamento e 1 paciente até o momento não apresentou progressão clínica ou radiológica. Duas pacientes realizaram tratamento neoadjuvante, posteriormente cirurgia e progrediram em uma média de 6,5 meses após o diagnóstico. Quinze pacientes receberam inicialmente tratamento cirúrgico e a terapia adjuvante foi empregada em nove destas; a associação de drogas mais utilizada foi Cisplatina e Navelbine (66,6%). Até a presente data, seis pacientes não apresentaram progressão. Radioterapia pulmonar foi empregada em 34% da amostra estudada. Até maio de 2010, 25 pacientes já haviam evoluído a óbito, 21 perderam acompanhamento, e sete ainda estavam vivos, numa média de seguimento de 17,4 meses. Gráfico 1 Estadio clínico 2% 8% IB 6% IIA 15% 48% IIB IIIA Resultados Neste estudo foram incluídas todas as pacientes do sexo feminino com diagnóstico de neoplasia pulmonar do Hospital São Lucas da PUC de Porto Alegre, entre os anos de 2007 a 2010. Um total de 53 pacientes foram selecionadas, com uma variação de idade entre 33 a 89 anos (idade média ao diagnóstico de 57,8 anos). O hábito tabágico estava presente em 67,9% das pacientes, sendo que em oito não se encontrou registro sobre o tabagismo. Os tipos histológicos mais freqüentes foram: Adenocarcinoma (43,4%), Carcinoma Epidermóide (22,6%), Carcinoma Adenoescamoso (1,88%) e 32% dos pacientes não tiveram sua histologia definida. Na avaliação inicial, a maioria das pacientes encontravam-se em estágio avançado (gráfico 1) sendo que 49% já IIIB IV 21% Gráfico 2 Performance status 50% 40% 30% 20% 10% 0% Série1 0 13% 1 2 3 43,40% 11,30% 11,30% 4 NR 3,80% 17% Edição Especial Câncer de Pulmão 41 Tabela 1. Características das pacientes Características Idade (anos) variação 33-89, media: 57,8 Tabagismo 67,90% História familiar 24,50% Histologia: adenocarcinoma 43,40% epidermoide 22,60% adenoescamoso 1,66% NR 32% Abreviação: NR, não registrado Discussão O risco de desenvolvimento do câncer de pulmão é 1,7 a 3 vezes maior em mulheres do que em homens, independente do número de cigarros fumados 14,15. Em nossa amostra, de um total de 200 pacientes, 53 eram mulheres (26,5%). Estudos prospectivos reportam que, entre os fumantes, são elas que apresentam maior risco para desenvolver câncer de pulmão. A razão de chance (odds ratio) para dose-resposta da exposição cumulativa ao cigarro é de 1,2 a 1,7 vezes maiores no sexo feminino, para todos os tipos histológicos 16 . Risch et al compararam pacientes com histórico de carga tabágica de 40 anos/maço com pacientes que nunca fumaram. O odds ratio para mulher é três vezes maior (27,9 versus 9,6) sendo, esta informação, consistente para todos os subtipos histológicos de câncer de pulmão. Concluiu-se, assim, que o efeito carcinogênico do tabaco é maior no gênero feminino 17. Em nosso estudo 67,9% das pacientes selecionadas eram tabagistas. Zang and Wynder estimam que mulheres têm 1,5 vezes maior risco relativo de câncer de pulmão do que homens, mesmo levando em consideração que a maior probabilidade de elas nunca terem fumado é maior, e que homens começam a fumar mais cedo, inalam com maior profundidade e fumam mais cigarros por dia 16. Harris et al estudaram o risco do tabagismo levando em consideração a diferença racial. Concluiram que a exposição cumulativa ao tabaco de 5-8 gramas aumenta o risco de câncer de pulmão em um fator de 20 para homem branco, 24 para homem negro, 35 para mulher branca e 84 para mulher negra. 18 O adenocarcinoma é mais comum em pacientes que nunca fumaram, fumaram pouco ou em ex-tabagistas. Em contrapartida, carcinoma de células escamosas e outros tipos histológicos são mais comuns em fumantes ativos com alta carga tabágica 19, 20, 21. O subtipo bronquíolo-alveolar é 2 a 4 vezes mais comum em mulheres, particularmente nas não expostas ao tabaco 22, 23. Em nossa amostra não obtivemos nenhuma paciente com diagnóstico de bronquíolo-alveolar. Verificamos, em nosso estudo, que o tabagismo foi de 69,5% dos pacientes com adenocarcinoma, e 83,3% naqueles com carcinoma epidermóide. Esses dados fortalecem os achados anteriores que demonstraram maior associação do tabagismo com o carcinoma epidermóide. O câncer de pulmão é uma doença que se manifesta devido a alterações na expressão de genes críticos. As enzimas CYP são as primeiras responsáveis pelo metabolismo de aproximadamente 60 agentes carcinogênicos conhecidos no cigarro. A expressão de genes polimórficos produz enzimas com atividades diferentes resultando em grande diferença na detoxificação celular 24, 25, 26. Observou-se que o número de alterações no DNA em pacientes com neoplasia é mais elevado em mulheres do que em homens. O polimorfismo genético no citocromo P450 1A1 (CYP1A1) ou M1 Glutationa S Transferase (GSTM1), duas enzimas envolvidas no metabolismo carcinogênico do tabaco, foi fator independente entre os sexos. Isso sugere que a mulher é mais susceptível aos danos do DNA 27. Genericamente, o cigarro é o fator de risco mais importante para o desenvolvimento de câncer de pulmão; no entanto, há um grupo de pacientes que desenvolvem a doença sem história de tabagismo. É importante lembrarmos deste contexto que pode influenciar no tratamento, na taxa de resposta e na sobrevida. Um estudo randomizado que comparou o inibidor da EGFR quinase gefitinibe versus placebo em pacientes com doença avançada e que nunca fumaram, demonstrou um “hazard ratio” de 0,67 (p=0,12) para redução no risco de morte usando o gefitinibe 28. Pesquisadores encontraram uma alta freqüência de mutação no gene p53 e elevados níveis de lesão do DNA nos tumores de pulmão em homens e mulheres, porém foi observado que as mulheres tinham uma exposição tabágica sensivelmente menor. Além disso, concluíram que mulheres fumantes demonstraram significativo aumento das mutações quando comparadas às mulheres não fumantes e aos homens fumantes 29,30. O oncogene K-ras codifica uma proteína oncogenética quando mutado ou superexpresso. Estudando-se a mutação desse gene, observou-se que o mesmo encontrava-se mutado predominantemente nos adenocarcinomas de pacientes fumantes e em mulheres 31. As mulheres podem apresentar comportamento diferente no câncer de pulmão devido às diferenças hormonais. Dois subtipos de receptores de estrógeno (RE) são bem descritos: REα e REβ, os quais possuem alta afinidade com estradiol. O REα situa-se no citoplasma 32 e é um fator de transcrição ativado por um ligante que está associado ao desenvolvimento dos tumores dependente de estrogênio como o Revista Brasileira de Oncologia Clínica Vol. 7, no 22 outubro / novembro / dezembro 2010 42 de mama e do endométrio33. O REβ situa-se no núcleo celular, está presente em pulmão normal e é abundante em tecido pulmonar tumoral. Stabile et al 34 demonstraram que o estrógeno estimula a transcrição em 1,5 a 2 vezes nas células de pulmão neoplásicas, expressando REα e REβ. O estrógeno e os seus receptores são importantes reguladores do crescimento e da diferenciação de vários tecidos. REα na presença de estrógeno ativa a transcrição do AP1, enquanto REβ resulta na inibição da transcrição. Na neoplasia de pulmão-não-pequenas células o estradiol promove a associação entre REβ e GRIP1/TIF2 que são coativadores para modificação gênica e estimuladores do crescimento celular 35,36. Um estudo mostrou a expressão de REα em 85% de mulheres com câncer de pulmão comparado com 31% de mulheres com tecido pulmonar sadio, e em 15% e 0% em homens, respectivamente 37. Outro, japonês, mostrou-se que mulheres com mais de 60 anos apresentam melhor sobrevida global do que homens, enquanto que em pacientes com menos de 60 anos essa diferença não é contemplada. Mulheres mais jovens apresentam atividade hormonal mais exacerbada 38, podendo esse fator estar relacionado com a diferença na sobrevida. Taioli and Wynder 39 estudaram 180 mulheres com adenocarcinoma e as compararam com 303 controles que não tinham doença relacionada ao tabaco. Observaram que mulheres fumantes e em terapia de reposição hormonal exibem risco relativo dobrado para adenocarcinoma em relação às fumantes que não usam estrogênio. No entanto, mulheres que usaram estrogênio e nunca fumaram não tiveram risco significativo para esta enfermidade (OR 1.0). Papiloma vírus humano (HPV) identificado por PCR ou hibridização in situ foi detectado em 49% das mulheres acometidas por câncer de pulmão e com história de neoplasia intra-epitelial de alto grau 40. Os tipos de HPV mais associados são o 16 e o 18 que parecem estar mais presentes no carcinoma epidermóide do que no adenocarcinoma. Yoshino et al , em um estudo retrospectivo de neoplasia de pulmão-não pequenas-células, demonstrou que mulheres com adenocarcinoma apresentaram melhor prognóstico, confirmando, em análise multivariada, que o sexo feminino é um fator independente para prognóstico favorável. 43 Nosso objetivo inicial foi traçar o perfil epidemiológico das mulheres com neoplasia de pulmão não-pequenas-células da nossa instituição. Estudos clínicos prospectivos e a determinação de marcadores tumorais são necessários para avaliar o prognóstico e considerar possível mudança terapêutica neste subgrupo de pacientes. 2. United States Suegeon General. 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