Andreza Vargas da Silva
COMPARAÇÃO DAS ALTERAÇÕES METABÓLICAS PRECOCES DO BLOQUEIO HORMONAL NO
CÂNCER DE PRÓSTATA: ORQUIECTOMIA BILATERAL VERSUS ANÁLOGO DE LHRH
Dissertação apresentada ao Programa de
Pós-Graduação da Fundação PIO XII –
Hospital de Câncer de Barretos para
obtenção do Título de Mestre em
Ciências da Saúde
Área de Concentração: Oncologia
Orientador: Prof. Dr. Eliney Ferreira Faria
Barretos, SP
2014
FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada por Vanessa Alves Zagatto CRB 8/8638
Biblioteca da Fundação Pio XII – Hospital de Câncer de Barretos
S586c
Silva, Andreza Vargas da
Comparação das alterações metabólicas precoces do bloqueio hormonal
no câncer de próstata: orquiectomia bilateral versus análogo de LHRH. /
Andreza Vargas da Silva. - Barretos, SP 2014.
70 f. : il.
Orientador: Eliney Ferreira Faria.
Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) – Fundação Pio XII – Hospital
de Câncer de Barretos, 2014.
1.Neoplasias da Próstata. 2.Hipogonadismo. 3.Orquiectomia. 4.Terapia de
Privação Androgênica. 5. Síndrome Metabólica. 6. Análogo de LHRH. I. Autor.
II. Freitas, Eliney Ferreira
CDD 616.99463
FOLHA DE APROVAÇÃO
Andreza Vargas da Silva
Comparação das alterações metabólicas precoces do bloqueio hormonal: orquiectomia
bilateral versus análogo de LHRH, no câncer de próstata
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação da Fundação Pio XII – Hospital de
Câncer de Barretos para obtenção do Título de Mestre em Ciências da Saúde - Área de
Concentração: Oncologia
Data da aprovação: 13/06/2014
Banca Examinadora:
Prof. Dr. Marcos Tobias Machado
Instituição: Faculdade de Medicina do ABC
Prof. Dr. Valdemar Ortiz
Instituição: Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP
Prof. Dr. Eliney Ferreira Faria
Orientador
Dr. Adhemar Longatto Filho
Presidente da Banca
Esta dissertação foi elaborada e está apresentada de acordo com as normas da
Pós-Graduação do Hospital de Câncer de Barretos – Fundação Pio XII, baseando-se no
Regimento do Programa de Pós-Graduação em Oncologia e no Manual de
Apresentação de Dissertações e Teses do Hospital de Câncer de Barretos. Os
pesquisadores declaram ainda que este trabalho foi realizado em concordância com o
Código de Boas Práticas Científicas (FAPESP), não havendo nada em seu conteúdo que
possa ser considerado como plágio, fabricação ou falsificação de dados. As opiniões,
hipóteses e conclusões ou recomendações expressas neste material são de
responsabilidade dos autores e não necessariamente refletem a visão da Fundação Pio
XII – Hospital de Câncer de Barretos.
Embora o Núcleo de Apoio ao Pesquisador do Hospital de Câncer de Barretos
tenha realizado as análises estatísticas e orientado sua interpretação, a descrição da
metodologia estatística, a apresentação dos resultados e suas conclusões são de
inteira responsabilidade dos pesquisadores envolvidos.
AGRADECIMENTOS
Ao meu amado marido Roberto, por me ensinar que com carinho, dedicação e perseverança
podemos alçar voos cada vez maiores. Obrigada por ser minha fonte de inspiração
Aos meus pais Agnaldo e Arlinda, responsáveis pela estrutura sólida do meu crescimento
pessoal e por me ensinar a importância do amor ao próximo
Aos meus irmãos Alex, Athos e Aline, cunhados, sobrinho Pedro, Geralda e Nathália que
juntos completam a família amorosa e presente que sempre me incentivou a concretizar
meus sonhos
À minha sogra Maria, por me acolher como filha
Aos queridos amigos, que compreenderam meus momentos de ausência
À minha saudosa Universidade Federal do Triângulo Mineiro, que me proporcionou os
primeiros passos na medicina
Aos Prof. Drs. Marcos Tobias Machado e Carlos Eduardo Paiva, pelas valiosas e
fundamentais contribuições que moldaram este projeto
À Equipe de Uro-oncologia do HCB, pelo empenho na seleção dos pacientes e pela amizade
inestimada
Ao Núcleo de Apoio ao Pesquisador, à Equipe de Bioestatística e a Rafael Souza, pelo
suporte e ajuda imensuráveis
Ao Comitê de Ética em Pesquisa, por transmitir o ensinamento de que acima da pesquisa
estará sempre o bem estar do paciente
À Comissão de Pós Graduação (Brenda e Silvana), pela paciência e dedicação ao
pesquisador inexperiente
Aos queridos pacientes, que com sua humildade e generosidade permitiram-me crescer
pessoal e profissionalmente através de suas lutas
Ao Hospital de Câncer de Barretos, que me deu a oportunidade de vivenciar o real
significado da palavra humanização
E finalmente, em especial, ao Prof. Dr. Eliney Ferreira Faria, que além de grande
pesquisador e orientador, me instigando sempre a buscar o conhecimento, se tornou um
amigo para toda a vida. Obrigada por acreditar e confiar a mim este projeto
“Que os vossos esforços desafiem as impossibilidades, lembrai-vos de que as
grandes coisas do homem foram conquistadas do que parecia impossível.”
Charles Chaplin
ÍNDICE
1
INTRODUÇÃO
1
1.1
Câncer - aspectos epidemiológicos
1
1.2
Estadiamento e Classificação de risco
1
1.3
Tratamento do câncer de próstata
3
1.4
Terapia de Privação Androgênica
5
1.5
Síndrome Metabólica
7
2
JUSTIFICATIVA
11
3
OBJETIVOS
12
4
MATERIAL E MÉTODOS
13
4.1
Casuística e Organização dos Grupos
13
4.2
Critérios de Inclusão
17
4.3
Critérios de Exclusão
17
4.4
Análise Estatística dos Dados
17
4.5
Aspectos Éticos
18
5
RESULTADOS
19
6
DISCUSSÃO
30
6.1
Dados Clínicos e Histopatológicos
30
6.2
Alterações Metabólicas
31
6.2.1
Risco Cardiovascular
31
6.2.2
Composição Corporal
33
6.2.3
Perfil Glicêmico
34
6.2.4
Perfil Hematológico
36
6.2.5
Densidade Mineral Óssea
37
6.2.6
Limitações do estudo
39
7
CONCLUSÕES
40
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
41
ANEXOS
Anexo 1- Estadiamento Clínico TNM
50
Anexo 2- Ficha de coleta de dados
51
Anexo 3- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
54
Anexo 4- Carta de aprovação do CEP
Anexo 5- Carta de submissão do artigo científico
LISTA DE FIGURAS
Figura 1- Estratificação de risco do câncer de próstata proposta por D’Amico
3
Figura 2- Propostas terapêuticas baseadas nas recomendações do NCCN de 2010
4
Figura 3- Critérios da NCEP/ATP III para definição de Síndrome Metabólica
7
Figura 4- Estudos que relacionam terapia de privação androgênica e alterações
9
metabólicas
Figura 5- Comparação das médias de HOMA-IR ao longo do tempo entre os
27
grupos
Figura 6- Comparação das médias de hemoglobina ao longo do tempo entre os
28
grupos
Figura 7- Comparação das médias de HOMA-IR ao longo do tempo, em pacientes
29
não diabéticos, entre grupos
Figura 8- Comparação das médias de HOMA-IR ao longo do tempo, em pacientes
diabéticos, entre grupos
29
LISTA DE TABELAS
Tabela 1-
Exames para avaliação das alterações metabólicas
16
Tabela 2-
Exames para avaliação de eficácia do tratamento
16
Tabela 3-
Comparação das características clínico-laboratoriais e histopatológicas no
20
pré-tratamento, entre os grupos cirúrgico e medicamentoso, em pacientes
com câncer de próstata, Hospital de Câncer de Barretos, 2012-2014
Tabela 4-
Comparação dos exames laboratoriais metabólicos e complementares pré-
22
tratamento, entre os grupos cirúrgico e medicamentoso, em pacientes com
câncer de próstata, Hospital de Câncer de Barretos, 2012-2014.
Tabela 5-
Evolução dos exames laboratoriais relacionados à eficácia terapêutica, ao
23
longo do tempo, para os grupos cirúrgico e medicamentoso, em pacientes
com câncer de próstata, Hospital de Câncer de Barretos, 2012-2014
Tabela 6-
Evolução dos exames laboratoriais metabólicos e complementares, ao longo
24
do tempo, para os grupos cirúrgico e medicamentoso, em pacientes com
câncer de próstata, Hospital de Câncer de Barretos, 2012-2014
Tabela 7-
Comparação
do
perfil
metabólico,
entre
os
grupos
cirúrgico
e
25
medicamentoso, em pacientes com câncer de próstata considerando a
diferença entre os exames sexto mês e basais, Hospital de Câncer de
Barretos, 2012-2014
Tabela 8-
Comparação das variáveis metabólicas de desfecho principal, quanto aos
grupos, ao tempo e interação grupo versus tempo pelo teste de variância
(ANOVA) de medidas repetidas em pacientes com câncer de próstata,
Hospital de Câncer de Barretos, 2012-2014
26
LISTA DE ABREVIATURAS
AVC
Acidente Vascular Cerebral
CaP
Câncer de Próstata
Col.
Colaboradores
DHEA
Dehidroepiandrostenediona
DMO
Densitometria Mineral Óssea
DP
Desvio padrão
DM
Diabetes Mellitus
HCB
Hospital de Câncer de Barretos
HDL
High density lipoprotein
HPLC
High-performance liquid chromatography
HOMA IR
Homeostatic model assessment for insulin resistance
IMC
Índice de Massa Corporal
IAM
Infarto Agudo do Miocárdio
IC
Intervalo de Confiança
LDL
Low density lipoprotein
LHRH
Luteinizing hormone-releasing hormone
NGSP
National Glycohemoglobin Standardization Program
PSA
Prostate-Specific Antigen
TPA
Terapia de privação androgênica
TG
Triglicerídeos
LISTA DE SÍMBOLOS
=
Igual
≥
Maior ou igual
≤
Menor ou igual
±
Mais ou menos
X
Versus
%
Porcentagem
RESUMO
Silva, AV. Comparação das alterações metabólicas precoces do bloqueio hormonal no câncer
de próstata: orquiectomia bilateral versus análogo do LHRH. Dissertação (Mestrado).
Barretos: Hospital de Câncer de Barretos; 2014.
JUSTIFICATIVA: O câncer de próstata (CaP) é a neoplasia não cutânea mais comum no sexo
masculino. É a segunda principal causa de morte por câncer. A taxa de sobrevida média em 5
anos é de aproximadamente 98%. Devido a essa longa sobrevida a morbidade relacionada
ao tratamento é uma preocupação importante. O tratamento paliativo com bloqueio
hormonal está indicado nos tumores localmente avançados, metastáticos e ainda em casos
de recidiva bioquímica. Pode ser conseguido cirurgicamente (orquiectomia bilateral) ou
castração medicamentosa (análogo de LHRH). Na literatura existem poucos estudos
comparando as duas formas de tratamento em relação aos efeitos colaterais metabólicos.
OBJETIVO: Avaliar e comparar as alterações metabólicas precoces das modalidades de
tratamento orquiectomia bilateral versus análogo de LHRH. MATERIAL E MÉTODOS: Trata-se
de um estudo de coorte conduzido no Hospital de Câncer de Barretos. Um total de 100
indivíduos portadores de câncer de próstata com indicação de bloqueio hormonal foram
distribuídos por conveniência consecutiva em 2 grupos, bloqueio androgênico cirúrgico e
medicamentoso (acetato de leuprorrelina 22,5mg trimestral). Os principais parâmetros
analisados foram hematimetria, perfil lipídico, perfil glicêmico, composição corporal e massa
óssea. Os dados foram descritos considerando a média, desvio padrão, mínimo para
variáveis quantitativas, e tabelas de frequência para variáveis qualitativas. Os dois grupos
foram comparados, considerando as variáveis sócio demográficas e clínicas pelo teste de
Qui-quadrado (ou Exato de Fisher) quando a variável era qualitativa e o teste t de Student ou
Mann-Whitney quando a variável era quantitativa. As alterações metabólicas secundárias ao
tratamento (desfecho principal) foram avaliadas em 4 períodos distintos. As variáveis
quantitativas foram comparadas utilizando a ANOVA de medidas repetidas. RESULTADOS:
Os grupos eram similares no período pré-tratamento em relação à maioria dos parâmetros
metabólicos analisados. Houve piora global dos perfis lipídico (aumento de colesterol total,
LDL colesterol e triglicerídeos), glicêmico (aumento de glicemia de jejum, insulina basal e
HOMA-IR) e hematimétrico (queda de hemoglobina e hematócrito) ao longo do tempo de
seguimento, para ambos os grupos, com diferença estatisticamente significativa no período
de 6 meses quando comparados ao basal. Comparando-se os dois grupos, cirúrgico versus
medicamentoso, houve diferença estatística significativa para HOMA-IR (p=0,044),
hemoglobina (p<0,001), hematócrito (p<0,001) e densidade mineral óssea de L1-L4
(p=0,002). CONCLUSÃO: O bloqueio androgênico com análogo de LHRH mostrou-se menos
favorável em relação à resistência insulínica, principalmente em pacientes diabéticos. O
bloqueio medicamentoso induziu mais anemia e mais desmineralização ósseo que o
bloqueio cirúrgico.
PALAVRAS CHAVE: câncer de próstata; terapia de privação androgênica; hipogonadismo;
orquiectomia; análogo de LHRH; síndrome metabólica
ABSTRACT
Silva , AV .Comparison of early metabolic alterations due to hormonal blockage for prostate
cancer: bilateral orchiectomy versus LHRH analogue. Dissertation (Master’s degree).
Barretos: Barretos Cancer Hospital; 2014.
BACKGROUND: Prostate cancer (PCa) is the most common non-cutaneous malignancy in
men. It is the second leading cause of cancer death. The average 5-year survival for prostate
cancer is approximately 98%. Due to this long term survival the morbidity related to
treatment is a major concern. Palliative treatment with androgen deprivation therapy is
indicated for locally advanced tumors, metastatic cases and it’s also indicated for
biochemically recurrent tumors. The androgen deprivation can be achieved surgically by
bilateral orchiectomy or medical castration (LHRH analogues). In the literature there are few
reports which compare the two forms of treatment in relation to the metabolic side effects.
OBJECTIVE: To evaluate and compare the early metabolic changes due to androgen
deprivation in both treatment modalities (bilateral orchiectomy versus LHRH analogue).
MATERIAL AND METHODS: This is a cohort study conducted at the Barretos Cancer Hospital.
A total of 100 patients with prostate cancer and indication of hormonal blockage were
enrolled in two groups through consecutive convenience; a surgical group and a medical
androgen deprivation group. The main parameters analyzed were hematimetry, lipid profile,
glycemic control, body composition and bone mass. The data were presented taking into
account the mean, standard deviation, minimum and maximum for quantitative variables
and frequency tables for qualitative variables. Both groups were compared, considering the
socio demographic and clinical variables by chi-square test (or Fisher exact) when the
variable was qualitative, and the Student t test or Mann - Whitney test was used when the
variable was quantitative. The metabolic changes secondary to the treatment (main
outcome) were assessed in 4 distinct periods. The quantitative variables were compared by
using the ANOVA test for repeated measures. RESULTS: The groups were similar in the pretreatment period compared to most metabolic parameters. Worsening of lipid profiles
(increased total cholesterol, LDL cholesterol and triglycerides), glucose (increased fasting
glucose, basal insulin and HOMA-IR) and erythrocyte (decreased in hemoglobin and
hematocrit) occurred during the follow-up time for both groups, with statistically significant
differences at 6 months compared to baseline. Comparing the surgical group versus the
medical groups, there were statistically significant differences in HOMA-IR (p=0,044),
hemoglobin (p<0,001), hematocrit (p<0,001) and bone mineral density of L1 - L4 (p =0,002).
CONCLUSION: The androgen deprivation therapy with LHRH analogue was less favorable in
relation to insulin resistance, especially in diabetic patients. The pharmacological blockage
induced more anemia and bone demineralization than the surgical castration.
KEYWORDS: prostate cancer; androgen deprivation therapy; hypogonadism; orchiectomy,
LHRH analogue; metabolic syndrome.
1
1.
INTRODUÇÃO
1.1. Câncer de Próstata- Aspectos Epidemiológicos
O câncer de próstata (CaP) é a neoplasia não cutânea mais comum no sexo
masculino, sendo considerado um dos principais problemas de saúde pública no Brasil. É a
segunda principal causa de morte por câncer 1. O Instituto Nacional do Câncer (INCA)
estimou mais de 68 mil novos casos para o ano de 2014 no Brasil, correspondendo a um
risco de 70 casos para cada 100 mil habitantes 2. Foram estimados mais de 233 mil novos
casos com mais de 29 mil mortes para o ano de 2014, nos Estados Unidos 3.
Estudos epidemiológicos atuais apontam para um crescimento das taxas de
incidência de CaP em todo o mundo. Isso pode estar relacionado aos programas de
rastreamento, ao amplo emprego do antígeno prostático específico (PSA) e ao aumento da
expectativa de vida 4.
Atualmente a idade média dos pacientes ao diagnóstico é de 65 anos 5. Na ausência
de programas de rastreamento estruturados somente 55% dos tumores estão clinicamente
localizados no momento do diagnóstico 6. O estudo de Faria e colaboradores 7 mostrou que
no Brasil considerando sistema público de saúde existe diferença estatisticamente
significativa entre estadiamento III e IV para homens submetidos a rastreamento oportuno
quando comparado àqueles não submetidos.
Aproximadamente 3% de todos os homens morrerão de CaP, embora esta
mortalidade tenha diminuído 31% nos últimos anos 8. A taxa de sobrevida média em 5 anos
é de aproximadamente 98%. Dentre aqueles que apresentam doença metastática a
sobrevida média é de 30 meses
9
e quase 10% sobrevivem 10 anos após o diagnóstico
10
.
Devido a essa longa sobrevida a morbidade relacionada ao tratamento é uma preocupação
importante 11.
2
1.2. Estadiamento do Câncer de Próstata e Classificação de risco
O estadiamento clínico do CaP pode predizer a extensão da doença, definir prognóstico
e opções terapêuticas. Os parâmetros clássicos utilizados para este estadiamento são o
toque retal, PSA sérico, grau tumoral, imagem radiológica (principalmente tomografia
computadorizada e ressonância nuclear magnética), medicina nuclear (cintilografia óssea) e
em algumas situações a linfadenectomia pélvica 7. As informações do estadiamento clínico
são úteis para ajudar na decisão sobre as modalidades terapêuticas. Estes dados podem
predizer inclusive achados patológicos, como mudança de grau tumoral, margens cirúrgicas,
presença de doença extracapsular, invasão de vesículas seminais e linfonodos pélvicos
comprometidos; e à avaliação final indicariam o tempo para recorrência bioquímica do PSA e
o prognóstico 12.
A classificação mais usada é a TNM, adotada em 1975 pela American Joint Committee
for Cancer (AJCC), a qual foi modificada em janeiro de 2010 13 (Anexo 1).
Com a biópsia confirmatória de CaP é necessário realizar a classificação do grau
tumoral. A graduação histopatológica de Gleason é universalmente utilizada e atua como um
importante fator prognóstico isolado. Esta graduação constitui-se de cinco padrões, sendo
que a somatória dos dois predominantes é o escore de Gleason, que varia de 6 a 10 no CaP.
Os números que compõem a somatória são informados entre parênteses, sendo o primeiro
da sequência aquele predominante na neoplasia 14.
Outra classificação importante foi sugerida por D’Amico e colaboradores
15
que
propuseram a estratificação de pacientes portadores de CaP em três grupos em relação à
possibilidade de recidiva bioquímica e progressão de doença: baixo risco, risco intermediário
e alto risco (Figura 1) e mostrou que o tempo livre de recorrência da doença em 10 anos
após prostatectomia radical é estatisticamente diferente entre estas categorias, sendo 83%
para baixo risco, 46% para risco intermediário e 29% para alto risco.
3
Figura 1: Estratificação de risco do câncer de próstata proposta por D’Amico et al 15
1.3. Tratamento do Câncer de Próstata
O tratamento do CaP deve ser sempre individualizado. As decisões que envolvem o
tratamento de pacientes com câncer de próstata são baseadas em diversas variáveis, tanto
do ponto de vista oncológico quanto social, clínico/laboratorial e de expectativa de vida
16
.
Para planejar o tratamento deve-se levar em consideração características da doença como
extensão local, presença de metástases ganglionares e à distância e o grau de Gleason.
Muitos pacientes, senão a maioria, em algum momento de sua evolução, mesmo que
tenham sido submetidos ao tratamento curativo podem necessitar de terapia com bloqueio
hormonal, tais como, pacientes submetidos à radioterapia ou cirurgia que experimentam
recidiva bioquímica sem indicação de terapia de resgate, aqueles onde a terapia hormonal
seria parte integrante da multimodalidade e também nos casos metastáticos onde se opta
pelo bloqueio exclusivo 17.
De acordo com as recomendações da National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
de 2013 17, as propostas terapêuticas para o câncer de próstata são descritas na Figura 2.
4
Figura 2: Propostas terapêuticas baseadas nas recomendações do NCCN de 2013
5
1.4.
Terapia de Privação Androgênica
Em 1941, Huggins 18 descobriu que o CaP é andrógeno dependente e que a castração
ou administração de estrógenos diminuía o tamanho do tumor e, em alguns casos, promovia
a regressão das metástases. Foi demonstrado pela primeira vez a capacidade de resposta do
CaP ao bloqueio andrógeno 19.
Os testículos são basicamente a fonte dos andrógenos, ficando apenas cerca de 510% da quantidade sistêmica proveniente da produção adrenal. A secreção de testosterona
é comandada pelo eixo hipotálamo-hipófise-gônadas. O hipotálamo secreta LHRH que
estimula a adenohipófise a produzir o hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículoestimulante (FSH). O LH estimula as células de Leydig testiculares a secretar testosterona.
Qualquer tratamento que resulte em última análise na supressão da atividade androgênica é
referido como terapia de privação androgênica (TPA) 20.
Dados do CaPSURE, incluindo mais de 7 mil pacientes com câncer de próstata de 30
instituições, mostraram que o uso de TPA primária aumentou drasticamente entre 1989 e
2001, de 4,6% para 14,2% nos casos de baixo risco, 8,9% para 19,7% em risco intermediário,
e de 32,8% para 48% em pacientes de alto risco. O uso de TPA neoadjuvante à radioterapia
externa aumentou de 9,8% para 74,6% 21.
A monitorização da eficácia do bloqueio androgênico se dá através dos níveis séricos
da testosterona, que devem diminuir a níveis abaixo de 20 ng/dl ou 2 ng/ml 22.
Existem duas formas principais de se fazer bloqueio hormonal: a primeira é a
castração cirúrgica, que é feita através da remoção dos testículos (ou somente de seu
estroma); e a segunda se faz através da utilização de medicação anti-androgênica oral e/ou
injetável que pode atuar no eixo hipotálamo-hipofisário e/ou a nível periférico. O bloqueio
medicamentoso tem a peculiaridade de ser temporário em caso de associação com
tratamento radioterápico ou definitivo nos tumores localmente avançados, metastáticos e
em casos de recidiva bioquímica 23.
Os dois métodos de castração parecem igualmente eficazes para supressão
androgênica 24-26 e ambos têm vantagens e desvantagens inerentes. Dentre as vantagens da
castração cirúrgica para o câncer de próstata avançado incluem-se: procedimento de baixo
custo; efeito imediato (reduz níveis de testosterona em 12h); morbidade baixa; eficácia
comparável a outros métodos de castração clínica; tratamento definitivo. Apesar dessas
6
vantagens, apresenta como desvantagem os inconvenientes de uma "castração" cirúrgica
irreversível, não permitindo a possibilidade de tratamento intermitente e pode ter ainda um
efeito psicológico negativo 27.
Com relação ao tratamento medicamentoso, o mais usado para alcançar o bloqueio
hormonal é o análogo de LHRH. Dentre suas vantagens estão que a medicação evita o
desconforto físico e psicológico associado à orquiectomia e não apresenta a cardiotoxicidade
potencial dos estrógenos. No entanto, como desvantagens existe a preocupação associada
aos efeitos potencialmente prejudiciais do “fenômeno flare” que acontece devido um
estímulo inicial aos receptores de LHRH na hipófise. Este estímulo ocasiona o aumento da
produção de testosterona, que começa cerca de 2-3 dias após a primeira injeção e se
mantém durante a primeira semana de terapia
28
. Necessitando assim de terapia
concomitante com um anti-androgênico periférico, por um período de 2 semanas, o que
diminui a incidência da ocorrência do flare 29. Outra desvantagem é que essa modalidade de
tratamento tem custo elevado, especialmente se houver expectativa prolongada de
sobrevida, como é observado atualmente na literatura 30.
Os efeitos do bloqueio androgênico não deveriam ser definidos unicamente pelo
binômio: expectativa de vida e progressão da doença. Esta terapia afeta a qualidade de vida
baseada no bem estar físico e psicológico
31, 32
. A testosterona é necessária para o
desenvolvimento masculino normal, força muscular, mineralização óssea, função
hematopoiética, ações sexuais e reprodutivas. Evidências preliminares associaram a
síndrome de deficiência de testosterona com mortalidade prematura e com um número de
comorbidades, incluindo diabetes mellitus e síndrome metabólica 33.
Os médicos devem estar cientes dos efeitos colaterais para reconhecê-los
rapidamente podendo fornecer o tratamento mais apropriado. Aconselhamento adequado
de pacientes tratados com bloqueio hormonal, sobre os efeitos colaterais, é necessário para
ajudá-los a reconhecer, manejar e/ou evitar os mesmos 34, 35.
Vários eventos adversos secundários à TPA já foram descritos na literatura. Dentre os
efeitos colaterais mais comuns estão os psicológicos (ansiedade, depressão, somatização,
problemas de memória); fisiológicos (fogachos, diminuição de libido, dificuldade de ereção,
aumento de sensibilidade mamária ou ginecomastia); alterações na composição corporal
(redução da porcentagem de massa magra e aumento da gordura corporal com maior
distribuição visceral, ganho de peso); cardiovasculares (aumento de LDL colesterol e
7
triglicerídeos, risco aumentado de infarto agudo do miocárdio (IAM), arritmias ventriculares
e morte súbita cardíaca); alterações glicêmicas (resistência insulínica aumentada com maior
predisposição ao desenvolvimento de diabetes mellitus) e doenças ósseas (diminuição de
densidade mineral óssea com evolução para osteoporose e maior risco de fraturas) 11, 36, 37.
Algumas destas alterações em conjunto são estudadas como uma entidade clínica chamada
“Síndrome Metabólica”.
1.5 Síndrome Metabólica
Pode ser definida como um grupo de fatores de risco inter-relacionados, de origem
metabólica, que diretamente contribuem para o desenvolvimento de doença cardiovascular
(DCV) e/ou diabetes do tipo 2. A definição da National Cholesterol Education Program Adult
Treatmente Panel III (NCEP/ATP III) é a mais amplamente usada, tanto na prática clínica como
em estudos epidemiológicos 38 e é exposta na Figura 3.
 Diagnóstico: associação de 3 ou mais alterações
Parâmetro
Glicose
Número de alterações ≥ 3
≥ 110 mg/dL ou em tratamento para
hiperglicemia
HDL-colesterol
Homens: < 40 mg/dL ou em tratamento
para HDL baixo
Mulheres: < 50 mg/dL ou em tratamento
para HDL baixo
Triglicérides
≥ 150 mg/dL ou em tratamento para
triglicérides elevados
Obesidade
Homens: cintura ≥ 102 cm
Mulheres: ≥ 88 cm
Hipertensão
≥ 130 x 85 mmHg ou em tratamento
medicamentoso para Hipertensão Arterial
Figura 3: Critérios da NCEP/ATP III para definição de Síndrome Metabólica
8
A consequência intencional do tratamento com privação androgênica é o
hipogonadismo. Este surge como um fator de risco independente para o desenvolvimento
da síndrome metabólica 39. Após o início da instituição de TPA para tratamento do CaP e a
observação dos efeitos colaterais metabólicos secundários a esta modalidade terapêutica,
vários estudos demonstrando relação do hipogonadismo com alterações metabólicas,
cardiovasculares e de composição corporal foram publicados (Figura 4).
9
Figura 4: Estudos que relacionam terapia de privação androgênica e alterações metabólicas
Autores
Ano
n
Tempo de
follow up
Parâmetros analisados
Resultados
Pressão arterial central
Composição corporal
Níveis de insulina
O Hipogonadismo resultou em aumento da pressão arterial central, sugerindo enrijecimento de grandes
artérias; mudanças adversas na composição corporal associada a aumento dos níveis de insulina
sugerindo redução da sensibilidade insulínica. Estes efeitos adversos poderiam aumentar o risco
cardiovascular nesse grupo de pacientes
TPA esteve associada com aumento de peso corporal, de porcentagem de gordura corporal e redução do
percentual de massa magra. Houve aumento das áreas transversais do abdômen e gordura abdominal
subcutânea
Homens com câncer de próstata que estão recebendo TPA a longo prazo estão sob risco de
desenvolvimento de resistência insulínica e hiperglicemia. Este efeito adverso surgiu independente da
idade e do IMC e pareceu ser diretamente relacionado à TPA
Pacientes com 65 anos ou mais, tratados com TPA tiveram um risco de morte cardiovascular em 5 anos
de 5,5% comparado ao risco de 2% entre os que foram submetidos apenas à prostatectomia radical. Este
aumento de risco também foi observado entre os mais jovens, com risco de 3,6% entre os tratados com
TPA e 1,2% entre os que não receberam TPA
TPA está associada a um início mais precoce de infartos fatais em homens de 65 anos ou mais, que são
tratados durante 6 meses, em comparação com os homens que não são tratados com TPA
J.C. Smith e
40
col
2001
22
6 meses
Matthew
41
Smith e col
2002
40
48 semanas
Composição corporal
Shehzad
42
Basaria e col
2006
53
Transversal
Glicemia de jejum
Insulina Basal
HOMA-IR
Henry K . Tsai
43
e col
2007
4892
3,8 anos
Risco cardiovascular
em 5 anos
2007
1372
6 anos
Infarto agudo
miocárdio fatal
9 anos
Diabetes
Doença coronariana
IAM
Morte subida
12 meses
Glicemia de jejum
Lipidograma
Anthony
44
D’Amico
Nancy L.
Keating e col
45
Hassanabbas
Mohamedali
46
e col
S.Cleff e col
2009
2011
75
47
2011
Kazumasa
Torimoto e col
48
73196
2011
79
29
Transversal
12 meses
Glicemia de jejum
Lipidograma
Obesidade central
Composição corporal
Lipidograma
Pacientes tratados com análogos de LHRH apresentaram risco aumentado para DM2, maior
incidência de doença coronariana, morte súbita cardíaca e AVC. Orquiectomia foi associada
com aumento de doença arterial coronariana e infarto do miocárdio
Usuários de TPA tiveram glicemia significativamente maior quando comparado aos controles,
além de níveis mais elevados de CT, HDL, LDL e TG do que os controles, embora nenhuma das
diferenças alcançou significância estatística. Conclusão: Um ano de uso TPA está associada
com níveis de glicemia de jejum elevados e aumento de todas as frações lipídicas
Foram comparados pacientes sob TPA, sem TPA e obesos mórbidos. Pacientes sob TPA
apresentaram ocorrência significativamente maior de DM, obesidade central e maiores níveis
de CT e LDL col que os sem TPA. Obesos mórbidos tiveram risco de doença cardiovascular em
10 anos comparável com os que estavam sob TPA
A quantidade de gordura visceral e CT foram significativamente aumentados após 6 meses de
TPA e continuaram a aumentar até 12 meses. Músculo esquelético diminuiu durante o mesmo
período. Conclusões: tratamento com TPA alterou a composição corporal e perfil lipídico dos
homens com câncer de próstata
10
Atualmente, muita importância está sendo dada aos efeitos oncológicos da castração
cirúrgica ou medicamentosa como dor óssea, metástases e sobrevida e há poucos estudos
que abordam os efeitos relacionados à síndrome metabólica.
Novos estudos se fazem necessários para a melhor compreensão destes efeitos
colaterais metabólicos no intuito de se postergar e/ou evitar complicações mais graves
advindas da privação androgênica, instituindo terapias precoces para controle glicêmico,
proteção cardiovascular e óssea, permitindo ao paciente, além dos benefícios oncológicos,
uma melhor qualidade de vida.
11
2
JUSTIFICATICA
Na literatura internacional existem estudos comparando castração cirúrgica
(orquiectomia bilateral) e medicamentosa (análogos de LHRH) no tratamento do carcinoma
de próstata, em relação à eficácia oncológica e sobrevida, porém até o momento não
identificamos estudos que comparam os efeitos colaterais metabólicos.
No Brasil existem estudos isolados envolvendo apenas uma das modalidades
terapêuticas, porém não há estudos comparativos relacionando as duas formas de
tratamento e seus respectivos efeitos colaterais.
12
3
OBJETIVOS
Avaliar e comparar as alterações metabólicas precoces decorrentes de ambos os
tratamentos (orquiectomia bilateral versus análogo de LHRH) por meio das seguintes
variáveis:
 Perfil lipídico: colesterol total (CT), LDL colesterol (LDL col), HDL colesterol (HDL col),
triglicerídeos (TG)
 Perfil hematológico: hemoglobina (Hb) e hematócrito (Ht)
 Perfil glicêmico: glicemia de jejum, insulina basal, índice de resistência insulínica
(HOMA-IR), hemoglobina glicada
 Composição corporal: Índice de massa corporal (IMC), porcentagens de massa magra
e massa gorda
 Massa óssea: g/cm2 de massa óssea em L1-L4 e colo de fêmur
13
4
MATERIAL DE MÉTODOS
4.1 Casuística e organização dos grupos de pacientes
Não identificamos estudos comparativos entre orquiectomia bilateral e análogo de
LHRH, em relação ao desenvolvimento de Síndrome Metabólica, que pudessem ser
utilizados como parâmetro para realização do cálculo amostral. Sendo assim, optou-se por
fazer um estudo piloto com 50 pacientes em cada braço.
Foram incluídos no estudo os indivíduos que passaram pelo ambulatório do Hospital de
Câncer de Barretos para consulta com diagnóstico de câncer de próstata com indicação de
bloqueio hormonal.
Uma ficha de coleta contendo dados demográficos, epidemiológicos e clínicos do
paciente foi preenchida no momento da primeira consulta e nas avaliações subsequentes
(Anexo 2).
Os principais parâmetros metabólicos obtidos durante o período de acompanhamento
foram hematimetria, perfil lipídico, índice de resistência insulínica, composição corporal e
massa óssea. Com relação aos parâmetros de eficácia terapêutica (níveis de testosterona
total e PSA), estes foram coletados para acompanhamento clínico, porém não sendo
avaliados como objetivo deste estudo.
Os pacientes foram distribuídos por conveniência consecutiva em um dos dois grupos e
foram seguidos por 6 meses após sua inclusão no estudo.

Grupo 1: 46 pacientes submetidos a bloqueio hormonal cirúrgico (orquiectomia
bilateral).
 Grupo 2: 56 pacientes submetidos a bloqueio hormonal medicamentoso (análogo
de LHRH)
14
- Orientações antes do início do tratamento:
1)
O paciente foi informado quanto à ocorrência de fogachos e fornecidas
recomendações sobre estilo de vida para se evitar os fatores de gatilho (estresse,
mudanças bruscas de posição corporal, comidas condimentadas, tabagismo).
2)
O paciente e sua parceira foram informados em relação à libido, alterações
cognitivas e de humor. Encorajada a manutenção e até aumento das atividades
sociais.
- Após definição do grupo de tratamento foram realizadas:
1) Dosagens de PSA e testosterona total: avaliadas antes do início do tratamento (0),
e após 1, 3 e 6 meses de iniciar o bloqueio hormonal.
2) Dosagens seriadas em jejum de colesterol total, LDL colesterol, HDL colesterol,
triglicerídeos (perfil lipídico), glicemia e insulina para definir índice de resistência
insulínica, hemoglobina glicada e hemograma: foram colhidas antes do início (0),
após 1, 3, e 6 meses do início do tratamento.
3) Avaliação de peso, altura, composição corporal pela técnica de bioimpedância,
densitometria óssea: foram realizadas antes (0) e após 6 meses do início do
tratamento.
Os exames de sangue foram realizados pelo Laboratório do Hospital de Câncer de
Barretos. Os pacientes formam submetidos ao exame de Bioimpedância durante as
consultas no ambulatório de uro-oncologia e, posteriormente, encaminhados ao
Ambulatório de Especialidades Médicas (AME) para realização de Densitometria Mineral
Óssea (financiada pela Pesquisa Clínica e considerada opcional) (Tabelas 1 e 2).
15
Os exames de sangue foram coletados após jejum de 12 horas. As técnicas de coleta e
os métodos empregados para a análise dos mesmos foram semelhantes aos utilizados
rotineiramente pelos laboratórios em geral.
O lipidograma (colesterol total, frações e triglicerídeos) foi realizado através da coleta
de soro, utilizando-se o método colorimétrico enzimático e os resultados foram expressos
em mg/dl.
O hemograma foi realizado através da coleta de sangue total. O eritrograma
(hemoglobina e hematócrito) foi analisado pelo método de exame automatizado e os
valores descritos por g/dl e % respectivamente.
A glicemia de jejum foi dosada no plasma onde foi empregado o método enzimático
colorimétrico com valores expressos em mg/dl. A dosagem de insulina basal foi determinada
em soro pelo método de eletroquimioluminescência e os resultados descritos na unidade
µU/ml e a hemoglobina glicada (A1C) foi dosada em sangue total pelo método HPLC
(padronizado pelo programa NGSP) e seu resultado foi descrito em porcentagem. Através da
utilização dos valores de glicemia de jejum e insulina basal foi determinado o Índice de
Resistência Insulínica (HOMA-IR), através da fórmula proposta por Matthews em 1985 49.
Os exames laboratoriais utilizados para acompanhamento da eficácia terapêutica,
testosterona total e PSA não foram interpretados como desfecho principal. A testosterona
total e o PSA foram ambos realizados em soro pelo método de eletroquimioluminescência e
seus valores foram expressos em ng/ml.
A bioimpedância é um método de análise de composição corporal através do qual se
pode avaliar a quantidade de gordura corporal e massa magra. É um exame rápido e não
invasivo, com paciente sentado e descalço. Todos os exames foram realizados por um único
observador, após jejum de 12 horas utilizando-se o software ES Complex fabricado pela L.D
Technology, por meio de um analisador tetrapolar de impedância bioelétrica, seguindo as
recomendações do fabricante.
A densitometria mineral óssea consiste em um exame radiológico que mede a
densidade dos ossos, fornecendo informações sobre a quantidade de massa óssea nos locais
analisados. É feito com o paciente em decúbito dorsal e não necessita de preparo específico.
Este exame foi feito pelo método DEXA aceito mundialmente como padrão ouro para
determinação de osteoporose.
16
Tabela 1: Exames para avaliação das alterações metabólicas
Avaliação pré-tratamento
Variáveis
Avaliação pós-tratamento
Método
Período
Método
Período
Perfil Lipídico
(CT,LDLc, HDLc, TG)
Ex. lab
0
Ex. lab
1, 3 e 6
meses
Série Vermelha
(Hb/Ht)
Ex. lab
0
Ex. lab
1, 3 e 6
meses
Índice de Resistência
Insulínica (HOMA-IR) e
hemoglobina glicada
Ex. lab
0
Ex. lab
1, 3 e 6
meses
IBE
0
IBE
6 meses
DMO
0
DMO
6 meses
Composição Corporal
(% de massa magra, % de
massa gorda)
Massa Óssea
Ex. lab: Exames Laboratoriais, IBE: Impedância Bioelétrica, DMO: Densitometria Mineral
Óssea, Período 0: anterior ao tratamento
Tabela 2: Exames para avaliação de eficácia oncológica do tratamento
Avaliação pré-tratamento
Avaliação pós-tratamento
Variáveis
Método
Período
Método
Período
Testosterona
Ex. lab
0
Ex. lab
1,3 E 6 meses
PSA sérico
Ex. lab
0
Ex. lab
1,3 E 6 meses
Ex. lab: Exames Laboratoriais, Período 0: anterior ao tratamento
17
4.2 Critérios de inclusão
 Idade entre 18 e 90 anos;
 Ter diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata e indicação de bloqueio
androgênico;
 Aceitar participar do estudo, segundo o protocolo
4.3 Critérios de exclusão
 Ter passado por terapia de supressão androgênica prévia, uso de inibidores de 5 alfa
redutase ou ter usado quimioterápicos
4.4 Análise estatística dos dados
Os dados foram descritos considerando a média, desvio padrão, mínimo e máximo
tratando-se de variáveis quantitativas, e tabelas de frequências e porcentagens para
variáveis qualitativas, estratificadas pelo tratamento ou pelo tempo de seguimento.
Inicialmente, os dois grupos em estudo foram comparados, considerando as variáveis
sócio-demográficas e clínicas, pelo teste de Qui-quadrado (ou exato de Fisher) para variáveis
qualitativas e o teste t de Student para as variáveis quantitativas.
As alterações metabólicas secundárias ao tratamento (desfecho principal) foram
avaliadas em 4 períodos distintos. As variáveis quantitativas foram comparadas utilizando a
análise de variância (ANOVA) de medidas repetidas com delineamento misto.
Adicionalmente comparou-se a média da diferença entre o tempo inicial e a quarta medida
(6 meses) entre os grupos utilizando o teste t de Student. Posteriormente foi calculado o
tamanho do efeito pelo método ∆ de Glass entre essas medidas. Como referência utilizou-se
os pontos de corte sugeridos por Cohen
moderado (0,5-0,79) e grande (≥0,80).
50
, sendo considerado pequeno (0,20-0,49),
18
Em todo estudo foi utilizado um nível de significância de 5% e os dados foram
processados no software SPSS for Windows v.20.
4.5 Aspectos éticos
Esse estudo foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação Pio XII Hospital de Câncer de Barretos, SP, Brasil (CEP).
Foi aplicado o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), após a alocação do
paciente em um dos dois grupos (Anexo 3). Os pesquisadores garantiram o sigilo de todos os
pacientes, não divulgando publicamente o nome e dados dos mesmos.
Todos os sintomas ou alterações que necessitaram efetivamente de tratamento
posterior foram identificados e tratados sem qualquer interferência na prática clínica
realizada normalmente para estes pacientes.
19
5
RESULTADOS
Foi selecionado para este estudo um total de 118 pacientes, dos quais 16 foram
excluídos por diferentes razões: 3 pacientes por óbito (todos faleceram da doença e fizeram
apenas coleta inicial) e 13 por dificuldades de compreensão da rotina de exames, com
coletas incompletas ou por dificuldades de transporte. Dos 102 pacientes restantes, 46
(45,1%) foram submetidos à orquiectomia bilateral e 56 (54,9%) à terapia com análogo de
LHRH.
Na Tabela 3 são apresentas as estatísticas descritivas das variáveis clinico-laboratoriais
e histopatológica e a comparação das variáveis entre os grupos.
A média de idade do grupo de castração cirúrgica foi de 72,4 anos (DP=7,7) e do grupo
de castração medicamentosa foi de 67,3 anos (DP=6,5) com p<0,001 quando comparadas. A
média do PSA ao diagnóstico foi de 431,3 ng/dl para o grupo cirúrgico e 36,1 ng/dl para o
grupo medicamentoso (p=0,004), ao passo que a média dos níveis de testosterona total
basal foram semelhantes; 4,1 ng/ml (DP=2,1) e 4,3 ng/ml (DP=2,0) respectivamente
(p=0,570).
Não houve diferença entre os grupos quando analisado o IMC basal, com média de
26,1 kg/m2 (DP=4,0) entre os pacientes selecionados para orquiectomia e 26,7 kg/m 2
(DP=4,7) para terapia medicamentosa (p=0,440).
Estadiamento clínico T1/T2 foi mais frequente nos pacientes submetidos à TPA
medicamentosa, enquanto que T3/T4 foi mais prevalente no grupo cirúrgico (p<0,05). Dos
102 pacientes, 38 (37,25%) eram metastáticos, sendo que 29 (76,3%) e 9 (23,7%) pertenciam
ao grupo cirúrgico e medicamentoso, respectivamente (p<0,05).
Bloqueio androgênico definitivo foi indicado para 12,5% dos pacientes do grupo de
análogo de LHRH e para todos do grupo de orquiectomia bilateral (p<0,05).
Dos 46 pacientes submetidos à orquiectomia, (19,6%) tiveram diagnóstico prévio de
diabetes mellitus, contra 10 dos 56 pacientes (17,9%) do grupo medicamentoso (p=0,512).
A maioria dos pacientes não recebeu terapia com bisfosfonados. O ácido zoledrônico
foi administrado em 11% do grupo cirúrgico contra 3,6% dos bloqueados pelo análogo de
LHRH, não determinando diferença estatística entre os grupos (p=0,146).
20
Tabela 3 - Comparação das características clínico-laboratoriais e histopatológicas no pré-tratamento,
entre os grupos cirúrgico e medicamentoso, em pacientes com câncer de próstata, Hospital de
Câncer de Barretos, 2012-2014.
Tratamento
Orquiectomia Bilateral Análogo de LHRH
Variáveis
Idade (anos)
PSA Total (ng/ml)
TestoTotal (ng/ml)
IMC (kg/m2)
Variáveis
T*
N*
M*
Gleason
Risco
Metastático (N1 e/ou M1)
Tipo de bloqueio
Diabetes
Ácido Zoledrônico
T1
T2
T3
T4
N0
N1
M0
M1
≤6
7
≥8
Baixo
Intermediário
Alto
Sim
Não
Neo/adjuvante
Definitivo
Sim
Não
Sim
Não
DP: Desvio padrão. * Estadiamento clínico: TNM
N=46
Média (DP)
(mín-máx)
72,4 (7,7)
(58-86)
431,3(886,3)
(3,1-5000)
4,1(2,1)
(0,08-10,4)
26,1(4,0)
(18-35,6)
N=56
Média (DP)
(mín-máx)
67,3 (6,5)
(45-78)
36,1(77,3)
(1,36-479,4)
4,3(2,0)
(1,16-9,1)
26,7(4,7)
(18,1-39,6)
N (%)
N (%)
1 (2,2)
5 (10,9)
25 (54,3)
15 (32,6)
38 (82,6)
8 (17,4)
18 (39,1)
28 (60,9)
3 (6,5)
19 (41,3)
24 (52,2)
0 (0)
2 (11,8)
15 (88,2)
29 (63)
17 (27)
0 (0)
46 (100)
9 (19,6)
37 (80,4)
5 (10,9)
41 (89,1)
13 (23,2)
21 (37,5)
20 (35,7)
2 (3,6)
50 (89,3)
6 (10,7)
49 (87,5)
7 (12,5)
12 (21,4)
31 (55,4)
13 (23,2)
4 (8,5)
20 (42,6)
23 (48,9)
9 (16,1)
47 (83,9)
49 (87,5)
7 (12,5)
10 (17,9)
46 (82,1)
2 (3,6)
54 (96,4)
Valor
de p
<0,001
0,004
0,570
0,440
<0,001
0,246
<0,001
0,001
<0,001
<0,001
<0,001
0,512
0,146
21
Os exames laboratoriais e complementares (Bioimpedância e Densitometria Mineral
Óssea) basais relacionados ao perfil metabólico foram comparados entre os grupos, como
exposto na Tabela 4.
O perfil lipídico basal (colesterol total, frações e triglicerídeos) foi semelhante, com
média de LDL colesterol de 107,4 mg/dl (DP=32,7) para o grupo cirúrgico e 109,3 mg/dl
(DP=33,9) para o grupo medicamentoso (p=0,777); e média de HDL colesterol basal de
46,5mg/dl (DP=14,5) e 47,5 mg/dl (DP=16,9), respectivamente (p=0,752).
As médias de hemoglobina e hematócrito basais foram de 12,6 g/dl e 38,8% no grupo
de orquiectomia e de 14,4 g/dl e 43,3% no grupo medicamentoso, com significância
estatística (p<0,001).
Ao analisarmos o perfil glicêmico basal, constatou-se que glicemia de jejum (p=0,336),
insulina basal (p=0,246), HOMA-IR (p=0,102) e hemoglobina glicada (p=0374) foram
semelhantes entre os grupos.
Os exames complementares pré-tratamento de bioimpedância e DMO foram
semelhantes entre os grupos. No grupo cirúrgico, a média de massa magra foi de 77,8%
(DP=6,1), massa gorda de 22,1% (DP=6,1), DMO em L1-L4 de 1,3 g/cm2 (DP=0,2) e em colo de
fêmur de 0,9 g/cm2 (DP=0,1). No grupo medicamentoso, a média de massa magra foi de
75,9% (DP=6,1), massa gorda de 24,0% (DP=6,7), DMO em L1-L4 de 1,2 g/cm2 (DP=0,2) e em
colo de fêmur de 0,9 g/cm2 (DP=0,1) (p>0,05).
22
Tabela 4 - Comparação dos exames laboratoriais metabólicos e complementares pré-tratamento,
entre os grupos cirúrgico e medicamentoso, em pacientes com câncer de próstata, Hospital de
Câncer de Barretos, 2012-2014.
Variáveis
Colesterol Total (mg/dl)
LDL colesterol (mg/dl)
HDL colesterol (mg/dl)
Triglicerídeos (mg/dl)
Hemoglobina (g/dl)
Hematócrito (%)
Glicemia de jejum (mg/dl)
Insulina Basal (uU/ml)
HOMA-IR*
Hemoglobina Glicada (%)
Massa magra (%)
Massa gorda (%)
DMO L1-L4 (g/cm2)
2
DMO colo fêmur (g/cm )
Tratamento
Orquiectomia Bilateral
Análogo de LHRH
N=46
N=56
Média (DP)
Média (DP)
(min-máx)
(min-máx)
180,0 (34,1)
189,5±42,7
(119,0-272,9)
(102,0-345,2)
107,4±32,7
109,3±33,9
(42,2-197,0)
(35,2-185,0)
46,5±14,5
47,5±16,9
(19,0-91,0)
(23,0-112,0)
131,5±74,8
157,6±127,7
(59,0-415,0)
(45,0-799,0)
12,6±2,1
14,4±1,2
(6,3-15,8)
(12,2-18,9)
38,8±6,1
43,3±3,6
(20,5-48,0)
(35,9-57,3)
106,9±26,28
112,1±27,9
(66,0-225,0)
(85,8-224,0)
9,9±10,9
12,5±10,3
(2,3-73,5)
(1,7-59,7)
2,6±2,7
3,8±4,9
(0,48-16,8)
(0,38-24,7)
5,8±0,7
5,6±0,8
(5,1-9,0)
(4,0-9,3)
77,8±6,1
75,9±6,7
(65,6-91,9)
(58,8-90,3)
22,1±6,1
24,0±6,7
(8,1-34,4)
(9,7-41,2)
1,3±0,2
1,2±0,2
(0,8-1,9)
(0,7-1,6)
0,9±0,1
0,9±0,1
(0,6-1,3)
(0,6-1,1)
Valor de p
0,225
0,777
0,752
0,228
<0,001
<0,001
0,336
0,246
0,102
0,374
0,160
0,160
0,134
0,358
49
DP: Desvio padrão. * Fórmula do HOMA-IR: (Glicemia de Jejum/18 x Insulina basal)/22,5 .
23
Nas Tabelas 5 e 6 são apresentados os exames laboratoriais (PSA, testosterona total,
perfil metabólico) e os exames complementares (bioimpedância, densitometria mineral
óssea) ao longo do período de 6 meses para cada grupo.
Na Tabela 5 pode-se observar que 100% dos pacientes de ambos os grupos
mantiveram, após o primeiro mês de tratamento, valores de testosterona total em níveis
compatíveis com castração adequada (< 2 ng/ml), demonstrando a eficácia terapêutica das
duas modalidades de tratamento.
Tabela 5 - Evolução dos exames laboratoriais relacionados à eficácia terapêutica, ao longo do
tempo, para os grupos cirúrgico e medicamentoso, em pacientes com câncer de próstata, Hospital
de Câncer de Barretos, 2012-2014.
Tratamento
Orquiectomia Bilateral
Variáveis
PSA Total (ng/ml)
Test. Total (ng/ml)
0
Média
(DP)
431,3
(886,3)
4,1
(2,1)
1m
Média
(DP)
24,5
(90,5)
0,1
(0,1)
3m
Média
(DP)
23,9
(71,8)
0,1
(0,1)
DP: Desvio padrão. 0: anterior ao tratamento.
Tempos
6m
0
Média Média
(DP)
(DP)
23,1
36,1
(79,2) (77,3)
0,05
4,3
(0,06)
(2,0)
Análogo de LHRH
1m
Média
(DP)
6,3
(11,3)
0,1
(0,2)
3m
Média
(DP)
5,7
(20,8)
0,06
(0,08)
6m
Média
(DP)
40,2
(271,5)
0,09
(0,2)
24
Tabela 6- Evolução dos exames laboratoriais metabólicos e complementares, ao longo do tempo,
para os grupos cirúrgico e medicamentoso, em pacientes com câncer de próstata, Hospital de
Câncer de Barretos, 2012-2014.
Tratamento
Orquiectomia Bilateral
Variáveis
Col. Total (mg/dl)
LDL col (mg/dl)
HDL col (mg/dl)
TG (mg/dl)
Hemoglobina (g/dl)
Hematócrito (%)
Glic. jejum (mg/dl)
Insul.Basal (uU/ml)
HOMA-IR
Hemog.Glicada (%)
Massa magra (%)
Massa gorda (%)
DMO L1/L4 (g/cm2)
DMO colo fêmur
(g/cm2)
0
Média
(DP)
180,0
(34,1)
107,4
(32,7)
46,5
(14,5)
131,5
(74,8)
12,6
(2,1)
38,8
(6,1)
106,9
(26,28)
9,9
(10,9)
2,6
(2,7)
5,8
(0,7)
77,8
(6,1)
22,1
(6,1)
1,25
(0,24)
0,9
(0,1)
1m
Média
(DP)
204,8
(46,2)
122,0
(40,7)
49,7
(17,3)
162,4
(91,9)
12,4
(1,9)
37,7
(5,2)
108,2
(27,5)
11,3
(7,9)
3,0
(2,1)
5,8
(0,9)
NA
3m
Média
(DP)
199,8
(37,6)
119,5
(33,8)
50,2
(24,4)
147,1
(69,4)
12,5
(1,4)
37,8
(3,7)
112,0
(30,7)
11,5
(9,4)
3,2
(2,7)
5,8
(0,8)
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Análogo de LHRH
Tempos
6m
0
Média Média
(DP)
(DP)
202,5
189,5
(44,5) (42,7)
123,2
109,3
(35,5) (33,9)
50,7
47,5
(15,5) (16,9)
142,5
157,6
(65,4) (27,7)
12,7
14,4
(1,1)
(1,2)
38,3
43,3
(3,2)
(3,5)
109,9
112,1
(23,12) (27,9)
12,19
12,47
(8,7)
(10,3)
3,2
3,8
(2,2)
(4,9)
5,9
5,6
(1,0)
(0,8)
78,9
75,9
(3,7)
(6,7)
21,1
24,0
(3,7)
(6,7)
1,3
1,18
(0,3)
(0,2)
0,9
0,9
(0,2)
(0,1)
1m
Média
(DP)
203,1
(51,2)
121,7
(40,0)
49,0
(14,1)
168,0
(134,6)
14,1
(1,5)
41,8
(4,4)
112,9
(40,1)
12,15
(6,9)
3,4
(2,5)
5,8
(1,2)
NA
3m
Média
(DP)
201,1
(40,4)
120,8
(36,1)
47,4
(11,4)
178,1
(185,6)
13,2
(1,23)
39,01
(3,4)
115,7
(40,4)
16,7
(16,1)
5,4
(7,1)
5,8
(0,9)
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
6m
Média
(DP)
202
(43,1)
118,4
(35,6)
47,6
(12,8)
175,9
(107,0)
13,0
(1,7)
38,1
(5,0)
115,2
(36,8)
14,4
(11,2)
4,5
(5,0)
5,7
(0,9)
76,0
(5,7)
23,9
(5,5)
1,2
(0,2)
0,9
(0,1)
0: anterior ao tratamento NA: Não se aplica
As diferenças das médias das variáveis metabólicas (6 meses menos basal), foram
comparadas entre os grupos, e o tamanho do efeito calculado, como demonstrado na
Tabela 7.
Diferença estatisticamente significativa foi observada, entre os grupos, nas variáveis
hematológicas (hemoglobina e hematócrito) e densidade mineral óssea de L1-L4. Para
hemoglobina, a diferença média entre os grupos foi de 1,1 (IC95% 0,5-1,7) e p<0,001. Em
25
relação ao hematócrito, a diferença média entre os grupos foi de 3,4% (IC95% 1,6 -5,1) e
p<0,001. Para a DMO de L1-L4 a diferença média entre os grupos foi de 0,07 g/cm 2 (IC95%
0,03-0,1) com p=0,002.
Para as demais variáveis analisadas não houve diferença estatística significativa, entre
os grupos, quando comparadas as diferenças das médias entre sexto mês e basal. Para o
IMC, apesar de não apresentar diferença entre os grupos, quando analisados o período de
sexto mês e o basal para cada grupo independente, constatou-se diferença estatisticamente
significativa entre o pós e pré-tratamento, com p=0,023 para o grupo cirúrgico e p=0,004
para o grupo medicamentoso.
Com o objetivo de avaliar se as variáveis com diferença estatisticamente significante
poderiam ter significado clínico, utilizamos o teste de tamanho de impacto de Cohen.
Segundo este teste o impacto clínico observado foi considerado forte para hematócrito e
moderado para hemoglobina e densidade mineral óssea de coluna lombar.
Tabela 7 - Comparação do perfil metabólico entre os grupos cirúrgico e medicamentoso em
pacientes com câncer de próstata considerando a diferença entre os exames sexto mês e basais,
Hospital de Câncer de Barretos, 2012-2014.
Variáveis
Col. Total (mg/dl)
LDL col (mg/dl)
HDL col (mg/dl)
TG (mg/dl)
Hemoglobina (g/dl)
Hematócrito (%)
Glic. jejum (mg/dl)
Insul. Basal (uU/ml)
HOMA-IR
Hemog. Glicada (%)
Massa magra (%)
Massa gorda (%)
IMC (kg/m2)
DMO L1-L4 (g/cm2)
DMO fêmur (g/cm2)
Tratamento
Orquiectomia
Análogo de
Bilateral
LHRH
N=46
N=56
Dif.Média (DP) Dif.Média (DP)
20,6 (37,7)
12,5 (30,4)
13,5(32,3)
8,45 (27,)
2,8(10,9)
-0,3 (16,1)
19,0(52,7)
24,0 (59,7)
-0,4 (1,3)
-1,3 (1,2)
-1,8 (3,5)
-5,2 (4,1)
4,2 (26,4)
3,4 (21,9)
2,3 (6,7)
1,6 (5,9)
0,7 (2,12)
0,6 (3,1)
0,1 (1,1)
0,07 (0,5)
1,0 (5,0)
0,3 (5,6)
-0,9 (5,0)
-0,8 (3,5)
0,6 (1,8)
0,5 (1,1)
0,04 (0,1)
-0,03 (0,1)
0,01 (0,1)
-0,01 (0,05)
o
Diferença média
entre grupos
(IC95%)
8,1 (-5,9-22,04)
5,13 (-7,1-17,3)
3,14 (-2,6-8,9)
-4,9 (-28,4-18,6)
0,9 (0,4-1,5)
3,1 (1,4-4,8)
0,8 (-9,1-10,6)
0,7 (-2-3,3)
0,4 (-1,1-1,2)
0,06 (-0,3-0,4)
0,7 (-1,6-3,1)
-0,1 (-19-1,7)
0,2 (-0,4-0,8)
0,07 (0,03-0,1)
0,2 (-0,02-0,04)
Tamanho
do efeito*
Valor
de p
0,266
0,187
0,193
-0,084
0,750
0,829
0,037
0,119
0,032
0,060
0,125
-0,029
0,091
0,700
0,400
0,255
0,406
0,286
0,679
0,001
<0,001
0,875
0,612
0,944
0,742
0,546
0,903
0,540
0,002
0,537
DP: desvio padrão Dif.Média: diferença das médias entre 6 mês e basal IC: intervalo de confiança
*Método: ∆ de Glass
26
A Tabela 8 mostra os resultados da análise de variância (ANOVA) de medidas
repetidas. Nesta análise observaram-se diferenças estatisticamente significativas para
colesterol total (p<0,001), LDL colesterol (p=0,003), triglicerídeos (p=0,001), hemoglobina
(p<0,001), hematócrito (p<0,001), glicemia de jejum (p=0,038), insulina basal (p<0,001) e
HOMA-IR (p=0,001) quando avaliadas em relação ao efeito tempo, independente do grupo.
Diferenças significativas foram encontradas nos níveis de hemoglobina (p=0,001) e do
índice de resistência insulínica (p=0,044), quando os grupos foram comparados, sugerindo
uma pior evolução desses parâmetros metabólicos no grupo que utilizou análogo de LHRH.
Tabela 8 - Comparação das variáveis metabólicas de desfecho
principal, quanto aos grupos, ao tempo e interação grupo versus
tempo pelo teste de variância (ANOVA) de medidas repetidas
em pacientes com câncer de próstata, Hospital de Câncer de
Barretos, 2012-2014.
Variável Resposta
Colesterol Total (mg/dl)
LDL colesterol (mg/dl)
HDL colesterol (mg/dl)
Triglicerídeos (mg/dl)
Hemoglobina (g/dl)
Hematócrito (%)
Glicemia de jejum (mg/dl)
Insulina Basal (uU/ml)
HOMA-IR
Hemoglobina Glicada (%)
Fonte
Grupo
Tempo
Grupo x Tempo
Grupo
Tempo
Grupo x Tempo
Grupo
Tempo
Grupo x Tempo
Grupo
Tempo
Grupo x Tempo
Grupo
Tempo
Grupo x Tempo
Grupo
Tempo
Grupo x Tempo
Grupo
Tempo
Grupo x Tempo
Grupo
Tempo
Grupo x Tempo
Grupo
Tempo
Grupo x Tempo
Grupo
Tempo
Grupo x Tempo
Valor de p
0,864
<0,001
0,743
0,789
0,003
0,651
0,541
0,509
0,344
0,308
0,001
0,220
0,007
<0,001
<0,001
0,071
<0,001
<0,001
0,542
0,038
0,972
0,105
<0,001
0,447
0,044
0,001
0,399
0,722
0,082
0,298
27
As Figuras 5 a 8 representam as análises dos parâmetros metabólicos de maior
significado clínico, previamente expostas na tabela 9.
Figura 5- Comparação das médias de HOMA-IR, ao longo do
tempo, entre os grupos (p=0,044)
28
Figura 6- Comparação das médias de Hemoglobina, ao
longo do tempo, entre os grupos (p=0,002)
Foram realizadas ainda comparações entre diabéticos e não diabéticos por grupo em
relação à evolução do HOMA-IR ao longo do tempo. Os resultados demonstraram que não
houve diferença da evolução do HOMA-IR, entre os grupos, nos pacientes não diabéticos
(p=0,428), porém dentre os pacientes diabéticos, aqueles que foram submetidos à terapia
de privação androgênica por análogo de LHRH tiveram uma pior evolução do HOMA-IR no
decorrer do tratamento quando comparados aos do grupo de orquiectomia (p=0,007).
29
Figura 7- Comparação das médias de HOMA-IR, ao
longo do tempo, em pacientes não diabéticos, entre
os grupos (p=0,428)
Figura 8- Comparação das médias de HOMA-IR,
ao longo do tempo, em pacientes diabéticos,
entre os grupos (p=0,007)
30
6
DISCUSSÃO
Estudos epidemiológicos tem demonstrado que baixo nível de testosterona é um fator
de risco para desenvolvimento de síndrome metabólica em homens 51. A terapia de privação
androgênica (TPA) é considerada o tratamento de primeira linha para o CaP localmente
avançado não elegível para tratamento cirúrgico, metastático, e ainda como componente da
multimodalidade nos casos de associação com radioterapia e em
casos de recidiva
bioquímica após qualquer forma de tratamento 52. Por isso a importância deste estudo sobre
seus efeitos colaterais metabólicos, já que um grande número de pacientes serão expostos a
este tipo de tratamento.
Atualmente, vários estudos relatam que pacientes com CaP tratados com TPA evoluem
com maiores efeitos colaterais metabólicos quando comparados a homens submetidos à
prostatectomia radical e/ou radioterapia. As principais alterações metabólicas descritas são:
aumento do IMC, dislipidemia, resistência insulínica, anemia, redução da porcentagem de
massa magra e da força muscular, diminuição da densidade mineral óssea, com prejuízo da
qualidade de vida 36, 53-57.
Alguns estudos que comparam as duas modalidades terapêuticas, orquiectomia
bilateral versus análogos de LHRH, não demonstraram diferenças estatísticas significativas
em relação à eficácia terapêutica e sobrevida
25, 58, 59
. Na literatura não existem estudos de
grande impacto comparando as duas formas de tratamento quanto às alterações
metabólicas, demonstrando-se mais uma vez a importância deste estudo.
6.1
Dados clínicos e histopatológicos
O câncer de próstata é mais incidente em indivíduos acima de 55 anos com pico de
incidência em torno de 65 anos. De acordo com o SEERS, a idade avançada é o principal fator
de risco para a doença e de maneira geral, pacientes idosos apresentam estadiamento
clínico mais avançado
60
. Em um estudo randomizado comparando orquiectomia versus
análogo de LHRH para o tratamento do CaP avançado, a idade média dos pacientes de
ambos grupos foi de 69 anos
58
. No presente estudo, a média de idade para todos os
pacientes incluídos foi de 70 anos. Quando estratificada por grupos, houve diferença
estatisticamente significativa entre eles, com média de 72,4 anos para o grupo cirúrgico e
67,3 anos para o grupo de análogo de LHRH. Os pacientes do grupo submetido à
31
orquiectomia apresentaram estadiamento clínico mais avançado T3/T4 (86,9%), contra
39,3% no grupo medicamentoso. Da mesma forma, 63% dos pacientes do grupo cirúrgico
eram metastáticos contra 16,1% do grupo medicamentoso. Estes achados sugerem que os
pacientes mais idosos e com estadiamento clínico mais avançado aceitaram mais facilmente
o tratamento cirúrgico. Além disso, no protocolo do serviço do HCB para pacientes com
câncer de próstata avançado/metastático sugere-se a indicação de orquiectomia bilateral
como primeira linha terapêutica.
6.2
Alterações Metabólicas
6.2.1 Risco Cardiovascular
Apesar de algumas controvérsias na literatura sobre a associação entre terapia de
privação androgênica e aumento de risco e morte cardiovasculares, existem estudos
mostrando esta relação, como será discutido a seguir.
Shahani e col. 61 mostraram que as alterações metabólicas secundárias à TPA poderiam
acelerar o processo de aterosclerose e resultar em aumento das complicações
cardiovasculares.
Em 2004, Garnick e col.
62
publicaram um estudo prospectivo e randomizado que
evidenciou alteração do intervalo QT ao eletrocardiograma em pacientes em TPA por
análogo de LHRH, demonstrando um possível potencial arritmogênico desta terapia. Uma
revisão recente da literatura publicada em 2013 sugeriu um efeito direto da droga sobre os
cardiomiócitos, visto a existência de receptores cardíacos de LHRH, o que poderia levar a
alterações de contratilidade cardíaca e aumento de toxicidade da droga 63.
Em 2006, Keating e col. 64 demostraram, através dos dados do SEERS, um aumento do
risco de DM2, coronariopatias, IAM e morte súbita entre os usuários de análogo de LHRH. Os
pacientes submetidos à orquiectomia apresentaram maior risco somente para DM2. Outro
estudo, dos mesmos autores, publicado em 2010 mostrou que pacientes em TPA por
análogo do LHRH tiveram maior risco de DM2, coronariopatia, IAM, morte súbita e AVC
enquanto os submetidos à orquiectomia apresentaram aumento apenas da incidência de
coronariopatia e IAM, quando comparados a pacientes sem TPA 45. Diferentemente do nosso
32
propósito, os grupos cirúrgico e medicamentoso não foram comparados entre si nestes dois
estudos.
Estudos retrospectivos evidenciaram relação direta entre TPA (orquiectomia ou
análogo de LHRH) e risco de doenças cardiovasculares 43, 44. O aumento da mortalidade geral
seria maior nos pacientes que apresentavam comorbidades prévias ao tratamento
65, 66
.
Porém, uma metanálise recente com 8 estudos não demonstrou evidências de que a TPA
aumentaria o risco cardiovascular, independente do tempo de duração do tratamento ou da
idade dos pacientes 67. Porém, algumas questões sobre este estudo devem ser consideradas,
como o fato de que estes pacientes não foram estratificados para comorbidades
cardiovasculares prévias e por se tratar de estudos randomizados, os pacientes selecionados
poderiam ser mais saudáveis e menos susceptíveis a eventos cardiovasculares do que a
população geral. Além disso, algumas mortes por doenças cardiovasculares poderiam ter
sido subnotificadas, pois foram determinadas por médicos assistentes e não pelos próprios
pesquisadores.
Vários estudos avaliaram alterações de perfil lipídico durante a TPA, apresentando
dados controversos. Alguns deles não demonstraram alterações significativas de LDL
colesterol durante o tratamento
40, 54
colesterol, HDL colesterol e TG
37, 41, 68, 69
e outros mostraram aumento importante de CT, LDL
. Neste presente estudo, o perfil lipídico (CT e
frações, TG) foi avaliado e comparado entre os grupos pelo período de 6 meses. Observou-se
diferença estatisticamente significativa de CT, LDL colesterol e TG ao longo do tempo em
ambos os grupos, porém sem diferença significante na comparação entre eles. Em relação
ao HDL colesterol, não houve diferença quanto ao tempo ou tipo de tratamento. Estes
achados demonstram claramente que houve uma piora do perfil lipídico no período de 6
meses, independente do grupo de tratamento. O hipogonadismo proveniente da TPA seria
uma possível explicação para esta piora metabólica. No entanto, seguimento de 6 meses é
considerado um período curto para inferirmos o aumento do risco cardiovascular secundário
à dislipidemia nestes pacientes.
33
6.2.2 Composição Corporal
O hipogonadismo masculino é responsável pela diminuição de massa magra e aumento
de gordura corporal, independente de sua etiologia. Estas alterações podem ser revertidas
pela reposição de testosterona
61, 70
. As alterações da composição corporal secundárias à
TPA contribuem para o prejuízo na saúde física e qualidade de vida dos pacientes com CaP
41
.
Em 2001, Mathew Smith e col.
40
publicaram um estudo transversal que mostrou um
aumento de gordura corporal em tronco e extremidades de homens com CaP submetidos à
TPA quando comparados àqueles sem TPA. Este mesmo autor publicou, em 2002, um estudo
prospectivo que evidenciou um aumento de IMC, porcentagem de gordura corporal e
circunferência abdominal, sem aumento de gordura visceral, em homens sob TPA por mais
de 12 meses. Concluiu-se que o aumento de gordura corporal ocorreu principalmente pelo
aumento de gordura subcutânea e não por gordura visceral 41.
Em 2009, Cristina Reis e colaboradores observaram diferenças estatisticamente
significativas na composição corporal, nos períodos pré e pós orquiectomia, com redução do
peso, IMC e massa magra, porém com aumento de gordura corporal após 12 meses
71
.
Outro estudo também demonstrou redução de massa magra e aumento de gordura, não
relacionados à idade e IMC, em pacientes com CaP após 12 meses de bloqueio hormonal.
Com um tempo de seguimento mais prolongado não se observou maior aumento de gordura
corporal ou redução de massa magra, sugerindo que essas alterações ocorrem
principalmente no primeiro ano de tratamento 72.
No presente estudo, quando comparadas as médias basais de IMC, porcentagem de
massa magra e porcentagem de massa gorda corporal não foram encontradas diferenças
significativas entre os grupos. Isto mostra a homogeneidade dos aspectos de composição
corporal no período pré-tratamento. Durante o seguimento de 6 meses evidenciou-se
aumento de IMC, com diferença estatística ao longo do tempo, sem alterações de
porcentagem de massa gorda ou de massa livre de gordura quando avaliados os grupos
separadamente. Não houve diferença estaticamente significativa quando comparadas as
médias das diferenças entre 6 meses e basal, para os 3 parâmetros, entre os grupos.
Estes achados foram compatíveis com a literatura em relação ao IMC. Uma possível
explicação para a ausência de diferença de porcentagem de gordura corporal e porcentagem
34
de massa magra entre os grupos seria o tempo curto de seguimento de apenas 6 meses. A
maioria dos estudos sobre relação entre TPA e mudanças de composição corporal refere um
tempo de seguimento maior, geralmente acima de 12 meses. Da mesma forma, não foram
avaliados outros possíveis fatores relacionados a estas alterações, tais como ingesta
alimentar, atividade física e comorbidades.
Ainda não existem estudos específicos na literatura que comparam o tipo de bloqueio
hormonal às mudanças de composição corporal.
6.2.3 Perfil Glicêmico
Estudos epidemiológicos demonstram que baixos níveis de testosterona levariam ao
aumentam do risco de DM2. Este fato pode ser confirmado por estudos de reposição
androgênica em homens obesos e hipogonádicos que apresentaram melhora da
sensibilidade à insulina após o tratamento
42, 73
. Na literatura existem evidências de que
mulheres submetidas ao uso de análogo de LHRH também apresentaram piora do HOMA-IR
devido ao hipoestrogenismo 74.
Em decorrência da perda de massa muscular que acomete homens sob TPA é possível
que um número reduzido de fibras musculares esqueléticas poderia causar uma diminuição
da captação de glicose periférica muscular. Além disso, o hipogonadismo também é
responsável pelo aumento de gordura visceral que é reconhecidamente um risco para
desenvolvimento de resistência insulínica
42, 53
. Nossos achados não puderam ser
correlacionados a estas evidências, pois ambos os grupos apresentaram porcentagens de
gordura corporal e de massa magra semelhantes no pré-tratamento, não evoluindo com
alterações significativas após o sexto mês. A associação entre o aumento do IMC e a piora
da resistência insulínica em pacientes com CaP em TPA já foi previamente descrita na
literatura 40, 42, compatível aos nossos achados.
No presente estudo, o perfil glicêmico pré-tratamento (glicemia de jejum, Insulina
basal, hemoglobina glicada, HOMA-IR) foi semelhante entre os grupos. Quando analisado ao
longo do tempo houve diferença estatisticamente significativa nos níveis de glicemia de
jejum, insulina basal e HOMA-IR, em ambos os grupos. Estes achados estão de acordo com
os estudos previamente relatados na literatura e poderiam se correlacionar à queda dos
35
níveis de testosterona. Quando comparadas as médias da resistência insulínica (HOMA-IR)
entre os dois grupos, os pacientes que foram submetidos ao bloqueio hormonal
medicamentoso tiveram maiores índices de resistência insulínica.
Da mesma forma,
pacientes diabéticos (n=9) submetidos ao bloqueio medicamentoso apresentaram pior
evolução do HOMA-IR quando comparados aos diabéticos submetidos à orquiectomia
(n=10). Na literatura, não existem estudos comparativos associando a piora do HOMA-IR
com as diferentes modalidades de bloqueio hormonal. Visto que ambos os grupos atingiram
níveis de testosterona compatíveis com castração, uma possível explicação para esses
achados seria uma redução mais acentuada de andrógenos adrenais no grupo de tratamento
medicamentoso.
Um estudo avaliou os níveis de andrógenos adrenais em pacientes submetidos ao
bloqueio hormonal com análogo de LHRH versus orquiectomia bilateral. Os autores
concluíram que houve uma redução estatisticamente significativa dos níveis de
dehidroepiandrostenediona (DHEA) nos pacientes sob castração medicamentosa, o que não
ocorreu nos pacientes do grupo cirúrgico 75. Uma relação direta entre a queda dos níveis de
DHEA e a piora da captação de glicose mediada por insulina foi evidenciada em homens
saudáveis submetidos à terapia com análogo de LHRH 76. Reforçando esta ideia, um estudo
em ratas submetidas à ooforectomia mostrou que a reposição de DHEA teve relação direta
com melhorada da sensibilidade da insulina, comprovando o efeito benéfico do DHEA sobre
o pâncreas endócrino 77.
Resumidamente, neste estudo atual com 102 pacientes, evidenciou-se uma piora da
evolução do HOMA-IR no grupo de TPA medicamentosa quando comparado à TPA cirúrgica,
mesmo sem diferença estatística significativa na porcentagem de gordura corporal e
testosterona total entre os grupos. De acordo com as evidências atuais, este achado poderia
ser explicado pelo fato de que o bloqueio hormonal medicamentoso causa uma maior
redução dos níveis de andrógenos adrenais, com hipogonadismo mais acentuado e
consequentemente pior sensibilidade à insulina.
36
6.2.4 Perfil Hematológico
A anemia associada à TPA foi primeiramente descrita por Hamilton e colaboradores
em 1948 quando demonstraram a queda de hemoglobina em pacientes submetidos à
orquiectomia 78.
Os androgênios agem sobre a eritropoiese através do estímulo de liberação de
eritropoitina, aumento de atividade da medula óssea e aumento da captação de ferro pelas
hemácias 79. A testosterona tem um efeito estimulatório sobre a eritropoiese principalmente
em homens mais idosos, induzindo ao aumento de hemoglobina e hematócrito 80.
Em 2010 Hara e col.
81
avaliaram pacientes com CaP localizado sob TPA e mostraram
uma queda significativa dos níveis de hemoglobina após 6 meses de tratamento. Outro
estudo comparando homens saudáveis com pacientes em TPA por CaP não metastáticos
também demonstrou diminuição dos níveis de hemoglobina após 12 meses de tratamento
(p<0,001) 82.
No presente estudo, a média de hemoglobina pré-tratamento foi maior no grupo de
pacientes submetidos ao bloqueio com análogo de LHRH quando comparado ao grupo de
orquiectomia (14,4 ng/dl versus 12,6 ng/dl). Este achado pode estar relacionado ao fato de
que no grupo medicamentoso os pacientes eram mais jovens e possuíam uma maior
porcentagem de tumores de próstata localizados (análogo de LHRH 60,7% versus
orquiectomia 13,1%). Quando avaliados os níveis de hemoglobina ao longo de tempo,
notou-se um declínio nas médias de ambos os grupos, com significância estatística
(p<0,001). A queda de hemoglobina secundária à TPA em pacientes com CaP já foi descrita
em diversos estudos da literatura. Além disso, pacientes com CaP localmente avançado e
metastático possuem maior risco de anemia por sangramentos e alterações relacionadas à
própria doença como hiporexia, aumento do catabolismo, uso de medicamentos, etc.
Comparando-se os grupos quanto ao declínio dos níveis de hemoglobina pelo teste de
variância (ANOVA) notou-se que houve diferença estatística com uma maior diminuição dos
níveis de Hb no grupo de pacientes submetidos ao tratamento medicamentoso como visto
na Figura 5. Dos 102 pacientes estudados, 4 pacientes foram excluídos durante a análise de
perfil hematológico, por receberem transfusão sanguínea e/ou por histórico de hematúria
macroscópica, fatores que sabidamente poderiam interferir nos níveis séricos de
37
hemoglobina. Nenhum paciente foi submetido a intervenções cirúrgicas durante os 6 meses
de seguimento.
Dados do SWOG-2006 (Southwest Oncology Group) de pacientes com CaP metastático
submetidos à orquiectomia,
mostraram que aqueles com níveis de hemoglobina pré-
tratamento maiores tiveram um declínio mais importante de seus valores após 3 meses do
procedimento 83, o que poderia explicar o achado de diferença das médias de hemoglobina
entre os grupos cirúrgico e medicamentoso, com pior evolução nos casos de uso de análogo
de LHRH que apresentavam níveis de hemoglobina basais mais altos do que os pacientes do
grupo de orquiectomia.
Em 2012, Golfam e col. 84 estudaram os níveis séricos de hemoglobina e testosterona
em 3 grupos de homens com CaP (radioterapia isolada, radioterapia mais bloqueio hormonal
por 6 meses e radioterapia mais bloqueio hormonal por de 2 anos). Quedas significativas de
testosterona e hemoglobina foram observadas nos grupos com bloqueio hormonal após o 6
meses de tratamento. Estas evidências sugerem que a radioterapia associada ao análogo de
LHRH, nos pacientes do presente estudo, poderia não ser responsável pela queda mais
acentuada de hemoglobina neste grupo.
Um estudo prospectivo recente comparou pacientes com CaP submetidos à castração
cirúrgica versus medicamentosa quanto aos níveis de hemoglobina e testosterona. Neste
estudo, o grupo medicamentoso apresentou redução dos níveis de testosterona total
(p=0,004) e hemoglobina (p=0,016) maior que o grupo cirúrgico. Os autores concluíram que
a incidência de anemia foi significativamente diferente entre os grupos e que os níveis de
testosterona foram positivamente correlacionados com esta alteração (p=0,039) 85.
Na literatura não existem estudos específicos mostrando o efeito direto das diferentes
modalidades de bloqueio androgênico no CaP sobre a eritropoiese.
6.2.5 Densidade Mineral Óssea
Os androgênios são essenciais para a manutenção da integridade óssea nos homens. O
envelhecimento é responsável por uma perda de massa óssea cortical, principalmente após
os 50 anos
86
secundária 87.
. O hipogonadismo masculino é uma causa importante de osteoporose
38
A literatura é controversa em relação a qual tipo de bloqueio hormonal (orquiectomia
versus análogo de LHRH) levaria a uma maior perda de massa óssea nos pacientes com CaP.
Faltam estudos prospectivos e randomizados comparando perda de massa óssea nas
diferentes modalidades de tratamento.
Em 2000, Stoch e col.
88
publicaram um estudo que comparou homens com CaP em
TPA e sem TPA, pareados por idade. Observou-se uma redução significativa na DMO e
elevação dos níveis de marcadores bioquímicos de remodelação óssea, com maior risco de
fraturas, em pacientes com uso de análogo de LHRH. Outros dois estudos demonstraram
achados semelhantes mesmo após um curto tempo de tratamento, sugerindo a necessidade
de terapia preventiva precoce 72, 89.
Em 2001, Kiratly e col. 90 compararam pacientes com CaP com e sem TPA. Os autores
encontraram uma diminuição significativa na DMO nos hipogonádicos. Pacientes submetidos
à castração cirúrgica apresentaram redução de DMO mais significativa do que aqueles em
tratamento medicamentoso.
Em 2013, Susan Greespan e col.
91
observaram um aumento da incidência de fraturas
vertebrais silenciosas, diagnosticadas por ressonância nuclear magnética de alta resolução,
em homens submetidos à TPA por mais de 6 meses.
No presente estudo, quando analisado o período pré-tratamento, não foi observada
diferença estatística significativa da DMO entre os grupos cirúrgico e medicamentoso, com
médias de 1,3 g/cm2 e 1,2 g/cm2 em L1-L4 e 0,9 g/cm2 e 0,9 g/cm2 em colo de fêmur
respectivamente. Estes resultados demonstram a homogeneidade dos grupos antes do
tratamento quanto aos parâmetros ósseos. Ao se fazer a comparação da diferença das
médias (6 meses menos basal) entre os grupos, constatou-se diferença estatisticamente
significativa para DMO de L1-L4 e não significativa para DMO de colo de fêmur. Esses dados
demonstram uma maior perda de massa óssea em coluna lombar em pacientes sob terapia
de privação androgênica medicamentosa.
Um estudo prospectivo recente comparou pacientes com CaP (52 tratados com
orquiectomia e 73 com análogo de LHRH). Os autores demostraram que, após 12 meses de
tratamento, o grupo medicamentoso apresentou redução estatisticamente significativa da
testosterona total (p=0,004), densidade mineral óssea de coluna lombar (p=0,033) e de colo
de fêmur (p=0,015) quando comparado ao grupo cirúrgico. Neste estudo, concluíram que a
incidência de osteoporose foi significativamente diferente entre os grupos (p=0,009) e que
39
os níveis de testosterona foram positivamente correlacionados com estas alterações
(p=0,039) 85, o que corrobora com nossos achados.
Esta alteração não pode ser correlacionada ao uso de bisfosfonados, uma vez que,
durante o seguimento, sua utilização foi semelhante entre os grupos (5 pacientes do grupo
cirúrgico e 2 pacientes do grupo medicamentoso).
6.2.6 Limitações do estudo
Trata-se de um estudo observacional, não randomizado. Os grupos cirúrgico e
medicamentoso não são semelhantes em relação à idade e ao estadiamento oncológico. O
tamanho amostral foi relativamente pequeno.
40
7
CONCLUSÃO
Este estudo demonstrou que as alterações metabólicas precoces decorrentes de
ambos os tratamentos não foram diferentes entres os grupos na maioria dos parâmetros
mensurados. Porém o bloqueio androgênico com análogo de LHRH mostrou-se menos
favorável em relação à resistência insulínica, principalmente em pacientes diabéticos. O
bloqueio medicamentoso induziu mais anemia e mais desmineralização ósseo de coluna
lombar que o bloqueio cirúrgico. Porém no futuro mais estudos comparativos, prospectivos
e randomizados, são necessários para se conhecer melhor a síndrome metabólica em
relação às modalidades de castração.
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initiation of androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer. Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism. 2005;90(12):6410-7.
90.
Kiratli BJ, Srinivas S, Perkash I, Terris MK. Progressive decrease in bone density over 10
years of androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer. Urology. 2001;57(1):12732.
49
91.
Greenspan SL, Wagner J, Nelson JB, Perera S, Britton C, Resnick NM. Vertebral fractures
and trabecular microstructure in men with prostate cancer on androgen deprivation therapy.
Journal of Bone and Mineral Research. 2013;28(2):325-32.
50
ANEXO 1: Estadiamento clínico TNM segundo a American Joint Comittee for Cancer
T - Tumor Primário
TX O tumor primário não pode ser avaliado
T0 Não há evidência de tumor primário
T1 Tumor não diagnosticado clinicamente, não palpável ou visível por meio de
exame de imagem
T1a Achado histológico incidental em 5% ou menos de tecido ressecado
T1b Achado histológico incidental em mais de 5% de tecido ressecado
T1c Tumor identificado por biópsia por agulha (p. ex., devido a PSA elevado)
T2 Tumor confinado à próstata
T2a Tumor que envolve uma metade de um dos lobos ou menos
T2b Tumor que envolve mais da metade de um dos lobos, mas não ambos os
lobos
T2c Tumor que envolve ambos os lobos
T3 Tumor que se estende através da cápsula prostática
T3a Extensão extracaps ular (uni- ou bilateral)
T3b Tumor que invade vesícula(s) seminal(ais)
T4 Tumor está fixo ou invade outras estruturas adjacentes, que não as vesículas
seminais: colo vesical, esfíncter externo, reto, músculos elevadores do ânus ou
parede pélvica
N- Linfonodos Regionais
NX Os linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0 Ausência de metástase em linfonodo regional
N1 Metástase em linfonodo regional
M - Metástase à Distância
MX A presença de metástase à distância não pode ser avaliada
M0 Ausência de metástase à distância
M1 Metástase à distância
M1a Linfonodo(s) não regional(ais)
M1b Osso(s)
M1c Outra(s) localização(ões)
51
ANEXO 2- FICHA DE COLETA DE DADOS DEMOGRÁFICOS, EPIDEMIOLÓGICOS E CLÍNICOS
DO PACIENTE
01
02
03
04
05
06
07
08
Identificação
01
Nome do paciente
02
Registro Hospitalar
03
Idade
______ anos
Município de residência
05
Estado de residência
06
Estado civil
1- Solteiro
04
2- Casado
3- Divorciado
4- Viúvo
99- Ignorado
3- Pardo
99- Ignorado
Cor
1- Branco
2- Preto
07
08
Escolaridade
09
10
11
12
13
14
15
16
1- Analfabeto 2- Fundamental incompleto 3- Fundamental completo 4- Ensino
médio incompleto 5- Ensino médio completo 6- Superior incompleto 7- Superior
completo 99-Ignorado
Profissão
09
10
Grupo
1- Tratamento cirúrgico
2- Tratamento medicamentoso
T
11
12
N
13
M
14
Estádio clínico (grupo)
15
Gleason total
16
Fase pré tratamento
17
18
19
20
21
22
23
24
25
PSA total HC
____ ng/ml
Testosterona total
____ ng/ml
LDLc
____ mg/dl
HDLc
____ mg/dl
Triglicérides (TG)
____ mg/dl
Colesterol total
____ mg/dl
Hemoglobina (Hb)
____ g/dl
Hematócrito (Ht)
____ %
Glicemia
____ mg/dl
17
18
19
20
21
22
23
24
25
52
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
Insulina
____ μU/ml
Índice de resistência insulínica (HOMA)
26
27
Hemoglobina glicada (Hb A1c)
____ %
PCR
____ mg/L
% de massa magra
____ %
% de massa gorda
____ %
Gordura
____ Kg
Massa magra
____ Kg
Massa óssea (L1-L4)
28
29
30
31
32
33
34
Massa óssea (Colo de fêmur)
35
Fase pós tratamento – 1º mês
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
PSA total HC
____ ng/ml
Testosterona total
____ ng/ml
LDLc
____ mg/dl
HDLc
____ mg/dl
Triglicérides (TG)
____ mg/dl
Colesterol total
____ mg/dl
Hemoglobina (Hb)
____ g/dl
Hematócrito (Ht)
____ %
Glicemia
____ mg/dl
Insulina
____ μU/ml
Índice de resistência insulínica (HOMA)
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
Hemoglobina glicada (Hb A1c)
____ %
PCR
____ mg/L
47
48
Fase pós tratamento – 3º mês
49
50
51
52
53
PSA total HC
____ ng/ml
Testosterona total
____ ng/ml
LDLc
____ mg/dl
HDLc
____ mg/dl
Triglicérides (TG)
49
50
51
52
53
53
____ mg/dl
54
55
56
57
58
59
60
61
Colesterol total
____ mg/dl
Hemoglobina (Hb)
____ g/dl
Hematócrito (Ht)
____ %
Glicemia
____ mg/dl
Insulina
____ μU/ml
Índice de resistência insulínica (HOMA)
54
55
56
57
58
59
Hemoglobina glicada (Hb A1c)
____ %
PCR
____ mg/L
60
61
Fase pós tratamento – 6º mês
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
PSA total HC
____ ng/ml
Testosterona total
____ ng/ml
LDLc
____ mg/dl
HDLc
____ mg/dl
Triglicérides (TG)
____ mg/dl
Colesterol total
____ mg/dl
Hemoglobina (Hb)
____ g/dl
Hematócrito (Ht)
____ %
Glicemia
____ mg/dl
Insulina
____ μU/ml
Índice de resistência insulínica (HOMA)
____ %
PCR
____ mg/L
% de massa magra
____ %
% de massa gorda
____ %
Gordura
____ Kg
Massa magra
____ Kg
Massa óssea (Colo de fêmur)
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
Hemoglobina glicada (Hb A1c)
Massa óssea (L1-L4)
62
73
74
75
76
77
78
79
80
54
ANEXO 3- TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Titulo do Projeto: COMPARAÇÃO DAS ALTERAÇÕES METABÓLICAS PRECOCES DO
BLOQUEIO HORMONAL NO CÂNCER DE PRÓSTATA: ORQUIECTOMIA BILATERAL VERSUS
ANÁLOGO DE LHRH
INVESTIGADORES DO ESTUDO
Hospital de Câncer de Barretos, Brasil
Andreza Vargas da Silva
Identificação do participante
Número do prontuário médico (se
pertinente)
Você está sendo convidado a participar deste estudo que será realizado no Hospital de
Câncer de Barretos - Fundação Pio XII.
Este Termo de Consentimento explica porque este estudo está sendo realizado e qual será a
sua participação, caso você aceite o convite. Este documento também descreve os possíveis
riscos e benefícios se você quiser participar. Após analisar as informações com a pessoa que
explica este Termo de Consentimento, e esclarecer suas dúvidas, você deverá ter o
conhecimento necessário para tomar uma decisão esclarecida sobre sua participação ou não
neste estudo.
JUSTIFICATIVA PARA O ESTUDO
A maioria dos pacientes com câncer de próstata pode, em algum momento de sua
vida, necessitar de bloqueio hormonal (redução dos níveis de hormônio masculino). Este
pode ser conseguido através de cirurgia (retirada dos testículos) ou com uso de medicação
(injeção administrada no hospital a cada 3 meses).
No Brasil existem estudos isolados envolvendo apenas uma das modalidades
terapêuticas, porém não há até o momento estudos comparativos relacionando as duas
formas de tratamento e seus respectivos efeitos indesejados.
Serão incluídos 100 pacientes (50 pacientes em cada grupo) e o tempo de
seguimento será de 6 meses.
55
OBJETIVO DO ESTUDO
O objetivo principal deste estudo é avaliar a diferença entre as duas formas de
bloqueio hormonal (redução dos níveis de hormônio masculino) recomendadas para o
câncer de próstata, em relação aos efeitos colaterais (alterações do metabolismo).
PROCEDIMENTOS
A forma de tratamento será de escolha do próprio paciente. O médico analisará uma
ficha de dados sócios demográficos e de condições clínicas (que avaliará aspectos
relacionados ao seu estado de saúde). Os participantes serão encaminhados para coleta de
sangue e exames complementares: bioimpedância (avaliação da distribuição de gordura do
corpo) e densitometria óssea (avaliação da composição dos ossos, exame este realizado em
outro serviço-AME, e considerado opcional). Os exames serão realizados no pré-tratamento,
1, 3 e 6 meses após o início do tratamento.
RISCOS E DESCONFORTOS PARA OS PARTICIPANTES
A princípio este estudo oferece riscos mínimos.
BENEFÍCIOS ESPERADOS
Poderá haver benefícios se algum distúrbio metabólico for identificado e puder ser
tratado. Essa pesquisa tem como objetivo melhor avaliar as alterações provocadas pelo
tratamento do câncer próstata para proporcionar no futuro melhores estratégias para o
tratamento dessas complicações.
PROCEDIMENTOS OU TRATAMENTOS ALTERNATIVOS
A forma de tratamento (cirúrgico ou por medicamento) será de escolha do próprio
paciente.
INTERRUPÇÃO DO ESTUDO
Este estudo poderá ser encerrado antes do prazo se houver dúvidas relativas a sua
segurança ou por razões administrativas. Qualquer que seja o motivo, o estudo somente
será interrompido depois da avaliação do Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de
Câncer de Barretos que o aprovou, a não ser que existam razões de segurança que exijam a
interrupção imediata do estudo.
56
LIBERDADE DE RECUSA
A sua participação neste estudo é voluntária e não é obrigatória. Você pode aceitar
participar do estudo e depois desistir a qualquer momento. Isto não tirará nenhum direito
do seu tratamento e assistência neste hospital. Você também poderá pedir a qualquer
momento que as suas informações sejam excluídas completamente deste estudo e que elas
não sejam usadas para mais nada.
GARANTIA DE SIGILO
O pesquisador tomará todas as medidas para manter suas informações pessoais
(como nome, endereço e outras) em sigilo. Durante todo o estudo e mesmo depois que
terminar, quando os resultados deste estudo forem publicados em revistas científicas ou
apresentados em congressos ou reuniões, a sua identidade será guardada em segredo, não
sendo revelada qualquer informação a seu respeito que possa identificar você publicamente.
Contudo, durante o estudo, algumas pessoas do Hospital de Câncer de Barretos envolvidas
diretamente na pesquisa poderão ter acesso aos seus dados. Mesmo assim, os seus dados
serão preservados e não serão divulgados publicamente.
CUSTOS, REMUNERAÇÃO E INDENIZAÇÃO
A participação neste estudo não terá custos a mais para você. Os custos relacionados
diretamente com o estudo serão pagos pela(s) instituição que está participando deste
estudo. Também não haverá qualquer tipo de pagamento devido à sua participação (mesmo
que haja patentes ou descobertas). Se você sofrer algum dano a sua saúde como resultado
da sua participação nesse estudo nesta instituição, o Hospital de Câncer de Barretos será
responsável por lhe dar todo o tratamento necessário e de forma gratuita. Ao assinar este
Termo de Consentimento, você não perderá nenhum direito, inclusive o de obter
indenização por dano a sua saúde se isto acontecer.
ESCLARECIMENTOS ADICIONAIS, CRÍTICAS, SUGESTÕES E RECLAMAÇÕES
Você poderá tirar qualquer dúvida sobre o estudo, fazer críticas, sugestões e
reclamações diretamente com o pesquisador no Hospital de Câncer de Barretos, Andreza
Vargas da Silva no telefone (17) 3321-6600, ramal: 6989. Você também poderá entrar em
contato com o coordenador do Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Câncer de
Barretos (CEP-HCB) (Dr. Sérgio Serrano), localizado na Rua Antenor Duarte Vilela, 1331 –
telefone (17) 3321-6600, ramal 6894 – e-mail [email protected].
57
DECLARAÇÃO DE CONSENTIMENTO
Entendi o estudo. Tive a oportunidade de ler o Termo de Consentimento ou alguém o
leu para mim. Tive a oportunidade de pensar, fazer perguntas e falar a respeito do
documento com outras pessoas quando precisei. Autorizo a minha inclusão neste estudo.
Ao assinar este Termo de Consentimento, não renuncio a nenhum dos meus direitos legais.
Este documento será assinado em duas vias, sendo que uma via ficará comigo e outra com o
pesquisador.
Nome por extenso do participante de pesquisa ou
Data
Assinatura
Nome por extenso do responsável que explicou e
obteve o Termo de Consentimento
Data
Assinatura
Nome por extenso da testemunha imparcial
(para casos de analfabetos, semi-analfabetos ou
portadores de deficiência auditiva ou visual)
Data
Assinatura
do representante legal
FUNDAÇÃO PIO XII HOSPITAL DE CÂNCER DE
BARRETOS
PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP
DADOS DO PROJETO DE PESQUISA
Título da Pesquisa: COMPARAÇÃO ALTERAÇÕES METABÓLICAS PRECOCES DO BLOQUEIO
HORMONAL NO CÂNCER DE PRÓSTATA: ORQUIECTOMIA BILATERAL VERSUS
ANÁLOGO DE LHRH
Pesquisador: Andreza Vargas da Silva
Área Temática:
Versão: 3
CAAE: 05888012.6.0000.5437
Instituição Proponente: Fundação Pio XII
Patrocinador Principal: Financiamento Próprio
DADOS DO PARECER
Número do Parecer: 504.598
Data da Relatoria: 27/12/2013
Apresentação do Projeto:
A pesquisadora faz uma adequada apresentação do projeto, bem como da justificativas plausíveis para as
alterações solicitadas.
Objetivo da Pesquisa:
É pertinente a alteração do objetivo solicitada pela pesquisadora.
Avaliação dos Riscos e Benefícios:
Os riscos são mínimos, uma vez que não será realizada intervenção com os pacientes fora da prática clínica
habitual. A autora se compromete a guardar sigilo das informações pessoais dos pacientes.
Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:
As alterações solicitadas são adequadas e podem ser realizadas.
Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:
Adequados, sugiro apenas alterar, no termo de consentimento, quando faz a explicação sobre bloqueio
hormonal, alterar a sentença: "... uso de medicação (injeção no músculo a cada 3 meses)" para, por
exemplo: ... uso de medicação (injeção feita no hospital a cada 3 meses). Essa alteração se justifica pelo
fato da goserrelina (zoladex) ser de aplicação subcutânea, e não intramuscular.
Endereço: Rua Antenor Duarte Vilela, 1331
Bairro: Dr. Paulo Prata
CEP: 14.784-400
UF: SP
Município: BARRETOS
Telefone: (17)3321-6600
Fax: (17)3321-6629
E-mail: [email protected]
Página 01 de 03
FUNDAÇÃO PIO XII HOSPITAL DE CÂNCER DE
BARRETOS
Continuação do Parecer: 504.598
Caso esteja sendo aplicado apela a leuprorrelina, desconsiderar a recomendação
Recomendações:
Realizar a alteração sugerida no TCLE, caso seja adequada.
Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:
Considero adequadas as alterações solicitadas
Situação do Parecer:
Aprovado
Necessita Apreciação da CONEP:
Não
Considerações Finais a critério do CEP:
O Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação Pio XII ¿ Hospital de Câncer de Barretos analisou o(s)
seguinte(s) documento(s) do projeto, e:
- Aprovou o Emenda proposta ao Estudo Supracitado, submetido em 17/12/2013;
- Aprovou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, versão de 17/12/2013;
- Aprovou o Protocolo versão de 17/12/2013;
Após analise do(s) documento(s) supracitado(s), o Comitê faz a seguinte recomendação:
(x) O Estudo deve Continuar
( ) O Estudo dever ser Interrompido
( ) Solicita-se Esclarecimento
Endereço: Rua Antenor Duarte Vilela, 1331
Bairro: Dr. Paulo Prata
CEP: 14.784-400
UF: SP
Município: BARRETOS
Telefone: (17)3321-6600
Fax: (17)3321-6629
E-mail: [email protected]
Página 02 de 03
FUNDAÇÃO PIO XII HOSPITAL DE CÂNCER DE
BARRETOS
Continuação do Parecer: 504.598
BARRETOS, 23 de Dezembro de 2013
Assinador por:
Ednise Woyciechowski
(Coordenador)
Endereço: Rua Antenor Duarte Vilela, 1331
Bairro: Dr. Paulo Prata
CEP: 14.784-400
UF: SP
Município: BARRETOS
Telefone: (17)3321-6600
Fax: (17)3321-6629
E-mail: [email protected]
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