UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO
PÓS GRADUAÇÃO ESPECIALIZAÇÃO LATO SENSU
EM CLÍNICA MÉDICA DE PEQUENOS ANIMAIS
DIABETES MELLITUS EM GATOS
Jéssica Yuri Hayama Marchetti
São Paulo, jan. 2007
JÉSSICA YURI HAYAMA MARCHETTI
Aluna do curso de Pós graduação Especialização Lato Sensu
em Clínica Médica de Pequenos Animais da UCB
Diabetes Mellitus em Gatos
Trabalho monográfico de conclusão do
curso de Pós graduação Especialização
Latu
Sensu
em
Clínica
Médica
de
Pequenos Animais (TCC), apresentado à
UCB como requisito parcial para a
obtenção do título de Pós Graduação em
Clínica Médica de Pequenos Animais, sob
a orientação da Prof.a
Amorim.
São Paulo, jan. 2007
Fernanda Vieira
DIABETES MELLITUS EM GATOS
Elaborado por Jéssica Yuri Hayama Marchetti Aluna do Curso de Pós graduação
Especialização Lato Sensu em Clínica Médica de Pequenos Animais da UCB
Foi analisado e aprovado com
grau: ................................
São Paulo, _____ de _____________ de _______.
______________________
Membro
______________________
Membro
_______________________
Professor Orientador
Presidente
São Paulo, jan. 2007
ii
RESUMO
MARCHETTI, Jéssica Yuri Hayama
Diabetes mellitus é um distúrbio endócrino crônico manifestado pela incapacidade absoluta
ou relativa das células β produzirem e secretarem insulina e/ou ação deficiente de insulina
nos tecidos, incapacitando a utilização de glicose pelo organismo, ocorrendo como
conseqüência mais comum à hiperglicemia prolongada, podendo causar cetoacidose e
outras alterações na maioria dos sistemas corpóreos que podem ser fatais se não tratados. O
Diabetes mellitus tem sido diagnosticado progressivamente na prática da clínica de felinos,
afetando um a cada 200-300 gatos. A doença apresenta diversas classificações, porém para
o uso em felinos utilizam-se os termos: Tipo 1 e Tipo 2. Os quatro sintomas clássicos do
Diabetes Mellitus são: poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso. A patogênese em
felinos ainda não está totalmente elucidada, porém a hipofunção das células β,
hiperprodução de amilina, intoxicação por glicose, doença pancreática exócrina, redução
da sensibilidade à insulina, obesidade, endocrinopatias e sexo são fatores que predispõem a
ocorrência da doença. Gatos podem apresentar patas geladas, posição palmígrada e/ou
plantígrada como resultado de neuropatia diabética, uma das principais complicações em
longo-prazo. O Diabetes mellitus não-complicada é diagnosticada quando há presença de
hiperglicemia persistente em jejum e glicosúria, associada a pelo menos três sintomas
clássicos de diabetes. O tratamento tem os objetivos de: resolver os sinais clínicos
associados com o diabetes, evitar períodos de hipoglicemia e prevenir o desenvolvimento
de complicações que podem ser alcançados através da correção do peso e dieta, uso de
drogas hipoglicemiantes orais e insulinoterapia. Já a cetoacidose diabética é considerada
uma emergência podendo o paciente morrer em poucas horas se não tratado de forma
adequada e intensa. A monitoração do paciente pode ser feita através da: avaliação diária
da glicosúria, monitoração da glicemia domiciliar, realização da curva glicêmica,
determinação de corpos cetônicos no sangue e dosagem de proteínas glicosiladas. Um bom
controle glicêmico é obtido quando alcança-se os seguintes valores de referência: glicemia
pontual: 100-300 mg/dl, hemoglobina glicosilada: <2,5 e frutosamina sérica: 249406µmol/l . O paciente felino apresenta peculiaridades como o Diabetes Transitório,
fenômeno de Somogyi e hiperglicemia de estresse fazendo com que principalmente esta
última, dificulte o diagnóstico. O prognóstico para o Diabetes mellitus felino em geral é
reservado em longo prazo.
iii
ABSTRACT
MARCHETTI, Jéssica Yuri Hayama
Diabetes mellitus is a chronic endocrine disturbance manifested by the incapacity absolute
or relative of the cells ß produce and they secrete insulin and/or deficient action of insulin
in the fabrics, disabling the glucose use for the organism, happening as consequence more
common lingering hyperglycemia could cause ketoacidosis and other alterations in most of
the corporal systems that can be fatal if no treated. The Diabetes Mellitus have been
diagnosed progressively in practice of the clinic of felines, it affects one to each 200-300
cats. The disease presents several classifications however for the use in felines the terms
are used: Type 1 and Type 2. The four classic symptoms of the diabetes mellitus are:
polyuria, polydipsia, polyphagia and weight loss. The pathogenesis in felines is not still
totally elucidated, but, impaired of the cells ß, hipper production of amylin, intoxication for
glucose, exocrine pancreatic disease, reduction of the sensibility to the insulin, obesity,
endocrinopathies and sex are factors that predispose the occurrence of the disease. Cats can
present cold paws, palmigrade and/or plantigrade stances as a result of diabetic neuropathy,
one of the main ones complications to long-period. To Diabetes no-complicated mellitus it
is diagnosed when there is presence of persistent hyperglycemia in fast and glycosuria,
associated the at least three classic symptoms of diabetes. The treatment has the objectives
of: to solve the clinical signs associated with the diabetes, to avoid hypoglycemia periods,
to prevent the development of complications and can be gotten through: correction of the
weight and diet, use of oral hypoglycemic drugs and insulin therapy. The diabetic
ketoacidosis is considered an emergency being able to the patient to die in few hours if no
treated in an appropriate and intense way. The patient's monitoration can be made through
the daily evaluation of the glycosuria, home monitoration of the glycemia, accomplishment
of the blood glucose curve, determination of ketones bodies in the blood and dosage of
glycosylated proteins. A good one glycemic control is obtained when is reached the
following reference values: punctual glyicemia: 100-300 mg/dl, hemoglobin glycosylated:
<2,5 and serum fructosamine: 249-406µmol/l. The feline patient presents peculiairities like
the transitory Diabetes, phenomenon of Somogyi and stress Hyperglycemia doing with that
mainly this last one hinders the diagnosis. The prognostic for the diabetes feline mellitus in
general, is long term reserved.
iv
SUMÁRIO
Página
Resumo........................................................................................................................iii
Índice de quadros ....................................................................................................... vii
Índice de figuras ........................................................................................................viii
Índice de abreviações ................................................................................................... x
Índice de símbolos.....................................................................................................xiii
1. Introdução............................................................................................................... 1
2. Histórico da descoberta do Diabetes Mellitus e da Insulina .................................. 2
3. O Pâncreas.............................................................................................................. 5
3.1. Aspectos Anatômicos
3.2. Aspectos Morfológicos
3.3. Aspectos Fisiológicos
4. Metabolismo dos Carboidratos............................................................................. 14
5. Desarranjos Metabólicos ...................................................................................... 17
6. Classificação......................................................................................................... 18
7. Patogênese............................................................................................................ 22
8. Sinais Clínicos...................................................................................................... 27
8.1.
Diabetes Mellitus não complicada
8.2.
DM complicada ou Cetoacidótica e Síndrome Hiperosmolar
v
9. Diagnóstico........................................................................................................... 32
9.1.
Proteínas Glicosiladas
9.2.
Exames Laboratoriais
9.3.
Testes de Resposta
10. Tratamento ........................................................................................................... 39
10.1.
Correção do Peso e Dieta
10.2.
Hipoglicemiantes Orais
10.3.
Insulinoterapia
10.4.
Exercícios Físicos
10.5.
Monitoração do Paciente Diabético
10.6.
Hipoglicemia
10.7.
Tratamento da Cetoacidose Diabética
10.8.
Tratamento da Síndrome Hiperosmolar
11. Diabetes Mal Controlado ..................................................................................... 68
12. Prognóstico........................................................................................................... 71
13. Conclusão ............................................................................................................. 72
Referências Bibliográficas ......................................................................................... 73
vi
ÍNDICE DE QUADROS
1. Tipos celulares e hormônios liberados nas ilhotas de Langerhans......................... 13
2. Comparação entre DMDI e DMNI em humanos e gatos ....................................... 21
3. Freqüência dos sinais clínicos de DM nos gatos.................................................... 28
4. Sinais Clínicos observados durante o exame físico de gatos diabéticos ................ 29
5. Guia para o diagnóstico diferencial de DM em gatos ............................................ 33
6. Principais alterações metabólicas em gatos diabéticos .......................................... 36
7. Agentes hipoglicemiantes orais.............................................................................. 46
8. Propriedades das preparações insulínicas utilizadas em gatos............................... 55
9. Etapas para diagnóstico das causas de resistência à insulina, procedimento e
tratamento................................................................................................................... 70
vii
ÍNDICE DE FIGURAS
1. Papiro Ebers .......................................................................................................................... 2
2. Minkowisk e Mering ............................................................................................................ 3
3. Fotografia mais comum de Banting e Bast, juntos da cadela Marjorie................................ 4
4. Anatomia do pâncreas, em relação ao estômago e duodeno ................................................ 6
5. Diagrama esquemático do pâncreas ...................................................................................... 7
6. Fotomicrografia do pâncreas humano ................................................................................... 8
7. Fotomicrografias das Ilhotas de Langerhans......................................................................... 8
8. Demonstração da secreção de insulina pelas células β, através de método
imunocitoquímico...................................................................................................................... 9
9. Secreção de glucagon .......................................................................................................... 11
10. Secreção de Somatostatina ................................................................................................ 12
11. Cortes histológicos do pâncreas ........................................................................................ 23
12. Neuropatia diabética.......................................................................................................... 29
13. Glicemia pós-prandial ....................................................................................................... 41
14. Efeito do Psyilium sobre a glicose sanguínea pós-prandial .............................................. 42
15. Perfusão com diferentes metabólitos................................................................................. 43
viii
16. Molécula de insulina ......................................................................................................... 52
17. PZI VET ............................................................................................................................ 55
18. Método correto de mensuração de insulina....................................................................... 58
19. Técnica de venopunção para a monitoração do paciente diabético .................................. 62
20. Curva glicêmica ideal........................................................................................................ 63
ix
ÍNDICE DE ABREVIAÇÕES
a.C. ......................................................................................................... antes de Cristo
acetil-CoA ........................................................................................Acetil-coenzima A
µU/ml .............................................................................. Micro unidades por mililitros
µmol/ l .............................................................................................. Micromol por litro
¼.................................................................................................................... Um quarto
AA ............................................................................................................. Acetoacetato
ACTH ........................................................................... Hormônio adrenocorticotrófico
AHOs............................................................................ Agentes hipoglicemiantes orais
ALT ....................................................................................... Alanina aminotransferase
AMPc ........................................................ Nucleotídio cíclico adenosina-monofosfato
AST .................................................................................... Aspartato aminotransferase
beta-HOB ....................................................................................... beta-hidroxibuurato
Co ....................................................................................................................Company
CO2 ................................................................................................. Dióxido de carbono
CT....................................................................................Tomografia computadorizada
d.C. ....................................................................................................... depois de Cristo
dl....................................................................................................................... Decilitro
DM .....................................................................................................Diabetes Mellitus
DMDI ........................................................... Diabetes Mellitus dependente de insulina
DMNDI ................................................. Diabetes Mellitus não dependnete de insulina
Dr.........................................................................................................................Doutor
et al. ....................................................................................................... e colaboradores
Ex .....................................................................................................................Exemplo
g........................................................................................................................... Grama
g/Kg.......................................................................................... Gramas por quilograma
x
h.............................................................................................................................. Hora
HCl .......................................................................................................Ácido clorídrico
HF...................................................................................................................High fiber
i.e. ...............................................................................................................Por exemplo
IGF-1 ...............................................................................Insulin-Like Growth Factor-1
IM ............................................................................................................Intra-muscular
Inc.............................................................................................................Incorporadora
IV................................................................................................................ Intra-venoso
kcal/kg/dia ............................................................ Quilocaloria por quilograma por dia
Kg ................................................................................................................ Quilograma
L ...............................................................................................................................litro
l.................................................................................................................................litro
LF ................................................................................................................... Low fiber
mEq/L......................................................................................Miliequivalente por litro
MEV .........................................................................................Veia marginal da orelha
mg.................................................................................................................. Miligrama
mg/dl..........................................................................................Miligrama por decilitro
min.......................................................................................................................minuto
ml.......................................................................................................................Mililitro
ml/h....................................................................................................Mililitros por hora
ml/Kg.................................................................................... Mililitros por quilogramas
mmol...................................................................................................................milimol
mmol/L ................................................................................................ Milimol por litro
mol............................................................................................................................ mol
mOsm ............................................................................................................. miliosmol
mOsm/kg .............................................................................. Miliosmol por quilograma
xi
Na Cl ....................................................................................................Cloreto de sódio
NaHCO3 ....................................................................................... Bicarbonato de sódio
Ng .................................................................................................................Nanograma
NPH................................................................................... neutral protamine Hagedorn
pH ................................................................................Concentração do íon hidrogênio
PZI.......................................................................................... Insulina protamina-zinco
RX ...................................................................................................................... Raio-X
T4 ..................................................................................................................... Tiroxina
TCO2...................................................................................... Dióxido de Carbono total
TTGIV........................................................... Teste de tolerância à glicose intravenosa
U ........................................................................................................................Unidade
U/Kg ........................................................................................ Unidade por quilograma
U/ml.............................................................................................. Unidade por mililitro
UI.................................................................................................Unidade internacional
vs .......................................................................................................................... versus
xii
ÍNDICE DE SÍMBOLOS
%....................................................................................................................... Porcento
<.....................................................................................................................Menor que
>......................................................................................................................Maior que
®.......................................................................................................... Marca registrada
µ............................................................................................................................ Micro
α............................................................................................................................... Alfa
β...............................................................................................................................Beta
δ ..............................................................................................................................Delta
xiii
1. INTRODUÇÃO
O número de pacientes felinos geriátricos vem crescendo
nas clínicas e hospitais veterinários. Por isso, é necessário que o médico veterinário possua
conhecimento especial das enfermidades mais comuns dessa faixa etária. Dentre essas, se
destaca-se o Diabetes Mellitus (DM), por ser a endocrinopatia mais importante do gato
idoso.
Desde a primeira descrição em 1927, o Diabetes Mellitus
tem sido diagnosticado progressivamente na prática da clínica de felinos, contudo, ainda é
um assunto de intensa pesquisa, pois ainda existem diversas particularidades a serem
descobertas e melhor entendidas (PANCIERA et alii, 1990).
Diabetes
Mellitus
é
uma
enfermidade
metabólica
manifestada pela incapacidade absoluta ou relativa das células β do pâncreas de
produzirem e secretarem insulina, ou pela resistência periférica dos tecidos à sua ação. Ela
resulta em um metabolismo anormal da glicose e da gordura e, como conseqüência,
hiperglicemia prolongada, cetoacidose e outras alterações na maioria dos sistemas
orgânicos, que podem ser fatais se não tratados (LURYE e BEHREND, 2004). Devido às
diferenças fisiologias e particularidades do paciente felino diabético, esse trabalho objetiva
um revisão bibliográfica sobre os conceitos básicos e a fisiologia do Diabetes Mellitus
nessa espécie.
2. HISTÓRICO DA DESCOBERTA DO
DIABETES MELLITUS E DA INSULINA
As primeiras referências sobre o Diabetes Mellitus datam
de 1000 anos a.C. e foram encontradas no Egito. Os primeiros registros escritos foram
encontrados no papiro egípcio descoberto por Ebers, datado de 1.500 a.C. (ROCCA e PLÁ,
1963) (Figura 1). Além disso, cientistas descobriram vestígios da disfunção em algumas
múmias, através de análises de órgãos embalsamados (NEGRÃO, 2000).
Figura 1: Papiro Ebers. Primeiros registros sobre o Diabetes Mellitus.
Fonte: http://www.diabete.bz/Images/papiro_ebers.jpg Acesso em 21/02/2007.
O nome Diabetes Mellitus é originário da Grécia Antiga e
foi dado por Celsus, há cerca de 2000 mil anos. A palavra Diabetes significa "sifão", pois o
sinal clínico mais evidente da doença é o aumento do volume da urina (MESSINA et alii,
2002, NEGRÃO, 2000, ROCCA e PLÁ, 1963).
Na Índia, por volta de 400 anos a.C., os médicos Charak e
Surust diagnosticaram uma alteração na urina de um paciente diabético, devido ao seu
sabor adocicado (NEGRÃO, 2000).
O médico egípcio Arateus, o Capadócio, no ano 300 dC.,
relatou com precisão o estado do paciente diabético que, naquela época, evoluía para a
morte (NEGRÃO, 2000).
Desde Areteu, num período de 1600 anos, a Medicina não
evoluiu no estudo dessa enfermidade (ROCCA e PLÁ, 1963). Foi só por volta de 1674,
que o médico britânico Thomas Willis descobriu o porquê da atração das formigas pela
urina dos doentes. Ele anotou em seus registros que ela era "maravilhosamente doce". O
nome da doença passou então a ser denominado Diabetes Mellitus, (meli do grego: mel),
ou seja, "sifão de mel" (MESSINA et alii, 2002).
Em 1815 o Dr. M. Chevreul demonstrou que o açúcar dos
diabéticos era a glicose. Os trabalhos clínicos e anatomo-patológicos adquiriram bastante
importância ao final do século passado, quando Mering e Minkowski (Figura 2), em 1889,
demonstraram que a pancreactomia em cães resulta em Diabetes grave e letal (ROCCA e
PLÁ, 1963).
Figura 2: Minkowski e Mering.
Fonte: http://www.iqb.es/d_mellitus/historia/historia04.htm. Acesso em 21/02/2007.
Em 1921, os canadenses Banting e Best (Figura 3)
conseguiram isolar a insulina (palavra de origem latina, Insula significa “ilha”) e
demonstrar seu efeito hipoglicemiante utilizando cães como cobaias (ROCCA e PLÁ,
1963).
Figura 3: Fotografia mais comum de Banting e Bast, juntos da cadela Marjorie.
Fonte: http://vivisection-absurd.org.uk/diabetes.html#3. Acesso em 21/02/2007.
Em janeiro de 1922, pela primeira vez, foram usados
extratos pancreáticos para o tratamento de Diabetes Mellitus em Leonard Thompson, uma
criança de 14 anos. Logo após, processos de isolamento e purificação da insulina bovina e
porcina tornaram-nas disponíveis comercialmente, o que foi considerado uma das mais
importantes intervenções terapêuticas já feitas na história da medicina. Em 1923 Best e
Macleod receberam o Prêmio Nobel de Medicina (NEGRÃO, 2000).
3. O PÂNCREAS
3.1 Aspectos Anatômicos
O pâncreas é constituído por dois lobos estreitos (direito e
esquerdo), que se unem num ângulo agudo ao piloro (Figura 4). Além dos lobos,
normalmente há dois ductos pancreáticos (menor e maior) (ELLENPORT, 1986).
O lobo direito é circundado pelo mesoduodeno, e é
localizado caudal e dorsalmente ao lobo caudado do fígado e rim direito e, geralmente,
termina a uma pequena distância caudal a este último. O lobo esquerdo localiza-se
caudalmente entre a face visceral do estômago e o cólon transverso e termina no pólo
cranial do rim esquerdo (Figura 4) (ELLENPORT, 1986).
Em relação aos ductos pancreáticos, o menor possui uma
abertura no duodeno próximo ou junto com o ducto biliar, já o maior possui uma abertura
três a cinco cm mais caudalmente no intestino (ELLENPORT, 1986).
Porém, no gato existe uma singular relação anatômica
entre o ducto pancreático e o ducto biliar. Ao contrário de outras espécies, o ducto
pancreático do gato, une-se ao ducto biliar comum antes que o ducto solitário verta para o
duodeno (SCHERK, 2004).
Figura 4: Anatomia do pâncreas, em relação ao estômago e duodeno. 1- Esôfago. 2Cárdia. 3- Fundo. 4- Curvatura maior do estômago. 5- Corpo do estômago. 6- Curvatura
menor do estômago. 7- Antro pilórico. 8- Piloro. 9- Duodeno descendente. 10- Duodeno
ascendente. 11- Lobo direito do pâncreas. 12- Lobo esquerdo do pâncreas. 13- Jejuno.
Fonte: BOYD e PATERSON, 1991.
3.2 Aspectos Morfológicos
O pâncreas é uma glândula túbulo-alveolar composta que
apresenta porções endócrina e exócrina (HERDT, 1999).
A porção exócrina do pâncreas, formada pelos ácinos
pancreáticos (Figura 5), produz bicarbonato de sódio (NaHCO3) e enzimas que auxiliam
no processo digestivo (HERDT, 1999). As enzimas que compõe a secreção pancreática
esócrina são: lipase, colesterolesterase, amilase, ribonuclease, desorribonuclease,
tripsinogênio, quimiotripsinogênio e pré-carboxipeptidase.
Figura 5: Diagrama esquemático do pâncreas, demostrando os ácinos secretórios e seus
tipos de células, além das ilhotas de Langerhans.
Fonte: GARTNER e HIATT, 1997.
A porção endócrina do pâncreas é uma estrutura
diferenciada para manter a homeostase da glicemia. Ela consiste de grupos isolados de
células poligonais ou arredondadas. Essas áreas são vasculares e são denominadas ilhotas
de Langerhans. As ilhotas de Langerhans, por sua vez, são circundadas pelas células
acinares pancreáticas de secreção exócrina (Figuras 6 e 7), e são constituídas,
basicamente, de células α produtoras de glucagon, células β produtoras de insulina, células
δ secretoras de somatostatina e células F ou PP, que secretam o polipeptídeo pancreático
(Quadro 1). (GARTNER e HIATT, 1997, NELSON e STRUBLE, 1997).
Além das células descritas anteriormente, Gartner e Hiatt
descrevem também a presença de células G produtoras de gastrina. Uma disfunção que
envolva qualquer destas linhagens celulares resulta num excesso ou deficiência do
hormônio respectivo na circulação (NELSON e STRUBLE, 1997).
Figura 6: Fotomicrografia do pâncreas humano, evidenciando um ácino secretório e
ilhotas de Langerhans (I) (H&E - 132X).
Fonte: GARTNER e HIATT, 1997.
Figura 7: Fotomicrografias das Ilhotas de Langerhans. A - I - Ilhota de Langerhans. E –
Células que compõem a porção exócrina do pâncreas. C - Cápsula fibrocolágena que
delimita as ilhotas de Langerhans (H&E 40X). B – Notar que cada célula está em contato
com um capilar sanguíneo (C) (H&E 400X).
Fonte: STEVENS e LOWE, 1997.
3.3. Aspectos Fisiológicos
Insulina
A insulina é um hormônio protéico que tem como
principal função a manutenção da glicemia dentro dos valores de normalidade. Sua
produção e ação são reguladas de acordo com a quantidade de alimentos ingeridos pelo
indivíduo (COSTA e ALMEIDA NETO, 1994). O mais importante fator que controla a
secreção de insulina é a concentração de glicose sangüínea. Altos níveis séricos de glicose
sangüínea desencadeiam a síntese e a liberação de insulina pelas células β (Figura 8)
(GRECO e STABENFELDT, 1999). A insulina é liberada por exocitose e se liga ao seu
receptor, acarretando a ativação rápida dos sistemas de transporte de glicose e aminoácidos
da membrana, o aumento da síntese protéica e a inibição da sua degradação, além da
inibição da lipólise e da gliconeogênese hepática (NOGUEIRA, 2002).
Figura 8: Demonstração da secreção de insulina pelas células β, através de método
imunocitoquímico.
Fonte: STEVENS e LOWE, 1997.
Portanto, o efeito resultante das ações da insulina é a
diminuição das concentrações sanguíneas de glicose, ácidos graxos e aminoácidos e a
conversão intracelular desses compostos em formas de armazenamento, como glicogênio,
triglicerídeos e proteínas, respectivamente (GRECO e STABENFELDT, 1999).
Desse modo, a insulina age nas vias metabólicas de
carboidratos, gorduras e proteínas, impedindo que a glicose sangüínea aumente
drasticamente após uma alimentação e armazenando glicose no fígado e nos músculos (na
forma de glicogênio). Além disso, ela intervém decisivamente na formação do tecido
gorduroso e de participa de modo importante no crescimento ósseo, muscular e de vários
órgãos (COSTA e NETO, 2004).
Glucagon
Hormônio protéico produzido pelas células α das ilhotas
de Langerhans que participa, juntamente com a insulina, no controle do metabolismo
glicêmico (GARTNER e HIATT, 1997, GRECO e STABENFELDT, 1999). Existem
também outros locais onde o glucagon é produzido. O estômago produz uma substância
chamada glucagon intestinal, que é idêntico ao glucagon pancreático, e o intestino delgado
produz uma substância imunologicamente semelhante, chamada glicentin (GRECO e
STABENFELDT, 1999).
Fisiologicamente, o glucagon tem ação oposta à insulina,
sendo que a maioria de seus efeitos está centrada no fígado. O glucagon aumenta a
produção de AMPc, que resulta em diminuição da síntese de glicogênio, aumento da
glicogenólise e da gliconeogênese, estando esta última relacionada ao metabolismo
protéico. Desse modo, ocorre um aumento nas concentrações de glicose sanguínea
(GARTNER e HIATT, 1997, GRECO e STABENFELDT, 1999).
Normalmente, após o consumo de alimentos, a resposta
inicial do sistema metabólico é a secreção aumentada de insulina, que resulta na conservação de energia através da formação de meios de armazenamento de carboidratos,
gorduras e proteínas. A secreção de glucagon (Figura 9) aumenta no intervalo entre a
ingestão de alimentos, momento em que as concentrações sanguíneas de glicose começam
a declinar. Tal secreção faz com que o animal mobilize os depósitos de energia para a
manutenção da homeostasia da glicose, prevenindo uma hipoglicemia pós-prandial
(GRECO e STABENFELDT, 1999).
Figura 9: Secreção de glucagon. As células secretórias de glucagon estão localizadas
principalmente na periferia das ilhotas pancreáticas.
Fonte: STEVENS e LOWE, 1997.
Somatostatina
Secretada pelas células δ pancreáticas, tem efeitos tanto
endócrinos como exócrinos (GARTNER e HIATT, 1997).
As ações da somatostatina podem ser classificadas como
inibidoras. A somatostatina pancreática inibe o processo digestivo, pois diminui a absorção
e a digestão de nutrientes, levando à redução da motilidade e da atividade secretória no
trato gastrintestinal (GARTNER e HIATT, 1997, GRECO e STABENFELDT, 1999).
Uma das funções fisiológicas mais importantes da
somatostatina é a regulação das células pancreáticas. Ela inibe a secreção de todas as
células endócrinas das ilhotas de Langerhans. As células α são mais afetadas que as β.
Desta forma, a secreção de glucagon é mais afetada pela secreção de somatostatina do que a
de insulina (GRECO e STABENFELDT, 1999).
A secreção de somatostatina (Figura 10) é aumentada por
nutrientes, tais como glicose e aminoácidos, e pelos neurotransmissores do sistema nervoso
autônomo, adrenalina, noradrenalina e acetil-colina. Dos hormônios pancreáticos, somente
o glucagon estimula a secreção de somatostatina (GRECO e STABENFELDT, 1999).
Figura 10: Secreção de somatostatina. Células secretoras de somatostatina são as que estão
presentes em menor quantidade no parênquima pancreático e estão localizadas
aleatoriamente nas ilhotas de Langerhans.
Fonte: STEVENS e LOWE, 1997.
Gastrina
Secretado pelas células G, estimula a secreção gástrica de
HCl, a motilidade e o esvaziamento gástrico (GARTNER e HIATT, 1997).
Polipeptídio pancreático
É secretado pelas células PP em resposta à ingestão de alimentos, via secretagogos
gastrintestinais e por estimulação colinérgica. É estimulado também pela hipoglicemia e
inibido pela ingestão de glicose. Sua ação mais conhecida é a inibição da secreção pancreática
exócrina. Desse modo, atua de forma regulatória após a alimentação e causa a redução no
apetite (CINGOLANI et alii, 2004).
Quadro 1 – Tipos celulares e hormônios liberados nas ilhotas de Langerhans.
CELULA
β
% TOTAL
70%
α
20%
LOCALIZAÇÃO
Ao longo da ilhota (mais
concentrada no centro)
Periferia da ilhota
δ
5%
Ao longo da ilhota
G
1%
Ao longo da ilhota
PP (F)
1%
Ao longo da ilhota
FUNÇÃO
Reduzir a concentração de
glicose sanguínea
Aumentar a concentração
de glicose sanguínea
Paracrina: inibir secreção
hormonal.
Exócrina: inibe o
processo digestivo.
Estimular produção de
HCl pelas células parietais
do estômago
Inibe secreção exócrina do
pâncreas
Fonte: modificado de GARTNER e HIATT, 1997.
4. METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS
A oxidação da glicose é a principal fonte de energia para a
maioria das células corporais. A glicose está presente no organismo em sua forma simples
e na forma de glicogênio. A gliconeogênese inclui todos os mecanismos e vias
responsáveis pela conversão de não-carboidratos a glicose ou glicogênio (HERDT, 1999).
O glicogênio está presente na maioria das células, sendo
que em maior parte no fígado e no músculo esquelético. Tanto a síntese como a quebra do
glicogênio, ou seja, a glicogenólise, são reguladas por mecanismos complexos
(MARTINS, 2001).
A glicose é especialmente essencial para a manutenção da
função do sistema nervoso central (SNC), pois ele não possui capacidade de sintetizá-la
nem de armazená-la. Por isso, uma hipoglicemia pode apresentar efeitos deletérios ao
SNC. Para a defesa do organismo, existem os sistemas reguladores da glicose, os quais
objetivam prevenir ou corrigir a hipoglicemia (MARTINS, 2001).
O estado basal
Por convenção, o estado basal é a condição metabólica
seguinte a uma noite de jejum (10 a 14 horas). Esse momento permite uma observação
clínica e experimental da produção glicêmica endógena basal. (MARTINS, 2001).
No estado basal, o consumo de glicose é igual à sua
produção hepática, por definição. O estado basal é caracterizado pelo uso parcimonioso da
glicose como combustível, a qual é seletivamente dirigida aos órgãos que não têm reservas
energéticas alternativas (MARTINS, 2001).
Produção de glicose
Na presença de hiperglicemia, a produção hepática de
glicose é significativamente reduzida em comparação com a euglicemia. Fica evidente que,
normalmente, dois sinais inibitórios, hiperglicemia e hiperinsulinemia endógena,
concorrem para bloquear a produção hepática de glicose. De maneira oposta, a
hipoglicemia pode levar a um aumento da liberação hepática de glicose (MARTINS,
2001).
A insulina é um inibidor potente, específico e de ação
rápida da produção hepática de glicose. Portanto, todos os hormônios antagonistas da
insulina agem facilitando a glicogenólise e a gliconeogênese. O glucagon e as
catecolaminas agem rapidamente, enquanto o cortisol, GH e hormônio tireóideo, nessa
ordem, estão envolvidos no controle tardio da liberação da glicose (MARTINS, 2001).
Consumo de Glicose
O estado Pós - Prandial
O estado pós-prandial é o período absortivo no intervalo entre as refeições
(MARTINS, 2001).
Estado de jejum
A glicose e os aminoácidos são conservados pela utilização extensa de gorduras e
corpos cetônicos para a produção de energia. Grandes porções dos ácidos graxos liberados
do tecido adiposo são captadas diretamente pelo fígado para a produção de corpos
cetônicos. A formação hepática de corpos cetônicos é promovida pela baixa
disponibilidade de glicose, pela alta proporção entre glucagon e insulina e pelo pronto
suprimento de ácidos graxos. O glucagon desempenha importante função na produção
excessiva de corpos cetônicos no Diabetes Mellitus. Os ácidos graxos não podem ser
utilizados para a síntese de glicose. Os corpos cetônicos são formados na mitocôndria a
partir da acetil-CoA. As lipoproteínas hepáticas de muito baixa densidade podem ser
sintetizadas a partir de ácidos graxos derivados do tecido adiposo bem como de ácidos
graxos recém-sintetizados. Condições hormonais determinam a distribuição de ácidos
graxos de lipoproteínas de muito baixa densidade no organismo. Variações nas
concentrações do hormônio de crescimento podem ajudar no desvio da utilização do
combustível periférico oriundo da glicose e de aminoácidos para corpos cetônicos e ácidos
graxos (MARTINS, 2001).
5. DESARRANJOS METABÓLICOS
Com o processo de digestão, há um aumento da concentração de glicose sangüínea,
aminoácidos e hormônios intestinais que fazem com que as células β secretem insulina.
(MIGLIORINI, 1991).
Num gato diabético, a deficiência de insulina diminui a absorção e a utilização de
glicose pelos diversos tecidos, causando uma hiperglicemia moderada a grave. Com isso, o
organismo do animal reconhece esse estado como se fosse inanição, e cataboliza de
maneira intensa a gordura e a proteína corporal para serem utilizadas como fonte de
energia (KIRK et alii, 1993).
Para a compensação deste processo, ocorre a gliconeogênese, que remove
aminoácidos e glicogênio do fígado, piorando o desarranjo no metabolismo dos
carboidratos. Ácidos graxos, derivados do tecido adiposo, são transportados até o fígado e
convertidos a corpos cetônicos através da oxidação. Em curto prazo, há a preservação da
vida do animal, porém quando em excesso, causa cetonúria e cetoacidose (SCHAER,
1977).
6. CLASSIFICAÇÃO
O sistema de classificação para o Diabetes Mellitus é complicado ao tentar
comparar o Diabetes nos gatos com o Diabetes nos seres humanos. Nos seres humanos, o
Diabetes é classificado freqüentemente em tipos. O Tipo 1 é considerado insulinodependente (DMDI), e é denominado freqüentemente de Diabetes juvenil. O Tipo 2 é
chamado de não-insulino-dependente (DMNDI), ou de início tardio, porque acomete
pessoas mais idosas. Alguns médicos veterinários na Europa utilizam uma classificação
diferente para os animais. O “tipo” de Diabetes é determinado pelas alterações
microscópicas verificadas no pâncreas. Ambos os tipos podem ter subcategorias insulinodependentes e não-insulino-dependentes (Quadro 2) (FRISBY, 2004a).
Em felinos, utiliza-se os termos Tipo 1, Tipo 2 (NELSON e STRUBLE, 1997) e
Tipo 3 ou Diabetes secundária, com base nos mecanismos fisiopatológicos e alterações que
afetam as células β (NORMAN e MOONEY, 2000). Porém, FELDMAN e NELSON
(1996), também classifica o Diabetes, em Diabetes Transitório.
Dependente de insulina ou Tipo 1 (DMDI)
Causado pela destruição das células β com perda progressiva, e eventualmente
completa, da secreção de insulina. (NELSON e STRUBLE, 1997, REPETTI e BORLINA,
2003, FRISBY, 2004a). A perda da função das células β é irreversível, portanto o paciente
é obrigado a manter a terapia insulínica para o controle glicêmico (REPETTI e BORLINA,
2003, FRISBY, 2004a).
A etiologia da degeneração de células β em gatos ainda não foi elucidada. A
pancreatite crônica é encontrada histologicamente em alguns gatos com DMDI e pode ser a
responsável pela destruição destas células. Outros gatos não apresentam amiloidose,
inflamação,
ou
degeneração
de
suas
ilhotas
pancreáticas,
mas
a
avaliação
imunohistoquímica revela que estes animais sofreram redução numérica das ilhotas
pancreáticas e/ou células β (NELSON e STRUBLE, 1997).
Não dependente de insulina ou Tipo 2 (DMNDI)
Caracteriza-se por resistência periférica à ação da insulina ou por células betas
disfuncionais (REPETTI; BORLINA, 2003). A identificação clínica do DMNDI é mais
freqüente no gato do que no cão (NELSON, 1992, NELSON e STRUBLE, 1997). Isto
significa que a insulina desses pacientes é menos efetiva, e inicialmente, eles podem ter
hiperinsulinemia além de hiperglicemia. O tratamento, então, se baseia em aumentar a
produção de insulina e a eficiência da sua utilização (ZERBÉ, 2001).
Seu desenvolvimento parece estar relacionado com a presença de fatores como a
obesidade, doenças concomitantes, ou uso de medicamentos que interferem com a
atividade deste hormônio (LURYE e BEHREND, 2001). Inicialmente, a DM tipo 2 pode
não requerer tratamento com a insulina, mas frequentemente, a necessidade de seu uso se
desenvolve posteriormente, devido ao fato desta evoluir para o Tipo 1 (ZERBÉ, 2001).
Secundário ou Diabetes Mellitus Tipo 3
O Diabetes Mellitus secundário pode ser resultado de uma série de doenças como:
pancreatite, acromegalia, hiperadrenocorticismo (raro em gatos), e também pelo emprego
de certos medicamentos como glicocorticóides e acetato de megestrol, que são hormônios
que antagonizam a ação da insulina e causam exaustão da função pancreática
(NORSWORTHY, 1993, NELSON e STRUBLE, 1997).
Possivelmente, há um mecanismo pós-receptor defeituoso, levando à hiperglicemia
e aumento da insulina sérica (NORMAN e MOONEY, 2000). Se a doença primária ou a
administração do fármaco são eliminadas, a DM secundária, que não havia progredido
além dos estágios iniciais, é revertida (LURYE e BEHREND, 2001).
Diabetes Transitório
Diabetes Transitório é um fenômeno que ocorre exclusivamente na espécie felina
(KIRK et alii, 1993). Os gatos diabéticos podem perder, de forma gradual ou súbita, a
necessidade de insulina desenvolvendo sintomas de hipoglicemia e rebote hiperglicêmico
caso a administração de insulina continue. Ocorre em aproximadamente 20% dos gatos
(NORSWORTHY, 1993).
Gatos com Diabetes Transitório estão em um estado subclínico de Diabetes, que
começa a ser clínico quando o pâncreas é sensibilizado por fármacos ou doenças que
causam antagonismo à insulina. Ao contrário aos gatos saudáveis, gatos com Diabetes
Transitório tem alterações patológicas nas ilhotas, o que prejudica a habilidade de
compensar o antagonismo à insulina e a intolerância aos carboidratos. A secreção de
insulina pelas células β se torna suprimida reversivelmente, piorando a intolerância aos
carboidratos e o desenvolvimento da toxicidade à glicose. A hiperglicemia crônica
prejudica a secreção de insulina pelas células β e induz a resistência periférica por
promover baixa regulação do sistema de transporte glicêmico e causar defeito da ação
insulínica. As células β têm diminuição na resposta de estimulação de secreção de insulina
mimetizando o Diabetes Mellitus Tipo 1. Os efeitos da toxicidade da glicose são
potencialmente reversíveis com a correção do estado hiperglicêmico
(FELDMAN e
NELSON, 1996).
A reversão do quadro de Diabetes irá depender da correção da hiperglicemia,
associada à eliminação dos fatores que prejudicam a atividade da secreção de insulina
(NORSWORTHY, 1993).
Quadro 2 – Comparação entre DMDI e DMNI em humanos e gatos.
Seres humanos
Características
% CASOS
DMDI
10-20
Idade no início
Geralmente < 30 anos
Velocidade de
início
Geralmente rápido
Peso
Gatos
DMNDI
80-90
Geralmente > 35
anos
DMDI
50-75
DMNDI
25-50
Meia-idade ou idoso
Meia-idade ou idoso
Gradual
Geralmente rápido
Gradual
Magro
Geralmente acima
do peso
Geralmente magro; às
vezes acima do peso.
Sinais
Clínicos
Moderado a severo,
polidipsia, poliúria e
polifagia.
Suave,
freqüentemente não
reconhecido.
Cetose
Comum
Raro
Fatores De Risco
Infecções virais,
toxinas, doenças autoimunes.
Obesidade,
nutrição.
Obesidade,
determinadas
medicações e doenças.
Insulina
Necessário
Necessário
Necessário
Geralmente obeso;
às vezes magro.
Variável, geralmente
suave; polidipsia,
poliúria, polifagia e
perda do peso.
Raro
Obesidade,
determinados
medicações e
doenças.
Geralmente não
necessário
Agentes
Hipoglicemiantes
Orais
Ineficaz
Geralmente eficaz
Ineficaz
Freqüentemente
eficaz
Dieta
Importante, com
insulina.
Sozinho pode ser
eficaz
Importante, com
insulina.
Sozinho pode ser
eficaz
Moderado a grave;
polidipsia, poliúria,
polifagia e perda do
peso.
Comum
Fonte: Modificado de FRISBY, 2004a.
7. PATOGÊNESE
A patogênese em felinos ainda não está totalmente elucidada (KIRK et alii, 1993,
NELSON e STRUBLE, 1997). Porém, a DM mais freqüente no gato é a do Tipo 2, cujas
características patofisiológicas incluem a resistência periférica à insulina e sua capacidade
secretória diminuída (LURYE e BEHREND, 2001).
A diminuição da secreção de insulina resulta da perda das células β ou da
diminuição da função de células remanescentes. A capacidade de secretar insulina tem
base genética e é afetada por um número de fatores que contrariamente afetam o número e
a função das células β (RAND e MARTIN, 2001).
Alguns pesquisadores acreditam que possa ocorrer um distúrbio metabólico
chamado amiloidose pancreática em alguns gatos diabéticos, que é causado por uma
hiperprodução de um polipeptídeo amilóide, a amilina, um hormônio produzido pelas
células β pancreáticas e secretado junto com a insulina (Figura 11) (NELSON e
STRUBLE, 1997).
A amiloidose pode levar a uma destruição e substituição das células betapancreáticas, como também a uma insensibilidade destas células aos níveis de glicemia.
Dessa maneira, ela acarreta uma produção inadequada de insulina e contribui para um
maior estímulo à sua secreção e, consequentemente, de amilina (ZERBÉ, 2001).
Figura 11: Cortes histológicos do pâncreas. A – Ilhota de Langerhans normal. (200X). B Amiloidose grave na ilhota de um gato com DMDI. (100X).
Fonte: NELSON e STRUBLE, 1997.
Ainda não está comprovado se o aumento da produção de amilina é causado por
uma disfunção das células β ou se é secundário à hiperestimulação destas células em
resposta à resistência periférica à ação da insulina (PLOTNICK e GRECO, 1995).
A piora progressiva da amiloidose pode resultar, eventualmente, em evolução do
DMNDI para DMDI, quando a quantidade de células β funcionais continua a declinar
(NELSON, 1992).
A hiperglicemia persistente suprime a secreção de insulina, fenômeno paradoxal
chamado intoxicação por glicose (LUTZ e RAND, 1995, PLOTNICK e GRECO, 1995,
NELSON e STRUBLE, 1997, RAND e MARTIN, 2001). Isto resulta em alterações no
sistema de receptores e transporte de glicose na membrana das células β, reduzindo a
capacidade secretória. Em gatos, a supressão da secreção de insulina ocorre entre 3 e 7 dias
de hiperglicemia crônica e a gravidade varia de acordo com o nível da hiperglicemia.
Inicialmente, a supressão da função das células β é reversível, mas com o tempo, há perda
dessas células (RAND e MARTIN, 2001).
Pode ocorrer também um aumento dos ácidos graxos livres na circulação
sanguínea, acarretando efeitos deletérios nas células β, o que é conhecido como
lipotoxicidade. Num primeiro momento do Diabetes, a maioria dos gatos tem células β que
permanecem funcionais. É importante que haja uma intervenção imediata para minimizar a
glicotoxicidade e a lipotoxicidade, além de preservar a função das células β. Se houverem
células β remanescentes suficientes, 30% dos gatos diabéticos conseguem controlar a
glicose sanguínea (RAND e MARTIN, 2001), o que pode explicar o Diabetes transitório,
já que os efeitos desta “intoxicação” são potencialmente reversíveis quando se inicia o
tratamento e a correção da obesidade (LUTZ e RAND,1995, NELSON e STRUBLE,
1997). Os animais diabéticos tratados inadequadamente podem apresentar total perda da
função destas células, causando deficiência absoluta de insulina (DMDI ou Tipo1)
(PLOTNICK e GRECO, 1995).
Muitos gatos diabéticos têm evidências histológicas de pancreatite, porém poucos
apresentam sinais clínicos e diagnóstico ante-mortem de pancreatite. Baseado na
histologia, a gravidade da destruição das células β é insuficiente para causar Diabetes na
maioria dos gatos, entretanto, contribui para a perda destas células em outros (GOOSSENS
et alii, 1998). Se a pancreatite é causa ou conseqüência de Diabetes em gatos, não está
explicado. A hipertrigliceridemia está sendo associada com um aumento na incidência de
pancreatite em humanos e, curiosamente, gatos obesos e diabéticos apresentam-se
hipertrigliceridêmicos (GREENBERGER, 1973). Gatos com sinais agudos de pancreatite
estão freqüentemente hiperglicêmicos (GOOSSENS et alii, 1998).
A obesidade é o maior fator de risco para o
desenvolvimento do Diabetes tipo 2 em humanos e gatos. A obesidade diminui a
sensibilidade à insulina por afetar receptores do metabolismo da glicose. Em gatos, os
índices de sensibilidade à insulina estão diminuídos pela metade quando há um aumento de
44% no peso. A obesidade também diminui reversivelmente a tolerância à glicose e causa
hiperinsulinemia, contribuindo para falência das células β (BIOURGE et alii, 1997). A
resistina é um hormônio secretado pelos adipócitos que recentemente tem sido apontada
como um fator que resulta na piora da intolerância à glicose e da ação da insulina.
Futuramente, as terapias terão a resistina e seus receptores no fígado e músculo como alvo,
com o objetivo de inibir a ação de dissensibilização à insulina (RAND e MARTIN, 2001).
A proporção de gatos diabéticos machos castrados para a de fêmeas castradas é de
1,5: 1 (PANCIERA et alii, 1990). Os fatores que aumentam o risco de Diabetes em machos
são multifatoriais. Gatos machos têm maiores riscos de obesidade em relação às fêmeas,
pois quando são alimentados pelo sistema ad libitum, eles ganham mais peso do que as
fêmeas (RAND e MARTIN, 2001).
Os gatos que apresentam baixa sensibilidade à insulina, ou reduzida secreção da
mesma, podem desenvolver Diabetes quando existe aumento dos níveis de hormônios
diabetogênicos. Isso pode ocorrer via exógena, ou seja, pela administração de drogas,
especialmente glicocorticóides ou progestina, ou de neoplasias funcionais que produzem
excesso de hormônios antagonistas à insulina como hormônio do crescimento (GH),
cortisol ou tiroxina (FELDMAN e NELSON, 1996).
O adenocarcinoma pancreático tem sido apontado como causa de Diabetes em 9% a
18% dos casos nos gatos diabéticos necropsiados nas universidades de referências da
América do Norte (GOOSSENS et alii, 1998). Mais de 80% dos gatos com
hiperadrenocorticismo desenvolvem Diabetes (PETERSON, 1995) e alguns demonstram
resistência à insulina. Tipicamente gatos com hiperadrenocorticismo espontâneo têm
Diabetes pouco controlado. Eles continuam apresentando poliúria, polidipsia e perda de
peso, apesar de receberem maiores doses de insulina do que os outros. (FELDMAN e
NELSON, 1996).
O hipertireoidismo produz relativamente pouca resistência à insulina quando
comparado ao hipersomatotrofismo, que é um potente indutor de extrema resistência à
insulina e por si só pode causar Diabetes (RAND e MARTIN, 2001).
O hipersomatotrofismo associado à acromegalia é uma potente causa de Diabetes
Mellitus em gatos. Tipicamente, dosagens altas de insulina (>131 UI/kg) são necessárias
para controlar a hiperglicemia nesses gatos (BIOURGE et alii, 1997). Gatos portadores de
acromegalia geralmente apresentam feições grosseiras, engrossamento da língua, espaços
entre os dentes aumentados, cardiomegalia e ganho de peso, apesar do Diabetes mal
controlado (FELDMAN e NELSON, 1996).
8. SINAIS CLÍNICOS
8.1 Diabetes Mellitus não complicada
Os sinais clínicos de Diabetes Mellitus em gatos são súbitos e progressivos. Muitas
vezes, a obesidade associada à hiperglicemia sejam os únicos sinais precoces de Diabetes.
Porém, os sinais clínicos clássicos do gato diabético não complicado incluem polidipsia,
poliúria, polifagia e perda de peso (Quadro 3) (FELDMAN e NELSON, 1996).
O exame físico dos gatos diabéticos são geralmente nãoespecíficos. Por volta de 35% dos gatos são obesos ao exame inicial (GRECO, 2004).
Porém, os achados clínicos mais comuns são letargia e depressão (70%), desidratação
(63%), pêlos arrepiados (52%) e perda muscular (47%) (Quadro 4) (PLOTNICK e
GRECO, 1995).
Alguns gatos apresentam anormalidades gastrintestinais e
sinais de neuropatia diabética antes de demonstrarem polidipsia e poliúria. Entretanto, a
etiologia dos sinais gastrintestinais é desconhecida. Eles podem decorrer de uma
neuropatia autonômica diabética ou ocorrer em virtude de uma pancreatite concomitante,
colangiohepatite, ou doença intestinal inflamatória (DIEHL, 1995, PLOTNICK e GRECO,
1995).
Quadro 3: Freqüência dos sinais clínicos de DM nos gatos.
SINAIS CLÍNICOS
Polidipsia
Poliúria
Perda de peso
Anorexia
Fraqueza
Depressão
Vômito
Anormalidades ao andar
Polifagia
Fonte: Modificado de GRECO, 2001.
nº de gatos
68/88
61/85
54/87
54/89
79/90
66/90
34/89
8/60
11/90
%
77
72
62
61
54
73
38
13
12
Estudos recentes evidenciam que gatos diabéticos podem ter uma variedade de
sinais clínicos sugestivos de neuropatia diabética, como dor à palpação das extremidades
distais dos membros, anormalidades de andadura e posição palmígrada, além da posição
plantígrada (Figura 12) (GRECO, 2001).
Estudos realizados com eletromiografia, histopatologia e avaliação nervo
condutora, demonstraram que todos os gatos diabéticos têm algum grau de neuropatia
diabética no momento da avaliação clínica (GRECO, 2001). A causa não é conhecida,
porém, a partir de estudos em seres humanos, os pesquisadores criaram três hipóteses:
vascular, a axonal e a metabólica (FELDMAN e NELSON, 1996). SHELTON (1994)
relata como etiopatogenia predominantemente à degeneração axonal.
Figura 12: Neuropatia Diabética. Posição plantígrada associada à neuropatia periférica em
um gato diabético com dez anos de idade. 1A - Notar a inclinação do membro torácico
direito na região do carpo. 2B - Gato apresentando dificuldades de locomoção. Observar
apoio do jarrete do membro pélvico direito totalmente no chão.
Fonte: SOUZA, 2003.
Quadro 4: Sinais Clínicos observados durante o exame físico de gatos diabéticos.
SINAIS CLÍNICOS
Letargia/ depressão
Pelos arrepiados
Desidratação
Perda muscular/ magreza
Obesidade
Nefromegalia
Hepatomegalia
Sopro cardíaco
Posição plantígrada
Catarata
Hálito cetônico
Icterícia
nº de gatos
63/90
31/60
57/90
28/60
21/60
17/90
27/90
14/90
05/60
Não relatado
Não relatado
10/30
%
70
52
63
47
35
19
30
16
08
33
Fonte: Modificado de GRECO, 2001.
8.2 DM complicada ou Cetoacidótica e Síndrome Hiperosmolar
Ocorre quando a deficiência de insulina leva à mobilização de gorduras para a
produção de energia. A lipólise resulta no aumento da produção de corpos cetônicos,
cetonúria, cetonemia, acidose metabólica, desidratação e em vários desequilíbrios
eletrolíticos (NORSWORTHY, 2004a).
Como a deficiência de insulina culmina em cetoacidose diabética, o acúmulo de
cetona e ácido láctico no sangue, e a perda de eletrólitos e água na urina, causam
desidratação profunda, hipovolemia, acidose metabólica e choque. A cetonúria e a diurese
osmótica são causadas pela glicosúria e resultam na perda de sódio e de potássio na urina,
o que exacerba a hipovolemia e a desidratação (GRECO, 2001).
A desidratação e o choque levam à azotemia pré-renal e a um declínio na taxa de
filtração de glomerular. O declínio da taxa de filtração glomerular conduz a um acúmulo
adicional de glicose e cetonas no sangue. Hormônios como cortisol e epinefrina
contribuem para hiperglicemia em um ciclo vicioso. Eventualmente, a desidratação grave
pode resultar em hiperviscosidade, tromboembolismo, acidose metabólica, fracasso renal, e
finalmente em morte (GRECO, 2001).
Os sinais clínicos mais comuns em gatos portadores de Diabetes
cetoacidótica são anorexia, fraqueza, depressão e vômito (PLOTNICK e GRECO, 1995).
Freqüentemente, animais que sofrem de cetoacidose são levados ao veterinário quando em
estado de choque. No exame físico, pode-se evidenciar depressão, taquipnéia, desidratação,
fraqueza, vômito e, ocasionalmente, um odor de acetona forte na respiração (GRECO,
2001).
Além disso, 33% de gatos portadores de Diabetes cetoacidótica exibem icterícia
clínica ao exame físico. A icterícia pode ser um resultado de hemólise, lipidose hepática,
ou pancreatite aguda (GRECO, 2001).
A síndrome hiperosmolar é uma forma grave de crise diabética que geralmente vem
associada a outras doenças sistêmicas graves. Gatos diabéticos e portadores de uma doença
concomitante, principalmente insuficiência renal e insuficiência cardíaca congestiva,
apresentam maiores riscos. Geralmente, ocorre em felinos mais idosos que estavam
recebendo insulina por tempo prolongado. Os animais apresentam anormalidades
neurológicas, incluindo ataxia, desorientação, convulsões e coma, devido à desidratação do
tecido nervoso. Sinais de DM e de cetoacidose também podem estar presentes (LURYE e
BEHREND, 2001).
9. DIAGNÓSTICO
Não há critério para o diagnostico do Diabetes Mellitus em gatos (RAND e
MARTIN, 2001). Sinais clínicos como polidipsia, poliúria, perda de peso, ou polifagia não
são patognomônicos, e por isso, o diagnóstico não pode ser confirmado apenas através do
exame clínico.
O Diabetes Mellitus não-complicado é diagnosticado quando há presença de
hiperglicemia persistente em jejum (acima de 200mg/dL) e glicosúria, (KIRK et alii, 1993,
FELDMAN e NELSON, 1996, LURYE e BEHREND, 2004) associada a pelo menos três
sinais clínicos mais comuns de Diabetes (KIRK et alii, 1993, FELDMAN e NELSON,
1996).
O diagnóstico em gatos é complicado devido à hiperglicemia de estresse, que pode
causar glicosúria transitória ou aumento na concentração da glicose sanguínea
(NORSWORTHY, 1993), podendo chegar de 300 a 400mg/dl (GRECO, 2001).
Sendo assim, deve-se considerar o máximo de dados para chegar a um diagnóstico
definitivo (NORSWORTH, 1993). A dosagem de hemoglobina glicosilada e de
frutosamina podem auxiliar no diagnóstico de Diabetes Mellitus, pois indicam
hiperglicemia de longa duração e ajudam na diferenciação da hiperglicemia de estresse
(NELSON et alii, 1993, GRECO, 2001).
A glicose sanguínea deve ser mensurada várias horas após a primeira mensuração,
para que haja a confirmação de hiperglicemia persistente, principalmente se o primeiro
resultado for menor que 360mg/dL. Sinais de DM ocorrem quando a glicose sanguínea
excede o limiar renal, que é de aproximadamente 288mg/dL para gatos normais. A
glicosúria, em geral, não ocorre paralelamente à hiperglicemia por estresse, porque a
elevação temporária da glicose sangüínea impede que a glicose urinária se acumule até
concentração detectável (NELSON et alii, 1992, NELSON e STRUBLE, 1997).
Os sinais clínicos do Diabetes Mellitus não são patognomônicos desta doença, por
isso deve-se fazer um diagnóstico diferencial (Quadro 5) (NORSWORTHY, 1993).
Quadro 5: Guia para o diagnóstico diferencial de DM em gatos.
Causas de poliúria e polidipsia
Insuficiência renal
Colangite
Cirrose hepática
Colangiohepatite
Piometra
Diabetes insípido
Causas de polifagia
• Parasitismo
• Linfoma intestinal
• Insuficiência pancreática exócrina
• Enterite linfocítica-plasmocítica
• Enteropatia com perda de proteínas
•
•
•
•
•
•
Fonte: modificado de SOUZA, 2003.
•
•
•
•
•
•
•
•
Causas de hiperglicemia
Estresse
Cio
Medicamentos
Causas de posição plantígrada
Lesão no nervo ciático
Neoplasia
Lesão no tendão gastrocnêmico
Comprometimento vascular
Tromboembolismo
9.1 Proteínas Glicosiladas
Proteínas glicosiladas, como a hemoglobina glicosilada e a frutosamina, podem
auxiliar no diagnóstico do Diabetes Tipo 2 em gatos (GRECO, 2001,
NELSON et
alii,1993).
A hemoglobina glicosilada é formada por uma ligação irreversível da glicose à
hemoglobina. Quando as concentrações de glicose plasmática aumentam, a hemoglobina
glicosilada aumenta proporcionalmente (GRECO, 2001). Portanto, a meia-vida da
hemoglobina glicosilada está relacionada à duração das hemáceas no sangue, que no caso
dos gatos, equivale à aproximadamente dois meses. Uma hemoglobina glicosilada elevada
indica uma hiperglicemia durante os 1 a 2 meses precedentes. No entanto, a hemoglobina
glicosilada não é apropriada para gatos que estão sofrendo mudanças na dosagem de
insulina ou que estejam anêmicos (BENNETT, 2002).
A frutosamina é formada pela
glicosilação de proteínas séricas, principalmente a albumina. A concentração de
frutosamina no soro é relacionada diretamente à concentração de glicose sanguínea.
(GRECO, 2001). Portanto, a dosagem de frutosamina sérica é um método que permite o
conhecimento do nível da glicose nas 2 ou 3 semanas anteriores (CANNON, 2003,
NORSWORTHY, 2004b). Este é o exame laboratorial mais indicado para os animais que
estejam sofrendo ajustes na dosagem de insulina e também para diferenciar hiperglicemia
por estresse, já que sua dosagem não é afetada por mudanças agudas na glicemia
(BENNETT, 2002).
9.2 Exames Laboratoriais
Os exames de urina e a dosagem da concentração de glicose sanguínea são
imperativos para o diagnóstico de Diabetes Mellitus. Outros exames complementares
poderão ser realizados para identificar distúrbios concomitantes, que podem vir a
complicar o manejo do paciente diabético (FELDMAN e NELSON, 1996).
As principais anormalidades detectadas na urinálise são: glicosúria,
cetonúria (KIRK et alii, 1993, NELSON, 1997a), baixa concentração urinária (KIRK et
alii, 1993), proteinúria, bacteriúria, com ou sem piúria, e hematúria associadas. Em geral
o paciente diabético não complicado apresenta glicosúria sem cetonúria. Porém, um gato
diabético sadio pode revelar traços de corpos cetônicos ao exame de urina. A presença de
piúria, bacteriúria, hematúria e proteinúria indicam infecção do trato urinário. Proteinúria
também pode indicar lesão glomerular secundária ao rompimento da membrana basal
(NELSON, 1997a).
O gato diabético possui aparente pré-disposição à infecção urinária em virtude da
disponibilidade de glicose para utilização bacteriana, além de menor resistência a infecções
em geral, devido a alterações imunológicas causadas pela Diabetes (PANCIERA et alii,
1990). Por isso, o sedimento urinário deverá ser cuidadosamente inspecionado em buscas
de alterações consistentes com infecção (leucócitos, hemácias, proteínas e bactérias).
Sempre que possível, a urina obtida por cistocentese, com emprego de técnicas assépticas,
deverá ser apresentada para a realização de cultura bacteriana e testes de sensibilidade,
mesmo que não tenham sido detectadas piúria e hematúria (NELSON, 1997a).
Para um paciente diabético não complicado, o hemograma apresenta-se geralmente
normal. Contudo, podemos identificar algumas alterações como: policitemia de leve
intensidade se o animal apresenta-se desidratado, leucocitose devido a processo
inflamatório grave (especialmente se presente pancreatite subjacente), presença de
neutrófilos tóxicos ou degenerativos, ou desvio significativo à esquerda devido à presença
de processo infeccioso como causa da leucocitose. (NELSON, 1997a).
Um leucograma de estresse e anemia não regenerativa podem ser encontrados em
gatos diabéticos, principalmente nos casos de cetoacidose. A anemia pode ocorrer por
depressão da eritropoese, diminuição da meia vida dos eritrócitos e por má digestão de
alimentos (NORSWORTHY, 1993).
As principais alterações metabólicas observadas na análise bioquímica dos gatos
diabéticos são: hiperglicemia, hipercolesterolemia, elevação de ALT e AST, azotemia prérenal, hiperalbuminemia, hiponatremia, hipocalcemia e hipofosfatemia, como também
hiperosmolaridade e acidose (Quadro 6) (SOUZA, 2003).
Quadro 6: Principais alterações metabólicas em gatos diabéticos.
Hiperglicemia
Hipercolesterolemia
É a alteração bioquímica mais comum
associada à Diabetes Mellitus, decorrente da
deficiência absoluta ou relativa de insulina.
É resultante da dissociação de gordura,
associação com o catabolismo do diabético e
diminuição da degradação de colesterol pelo
fígado.
Aumento das enzimas hepáticas,
hiperbilirrubinemia
Azotemia pré-renal, hiperalbunemia e
hiponatremia
Hipocalemia
(déficit corporal total).
Hipofosfatemia
(déficit corporal total).
Hiperosmolaridade
Acidose
Pode resultar da lipidose hepática que se
desenvolve em gatos anoréticos.
Associados à desidratação moderada ou grave
(comum em casos de cetoacidose).
É resultante da translocação da água do
compartimento intracelular para o extracelular
em resposta à hiperglicemia e pela perda
excessiva pela via urinária.
Ocorre devido à diurese osmótica, vômito,
diarréia e má nutrição. As concentrações
plasmáticas podem estar normais ou até
mesmo aumentadas, em virtude da
translocação de potássio intracelular para o
plasma, induzida pela hipoinsulinemia e
acidose.
Ocorre secundária à diurese osmótica, perdas
gastrintestinais e falta de ingestão de fosfato.
Causada pela desidratação acentuada,
hiperglicemia e azotemia pré-renal.
Ocorre pela produção e acúmulo de corpos
cetônicos a partir da oxidação de ácidos
graxos.
Fonte: Modificado de SOUZA, 2003.
9.3 Testes de Resposta
Uma vez estabelecido o diagnóstico de Diabetes Mellitus, deve-se diferenciar entre
DMDI e DMNDI. A mensuração da concentração sérica basal de insulina não permite
facilmente essa diferenciação, devido à extensa sobreposição em valores. Freqüentemente,
observa-se uma concentração basal de insulina inferior à 20µU/ml, tanto no DMDI quanto
no DMNDI. Uma concentração basal de insulina superior a 20µU/ml sugere a existência
de função residual das células beta e a possibilidade de DMNDI ou de intolerância a
carboidratos induzida por um distúrbio, como por exemplo o hiperadrenocorticalismo, ou
fármacos antagônicos à insulina, (NELSON, 1992).
Deve-se realizar um teste de resposta à insulina para avaliar a função das células β.
Um teste de tolerância à glicose intravenosa (TTGIV) envolve a administração de 500mg
de glicose por quilo de peso corpóreo durante 30 segundos e amostras de sangue colhidas
antes da administração e cinco, 15, 30, 45 e 60 minutos depois da administração de glicose.
Este constitui o teste padrão de resposta à insulina. A concentração sanguínea de insulina
em gatos com DMDI permanecerá dentro ou abaixo da faixa basal normal de insulina (i.e.,
> 20 µU/ml) durante todo o TTGIV. Gatos com DMNDI devem ter uma ou mais
concentrações de insulina, menores do que 20 µU/ml (NELSON et alii,1992).
Infelizmente, alguns gatos que aparentam ter DMNDI não respondem a um
estímulo de glicose, provavelmente por causa da concomitante toxicidade da mesma.
Células β funcionais podem tornar-se não responsivas a alterações na concentração de
glicose sanguínea, possivelmente como um mecanismo protetor diante de hiperglicemia
persistente (NELSON et alii, 1992).
Segundo BIOURGE et alii (1997) e KIRK et alii (1993), o uso prévio do teste de
resposta para diagnóstico precoce Diabetes Mellitus tipo 2 em gatos tem sido
desaconselhado, devido a extrapolação da medicina humana, onde testes provocantes como
resposta à glicose e testes de resposta ao glucagon são protocolos básicos para diagnostico
precoce do DM tipo 2. Gatos secretam insulina em resposta aos aminoácidos e não da
glicose. O teste de resposta à arginina pode ser usado em gatos, para diferenciar DMDI de
DMNDI. O teste baseia-se na administração de 0,1g/kg de hidrocloreto de arginina
intravenoso e as amostras de sangue são analisadas no tempo 0, 2, 4, 6, 10, 20, e 30
minutos (KITAMURA et alii, 1999).
Outra alternativa para avaliar a função das células beta é realizar o teste de
tolerância ao glucagon intravenoso. Nesse teste, administra-se 0,5mg de glucagon por gato
por via intravenosa, e a colheita das amostras de sangue são realizadas antes da
administração e após cinco, 10, 20 e 30 minutos. A interpretação desse teste é semelhante a
do TTGIV (NELSON et alii, 1992).
10. TRATAMENTO
As principais metas do tratamento do gato com Diabetes Mellitus são: resolver os
sinais clínicos associados com a doença, evitar períodos de hipoglicemia e prevenir o
desenvolvimento de complicações, como a cetoacidose e a polineuropatia (CANNON,
2003, PETERSON e GRAVES, 1993).
Rotineiramente, o gato diabético é considerado “sob controle” quando os sinais
clínicos estiverem resolvidos, o peso estabilizado e quando a concentração de glicose
sanguínea mantiver-se entre 100 e 300mg/dl em um período de 24 horas (FELDMAN e
NELSON, 1996).
A terapia consiste na correção do peso, alteração da dieta, insulinoterapia,
administração de agentes hipoglicemiantes orais (FELDMAN e NELSON, 1996, LURYE
e BEHREND, 2004) e exercícios físicos (FELDMAN e NELSON, 1996).
10.1 Correção do Peso e Dieta
A correção da obesidade ou da desnutrição diminui a resistência à insulina e, no
DM Tipo 2, melhora sua secreção. Para a perda de peso, a ingestão calórica deve ser
restringida a aproximadamente 75% das necessidades calóricas de manutenção, ou seja, 60
a 70kcal/kg/dia. Os gatos com baixo peso corpóreo devem ser alimentados com as
necessidades calóricas de manutenção até atingirem um peso ideal. Quaisquer tentativas
para alterar o peso corpóreo devem ser feitas gradualmente. Os valores da glicose
sanguínea devem ser monitorados rigorosamente porque as necessidades de insulina
alteram-se com a condição corpórea (LURYE e BEHREND, 2004).
Uma dieta apropriada e um esquema de alimentação são partes importantes do
controle diabético. Porém, a melhor combinação de proteínas, gorduras e carboidratos para
gatos diabéticos ainda não é conhecida (RAND e MARTIN, 2001). Mas evidências
sugerem que um alto nível protéico e uma dieta rica em fibras possam ser benéficos. As
dietas devem também levar em consideração qualquer doença concomitante (LURYE e
BEHREND, 2004).
As metas de uma dieta específica para gatos diabéticos visam: controlar a
sobrecarga ponderal, minimizar a estimulação das células beta do pâncreas pela glicose,
estimular a secreção de insulina das células beta restantes e combater o stress oxidativo.
Controlar a sobrecarga ponderal
O objetivo é a perda do tecido adiposo e conservação da massa magra. Para isso
devemos utilizar uma dieta com teor energético moderado, com redução das gorduras e
glicídios e alto teor protéico (DIEZ, 2002, NGUYEN, 2002). A suplementação pode ser
feita à base de L-carnitina que favorece a manutenção da massa magra e auxilia na redução
do tecido adiposo (BIOURGE et alii, 2000).
Minimizar a estimulação das células β do pâncreas pela glicose
Dietas com teor elevado a moderado de fibras alimentares totais e teor elevado de
glicídeos (>30% de MS) eram recomendadas para o controle do Diabetes no gato
(FELDMAN e NELSON, 1996). Estes níveis elevados de carboidratos induzem um nível
alto de glicemia pós-prandial (HOENIG e ALEXANDER, 2004) e por conseqüência, uma
pressão acentuada nas células β enfraquecidas. No decorrer dos últimos anos, diversos
estudos demonstraram que comparativamente à abordagem tradicional, os alimentos com
teor moderado a reduzido de glicídeos (< 20% de MS) e teor muito elevado de proteínas (>
45% de MS) reduzem o nível de glicose sanguínea pós-prandial e, conseqüentemente, a
estimulação do pâncreas (Figura 13).
FRANK (2001) realizou ensaios clínicos em gatos diabéticos alimentados com
dietas pobres em glicídeos, mas ricos em proteínas, e evidenciou um melhor controle
glicêmico, uma redução na dosagem de insulina e uma taxa de reversão da Diabetes
superior comparativamente à abordagem tradicional (60% vs 10% dos gatos) (HOENIG e
ALEXANDER, 2004).
Glicose (mg/dl)
90
80
70
TEOR ELEVADO DE
AMIDO
60
TEOR ELEVADO DE
PROTEÍNA
50
40
0
2
4
6
Horas após a refeição
8
10
Figura 13: Glicemia pós-prandial. Efeito de uma alimentação rica em proteínas (50%) e
podre em amido (10%) vs uma alimentação rica em amido (30%) e pobre em proteínas
(30%) na glicemia do gato.
Fonte: NGUYEN et alii, 2002.
As fontes de glicídeos são igualmente importantes: os cereais menos refinados e
outros com um índice glicêmico reduzido, como a cevada ou o milho, produzem uma
glicemia pós-prandial inferior à que é produzida pelo arroz. Entretanto, as mucilagens,
como o psyllium, retardam a digestão e absorção dos glicídeos, prolongando o
esvaziamento gástrico e a difusão de glicose desde o lúmen até a mucosa intestinal (Figura
VARIAÇÃO GLICOSE
SANGUÍNEA (mmol/L)
14) (FLORHOLMEN et alii, 1982).
6
4
CONTROLE
2
APÓS 1 DIA
0
-2
0
50
100 150 200
REFEIÇÕES TESTE
INSULINA
APÓS 1
SEMANA
Figura 14: Efeito de psyilium sobre a glicose sanguínea pós-prandial. Nove pacientes
humanos com Diabetes Tipo 1 - 3,6g psyilium.
Fonte: FLORHOLMEN et alii, 1982.
No decorrer dos últimos anos, a tecnologia da extrusão evoluiu bastante, permitindo
hoje formular alimentos secos com níveis de glicídeos < 20% e níveis de proteínas > 45%
de matéria seca. Assim é possível formular um alimento seco que minimize a glicemia pósprandial (BIOURGE et alii, 2000).
Além de reduzir a densidade energética dos alimentos, as fibras alimentares
desempenham um papel importante no controle da glicemia dos pacientes diabéticos
(NELSON et alii, 2000). Elas retardam a absorção da glicose e contribuem para minimizar
a glicemia pós-prandial e a estimulação das células β. Tanto as fibras solúveis quanto as
insolúveis são benéficas. As fibras e os seus produtos de fermentação, particularmente os
ácidos graxos voláteis, modificam também a secreção de alguns hormônios do trato
digestivo e a sensibilidade desses tecidos à insulina (BIOURGE et alii, 2000).
Segundo uma pesquisa realizada por NELSON et alii (2000) o consumo calórico
diário, peso corporal ou dosagem de insulina diária não diferem significantemente entre
gatos que se alimentam de dietas ricas em fibras insolúveis e pobres em fibras insolúveis.
A concentração de glicose sérica pré-prandial, pós-prandial e após 12 horas da alimentação
é significantemente menor quando gatos consomem dietas ricas em fibras insolúveis,
comparado com valores obtidos quando gatos comem dieta pobre em fibras insolúveis.
Estimular a secreção de insulina das células β restantes
No gato, alguns aminoácidos, em particular a arginina, são promotores poderosos
da secreção de insulina (CURRY et alii, 1982). Enquanto que a secreção de insulina em
resposta à glicose apresenta-se reduzida em situações de hiperglicemia crônica, em
resposta a arginina está normal ou aumentada (Figura 15) (KITAMURA et alii, 1999). Um
alimento rico em proteínas e em arginina1 contribui para estimular a secreção de insulina
endógena no paciente diabético e favorece a reversão do DM.
PICO DA SECREÇÃO DE
INSULINA ng/min
120
GLICOSE
100
80
ARGININA
60
20
GLICOSE +
ARGININA
0
MISTURA aa
40
Figura 15: Perfusão com diferentes metabólitos. Glicose, arginina, glicose mais arginina e
mistura de aminoácidos.
Fonte: CURRY et alii, 1982.
1
Spidufen®, Zambon, São Paulo – SP.
Combater o estresse oxidativo
Existem provas comprobatórias que o estresse oxidativo possui um efeito sobre o
metabolismo da glicose, contribuindo para as complicações crônicas (OPARA, 2002).
Como tal, os antioxidantes estão indicados na abordagem terapêutica nutricional devido ao
fato de atuarem em sinergia para combater os radicais livres. Assim, recomenda-se a
utilização de um complexo de antioxidantes, como por exemplo, a vitamina C (BIOURGE
et alii, 2000).
Quando alimentar?
O programa dietético pode variar dependendo do tipo, quantidade e freqüência da
administração das medicações (FRISBY, 2004b). Segundo RAND e MARTIN (2001) não
é prático relacionar alimentação com administração de insulina, porque gatos comem
pequenas refeições e com uma alta freqüência diária.
Já para LURYE e BEHREND (2004), o ideal para minimizar a hiperglicemia pósprandial inclui múltiplas refeições em pequenas quantidades durante o dia, porém esse
esquema não é prático. Portanto, a insulinoterapia é mais bem sucedida quando a dieta e o
horário de alimentação são regulares. Os horários da alimentação devem minimizar as
flutuações pós-prandiais na glicose sanguínea e coincidir com os efeitos fisiológicos dos
picos de insulina.
Segundo FRISBY (2004b), a alimentação depende da administração de insulina. Se
um gato recebe só uma injeção de insulina por dia, geralmente é recomendável que o gato
coma metade da sua refeição mais ou menos no mesmo tempo da administração de insulina
e a outra metade quando a insulina estiver em seu pico de ação. E os gatos que recebem
insulina ou qualquer outra medicação duas vezes ao dia, geralmente devem ser alimentados
com metade da alimentação total em cada administração.
A alimentação à vontade pode ser utilizada quando o gato se recusa a comer
refeições programadas, mas a quantidade deve ser restringida às necessidades calóricas de
manutenção. O problema com essa abordagem é a dificuldade de saber se o gato está se
alimentando bem, e a insulina pode ser administrada de modo inadequado (LURYE e
BEHREND, 2004).
10.2 Hipoglicemiantes Orais
Os agentes hipoglicemiantes orais (AHOs) estimulam a secreção de insulina pelas
células β, aumentam a sensibilidade à insulina, ou diminuem a absorsão de glicose no trato
gastrointestinal (GRECO, 2003a).
Porém, um tratamento bem sucedido com os AHOs exige a presença de algumas
células beta funcionais. Isso varia consideravelmente entre os gatos diabéticos e é
geralmente estabelecido pela resposta a um teste do tratamento. Alguns relatos publicados
sugerem que até um terço dos gatos diabéticos respondem aos AHOs, mas a experiência
em geral tem sido menos animadora do que isto (CANNON, 2003).
Os casos mais apropriados para o teste do tratamento com AHOs são os gatos
obesos, gatos com comprometimento moderado mas saudáveis, e gatos com histórico
recente de tratamento com medicações diabetogênicas. O uso de AHOs é contra-indicado
em gatos com cetoacidose diabética, gatos debilitados ou com doença concomitante
(CANNON, 2003).
Os agentes hipoglicemiantes orais são divididos em diversas categorias de fármacos
e são utilizados no tratamento do Diabetes Mellitus em humanos (Quadro 7) (LURYE e
BEHREND, 2004)
Sulfoniluréias
Primeira geração
Tolbutamida
Acetohexamida
Chlorpropamida
Segunda geração
Glyburida
Glipizida
Terceira geração
Glimepirida
Biguanidas
Metformina
Tiazolidinedionas
Troglitazona
Rosiglitazona
Inibidores da α- glicosidade
Acarbose
Metais de transição
Cromo
Vanádio
Quadro 7: Agentes hipoglicemiantes orais
SULFONILURÉIA
NOME GENÉRICO
POTÊNCIA
RELATIVA
Primeira geração
Tolbutamida
1
Acetohexamida
2,5
Tolazamida
5
Chlorpropamida
6
Glipizida
100
Gliburida
150
Segunda geração
Fonte: modificado de NELSON, 1992.
Sulfoniluréias
As sulfoniluréias são a classe de AHOs mais amplamente utilizada e melhor
documentada. Sua ação é aumentar a liberação de insulina das células β (CANNON, 2003,
LURYE e BEHREND, 2004), reduzir a resistência periférica à insulina e a produção
hepática de glicose (CANNON, 2003). A principal diferença entre as sulfoniluréias é a sua
duração de ação e o modo pelo qual são metabolizadas e excretadas (NELSON, 1992).
A segunda geração de sulfoniluréias tem sido alterada quimicamente para benefício
da absorção, metabolismo, secreção, toxicidade, potência e duração de ação, quando
comparada com as sulfoniluréias de primeira geração (GERICH, 1989). Um benefício das
sulfoniluréias de segunda geração é o aumento na afinidade da ligação com os receptores
das células β. O aumento na afinidade desta ligação aumenta a estimulação de secreção de
insulina (FORD, 1995).
As sulfoniluréias tem efeitos extra pancreáticos e pancreáticos. O primeiro efeito é
estimulação direta da secreção de insulina das células β pancreáticas que se inicia dentro de
10 minutos após a administração oral. (GERICH, 1989, NELSON, 1992).
Em humanos, ratos e cães, sulfoniluréias agem em específicos receptores das
células β. Reações intracelulares estimuladas por essa ligação resultam em despolarização
da membrana celular, influxo de cálcio para as células β, e subseqüente liberação de
insulina (GERICH, 1989). Porém, a síntese de insulina não é aumentada.
Efeitos
extra
pancreáticos
incluem
aumento
na
sensibilidade tissular à insulina circulante, aumento da ligação de receptores de insulina,
inibição da glicogenólise hepática, aumento no uso da glicose hepática e diminuição da
extração de insulina hepática (KOLTERMAN et alii, 1984; NELSON et alii, 1992).
Estes efeitos extra-pancreáticos, que ocorrem em longo prazo, são oriundos da ação
direta do fármaco ou são secundários à estimulação da secreção de insulina (LEBOVITZ et
alii, 1977, NELSON, 1992). Efeitos extra pancreáticos promovem o controle glicêmico
necessário para o sucesso da DMNDI (FORD, 1995).
Glipizida 2
É a medicação hipoglicêmica oral mais utilizada para o tratamento de gatos
diabéticos (FELDMAN et alii, 1997, LURYE e BEHREND, 2004).
Esse agente deve ser utilizado se os proprietários recusarem-se a aplicar as injeções
de insulina. (FELDMAN et alii, 1997, LURYE e BEHEND, 2004). No início, muitos
proprietários que se recusam a administrar insulina e concordam, subseqüentemente, em
tentar a insulinoterapia após uma falha do tratamento com glipizida. Aproximadamente
35% a 45% dos gatos respondem à terapia com glipizida em longo prazo (LURYE e
BEHREND, 2004).
FELDMAN et alii (1997) estudaram 50 gatos tratados com glipizida e obtiveram
um resultado de 38% de animais que conseguiram controlar o Diabetes. Contudo, existe a
possibilidade da glipizida levar à progressão da amiloidose pancreática, pois também
estimula a secreção de amilina (RAND, 1997).
2
Minidiab® , Pharmacia Brasil, São Paulo – SP.
A dosagem recomendada para a glipizida é de 2,5 a 5,0 mg por gato, duas vezes ao
dia, junto com o alimento (CANNON, 2003, FORD, 1995, LURYE e BEHREND, 2004).
Porém, no início do tratamento, deve-se utilizar a menor dosagem de 2,5 mg durante duas
semanas. Deve-se, porém, avaliar as enzimas hepáticas, a glicemia, a glicose e as cetonas
urinárias antes de iniciar o tratamento e depois de uma ou duas semanas (CANNON, 2003,
LURYE e BEHREND, 2004, NELSON et alii, 1993).
Se não ocorrer nenhuma melhora clínica depois de duas semanas, recomenda-se
aumentar a dose para 5mg e reavaliar com intervalos de duas semanas (CANNON, 2003,
LURYE e BEHEND, 2004). Os valores da glicose sanguínea inferiores 200 mg/dl e a
ausência de glicosúria indicam uma boa resposta terapêutica. Deve-se ter cuidado, pois a
hipoglicemia pode ocorrer em gatos que estejam recebendo a glipizida. Se uma resposta
clínica for adequada, a terapia é mantida e reavaliada a cada quatro semanas, contanto que
uma cetoacidose ou perda de peso e sinais clínicos da DM não se desenvolvam
(CANNON, 2003).
LURYE e BEHREND (2004) afirmam que a resposta à terapia pode ocorrer em até
12 semanas, porém FELDMAN et alii (1997) indicam que o período para resposta à
glipizida em gatos que nunca receberam injeções de insulina é variável para serem
observadas mudanças na concentração de glicose sanguínea. NELSON et alii (1993)
relatam que, às vezes, não se consegue a estabilização sintomatológica nas primeiras
quatro a oito semanas. Portanto, na ausência de resposta após 12 semanas, a administração
da glipizida deve ser interrompida e a insulinoterapia iniciada (CANNON, 2003, LURYE e
BEHEND, 2004).
Se ocorrer uma resposta clínica, a terapia com a glipizida deverá ser suspensa e a
glicose sérica reavaliada em uma semana. Caso haja recorrência de hiperglicemia, a terapia
com glipizipa deve ser restituída, iniciando com metade da dose prévia. Se a
normoglicemia persistir, uma terapia dietética apropriada deve ser imposta e o gato
rotineiramente monitorado quanto à recorrência dos sinais clínicos e da hiperglicemia. A
normoglicemia pode ser mantida por volta de 12 a 14 meses ou mais (LURYE e BEHEND,
2004).
Os efeitos adversos geralmente são bem tolerados. Entretanto, pode ocorrer
vômitos, hepatotoxicidade ou icterícia. (CANNON, 2003, LURYE e BEHEND, 2004,
NELSON et alii, 1993). NELSON et alii (1993) relataram hipoglicemia como efeito
colateral da administração da glipizida. Esses efeitos ocorrem em aproximadamente 15%
dos gatos (FELDMAN et alii, 1997). Se os efeitos adversos aparecerem, deve-se cessar o
tratamento, pelo menos durante cinco dias e depois reiniciá-lo gradativamente (CANNON,
2003, LURYE e BEHEND, 2004).
Se os sinais ocorrerem novamente, recomenda-se que interrompa o tratamento e
inicie a insulinoterapia. Se for conseguido um bom controle, deve-se diminuir a dose
gradativamente até cessar o uso. É recomendado à monitoração do animal para a
observação da recidiva do Diabetes, e se isso ocorrer, pode-se reinstituir o tratamento
coma a glipizida. (CANNON, 2003, LURYE e BEHEND, 2004).
Glimepirida 3
É uma sulfoniluréia de terceira geração com ação similar à glipizida. Tem uma
maior duração de ação do que as glipizidas e geralmente é administrada uma vez ao dia.
Existe pouca experiência com o uso desse fármaco no tratamento de gatos diabéticos.
Entretanto, em localidades onde a glipizida não está disponível, o tratamento com a
glimepirida pode ser considerado como inicial, numa dose de 0,625mg/gato/dia. A
resposta à terapia e as reações adversas são similares às descritas para a glipizida
(CANNON, 2003, FELDMAN e NELSON, 1996).
Outros agentes
Recentemente, tem havido um interesse por outros agentes AHOs que trazem
algum benefício no tratamento de Diabetes no homem. Há muito poucas informações
atualmente disponíveis com relação a sua eficácia e segurança em gatos, mas podem
tornar-se mais amplamente utilizados no futuro. (CANNON, 2003, LURYE e BEHEND,
2004). Os relatos de emprego de troglitazona e biguanidas sugerem que eles possam não
ser eficazes. A acarbose (inibidor da α- glicosidase) parece ter efeitos brandos na redução
da concentração de glicose sangüínea e pode ser um auxílio útil na insulinoterapia.
Contudo, os efeitos colaterais gastrintestinais são comuns e podem superar os benefícios. O
vanádio pode aliviar os sinais clínicos do DM Tipo 2 precoce (LURYE e BEHEND, 2004).
3
Amary®, Aventis Pharma, São Paulo – SP; Bioglic®, Biolab Sanus, São Paulo – SP;
Diamellitis®, Cifarma, Santa Luzia – MG; Glimepibal®, Baldacci, São Paulo – SP;
Glimepil®, Farmoquímica, Rio de Janeiro – RJ; Glimepirida®, Biossintética, São Paulo –
SP; Glimeprid®, Hexal, São Paulo – SP; Glimesec®, Marjan, São Paulo – SP.
10.3 Insulinoterapia
É o tratamento mais importante do Diabetes Mellitus (GRECO, 2003a). Insulinas
provenientes de mamíferos são estruturalmente similares, com pequenas diferenças na
seqüência de aminoácidos entre as espécies. São compostas por 51 aminoácidos arranjados
em duas cadeias polipeptídicas. A cadeia A contém 21 aminoácidos e a cadeia B contem
30 aminoácidos (Figura 16) (SMITH, 1972).
Figura 16: Molécula de Insulina. Ela é um peptídeo de 51 aminoácidos com duas cadeias
polipeptídicas. A cadeia A possui 21 aminoácidos e a cadeia B possui 30 aminoácidos com
2 pontes.
Fonte: http://www.cardiologiapertutti.org/Images%20-%20004%20-%20151-200.htm.
Acesso em 21/02/2007.
Tipos de insulina
A determinação do tipo de insulina leva em consideração alguns fatores como:
gravidade do estado do paciente, presença de doenças secundárias, resposta individual a
cada tipo de insulina e a preferência do clínico (FELDMAN e NELSON, 1996b). Estão
disponíveis insulinas de curta ação (ou insulina regular), de ação intermediária (Lenta e
NPH), de longa ação (Ultralenta e PZI) (Quadro 8) (FELDMAN e NELSON, 1996b) e
mistas.
Insulina de curta ação ou Insulina Regular 4
A insulina regular possui um rápido início e curta duração de ação. É utilizada para
tratamento do Diabetes cetoacidótico ou coma no Diabetes hiperosmolar e pode ser
administradas pelas vias intravenosa, intramuscular ou subcutânea. A insulina regular pode
também ser utilizada juntamente com a intermediária ou de longa ação para tratar a
hiperglicemia pós-prandial (FELDMAN e NELSON, 1996b).
Insulina de ação intermediária (Lenta e NPH)
A insulina de ação intermediária pode ser administrada pela via subcutânea e é
usada no controle a longo-prazo do Diabetes Mellitus (KINTZER, 1997). A insulina NPH 5
(Neutral Protamine Hagedorn) contém protamina, enquanto que a insulina lenta6 contém
zinco (KINTZER, 1997). A absorção desta última insulina é controlada pelo tamanho dos
cristais de zinco. Quanto menor, melhor a absorção. Portanto, a insulina lenta possui
cristais pequenos, diminuindo a hiperglicemia pós-prandial (NELSON, 1997).
4
Biohulin R®, Novo Nordisk, São Paulo – SP; Humalog®, Eli Lilly, São Paulo – SP;
Humulin R®, Eli Lilly, São Paulo – SP; Iolin R®, Novo Nordisk, São Paulo – SP; Neosulin
R®, Novo Nordisk, São Paulo – SP; Novolin R®, Novo Nordisk, São Paulo – SP; Novolin
R Penfill®, Novo Nordisk, São Paulo – SP; Novomix 30 Flexpen®, Novo Nordisk, São
Paulo – SP; Novomix 30 Penfill®, Novo Nordisk, São Paulo – SP; Novorapid Penfill®,
Novo Nordisk, São Paulo – SP.
5
Biohulin N®, Novo Nordisk, São Paulo – SP; Humulin N®, Eli Lilly, São Paulo – SP;
Iolin N®, Novo Nordisk, São Paulo – SP; Neosulin N®, Novo Nordisk, São Paulo – SP;
Novolin N®, Novo Nordisk, São Paulo – SP; Novolin N Penfill®, Novo Nordisk, São Paulo
– SP.
6
Biohulin L®, Novo Nordisk, São Paulo – SP; Humulin L®, Eli Lilly, São Paulo – SP;
Lantus®, Aventis Pharma, São Paulo – SP; Neosulin L®, Eli Lilly, São Paulo – SP.
Insulina de longa ação (Ultralenta e PZI)
A
insulina
ultralenta7
também
contém
zinco,
porém,
possui
menor
biodisponibilidade e é clinicamente menos potente que a insulina de ação intermediária
(KINTZER, 1997).
A PZI (insulina protamina-zinco) é uma insulina de longa ação preparada através da
insulina bovina e porcina. Foi uma das primeiras insulinas recomendadas para o tratamento
de DMDI em gatos (SCHAER, 1973). Infelizmente o fabricante original (“Eli Lilly Co”)
suspendeu sua produção e distribuição em dezembro de 1991. Desde então, as insulinas
bovina, suína, recombinante humana ultralenta, lenta e NPH passaram a ser utilizadas no
tratamento de gatos diabéticos (BERTOY et alii, 1995, NELSON et alii, 1992).
Durante a década passada, se tornou evidente que o controle da glicemia em gatos
diabéticos poderia ser problemático com o uso das insulinas ultralentas devido à sua lenta
absorção no sítio subcutâneo da injeção e devido à curta duração do seu efeito (BERTOY
et alii, 1995, DOWLING, 1995).
DOWLING (1995) quantifica esse problema em 20% e que isto tem como
conseqüência o atraso ou efeito mínimo na absorção de glicose. Ele também relata que,
nestes casos, a insulina de lenta ação, quando administrada duas vezes ao dia, pode ser
efetiva nos casos de insucesso com a insulina ultralenta, devido a sua maior potência em
relação a esta última.
7
Biohulin U®, Novo Nordisk, São Paulo – SP.
Recentemente, preparações compostas de PZI têm sido
oferecidas por farmacêuticos através de requisições veterinárias, porém, essas preparações
têm sido inconsistentes no controle da glicemia de gatos diabéticos. Em 1998, uma
companhia farmacêutica de saúde animal (“Blue Ridge Pharmaceuticals Inc”) começou a
produzir PZI, usando os mesmos métodos do fabricante original (Figura 17).
Figura 17: PZI VET. Insulina protamina. Utilização específica para gatos.
Fonte: http://www.idexx.com/animalhealth/pharmaceuticals/pzivet/pzistudy2.pdf Acesso
em: 21/02/2007.
NELSON et alii (2001) sugere que a PZI é efetiva para o controle da glicemia em
gatos recentemente diagnosticados ou pouco controlados do Diabetes, e que ela também
pode ser utilizada como tratamento inicial ou tratamento alternativo em gatos que não
respondem a outras insulinas.
Quadro 8: Propriedades das preparações insulínicas utilizadas em gatos.
Tipo de
insulina
Via de
administração
Rapidez do
efeito
Regular
IV
IM
SC
SC
Imediato
10-30 minutos
10-30 minutos
0,5-3 horas
NPH
Tempo
máximo do
efeito
0,5-2 horas
1-4 horas
1-5 horas
2-8 horas
Duração do
efeito
1-4 horas
3-8 horas
4-10 horas
4-12 horas
PZI
LENTA
ULTRALENTA
SC
SC
SC
1-4 horas
<1 hora
1-8 horas
3-12 horas
2-8 horas
4-16 horas
6-24 horas
6-14 horas
8-24 horas
Fonte: Modificado de: FELDMAN e NELSON, 1996.
Insulinas mistas 8
As insulinas mistas contêm porcentagens de insulina de ação intermediária e
insulina regular, porém não é comum a prescrição deste tipo para gatos (KINTZER, 1997).
Concentração
A insulina normalmente está disponível comercialmente nas concentrações de 40,
100 e 500 U/mL, onde são designadas por U-40, U-100 e U-500, respectivamente. Uma
unidade de insulina é aproximadamente equivalente a 36µg. Para pequenos animais que
necessitam de uma baixa dosagem de insulina, um tratamento com U-40 oferece mais
vantagens do que um tratamento com U-100, pois uma pequena dose pode ser mensurada
mais facilmente (GRECO et alii, 1995).
Dosagem
A insulinoterapia deve repor as quantidades de insulina necessárias para a
manutenção, sem causar hipoglicemia. A terapia inicial deve ser conservativa e baseada em
monitoração através de curvas glicêmicas, exames laboratoriais e sinais clínicos (GRECO
et alii, 1995).
Em gatos, a dosagem inicial varia de 0,2 a 0,5 U/kg. A terapia pode ser
administrada duas vezes ao dia devido ao rápido metabolismo da insulina. A maioria dos
autores recomenda usar insulina ultralenta duas vezes ao dia. Se a insulina PZI for usada,
uma dosagem de 1 a 3 U/gato é recomendada, uma vez ou duas vezes ao dia.
8
Humalog Mix 25®, Eli Lilly, São Paulo – SP; Humulin 70N/30R®, Eli Lilly, São Paulo
– SP; Novolin 70/30®, Novo Nordisk, São Paulo – SP.
MOISE e REIMERS (1983) relatam um bom controle glicêmico quando a insulina
ultralenta é administrada uma vez ao dia. Insulinas de ação intermediária devem ser
administradas 2 vezes ao dia devido à sua curta duração em gatos (FELDMAN e
NELSON, 1996).
NORSWORTHY (2004b) afirma que o peso corporal é um dos fatores
determinantes da dose de insulina. Gatos que perdem ou ganham quantidade substancial de
peso podem necessitar de ajuste da dose.
Técnica e local da injeção
De acordo com o local, a insulina possui diferentes tempos de absorção. Por
exemplo, a absorção de insulina no abdômen é mais rápida do que nos membros. No
entanto, a injeção de insulina na extremidade da parte superior do membro resulta em
inconsistente absorção dependendo do exercício ou movimento realizado (GRECO et alii,
1995).
A parte de trás do pescoço foi usada como um local para a injeção de insulina.
Porém, este local possui várias desvantagens, incluindo a falta de fluxo sanguíneo e a
possibilidade de desenvolvimento de fibrose devido a injeções repetidas neste local. Um
autor recomenda administração de insulina em locais ao longo do abdômen lateral e tórax
(GRECO et alii, 1995).
O proprietário deve ser instruído para utilizar a seringa correta. Primeiramente, o
frasco de insulina é retirado do refrigerador e aquecido à temperatura ambiente ou
movimentação com as mãos, mas sem agitar. O frasco é então virado para baixo, a agulha
introduzida e são retiradas unidades necessárias de insulina. Depois disso o proprietário
deve introduzir a agulha, por via subcutânea, no animal num ângulo de 45º, paralelo ao
eixo longitudinal da dobra da pele. Se a agulha for inserida perpendicular à dobra da pele, a
agulha pode transpassá-la e a insulina será depositada no pêlo. Deve-se também mensurar a
quantidade de insulina corretamente (Figura 18) (GRECO et alii, 1995).
Figura 18: Método correto de mensuração de insulina. Deve-se mensurar quando a
insulina chegar na unidade desejada e não quando o final do embolo marcar a unidade.
Fonte: FRISBY, 2004d.
10.4 Exercícios Físicos
A prática de exercícios é importante na manutenção do controle glicêmico do gato
diabético. Ela ajuda a promover perda de peso, a corrigir a resistência à insulina devido à
obesidade e a diminuir a concentração de glicose sanguínea (FELDMAN e NELSON,
1996).
10.5 Monitoração do Paciente Diabético
Glicosúria
Há pouco tempo atrás, os ajustes na dose de insulina eram realizados com base na
avaliação diária da glicosúria. Freqüentemente, a conseqüência dessa prática era a
hipoglicemia. Entretanto, a avaliação da glicosúria pode auxiliar na monitoração de alguns
pacientes instáveis, principalmente aqueles predispostos à hipoglicemia. A monitoração
domiciliar da glicosúria é especialmente útil em felinos, pois elimina o efeito do estresse.
A glicosúria negativa não distingue entre hipoglicemia, normoglicemia e hiperglicemia
discreta e, baseando-se nos resultados, a dose de insulina pode ser reduzida, porém nunca
aumentada (MATHES, 2002). A monitoração da glicosúria não deve ser o único método
de avaliação do controle glicêmico do paciente (SIMÕES, 2003).
Para este tipo de monitoração em gatos, é recomendado que se retire a areia
higiênica e a substitua por pedrinhas de aquário, pois elas não absorvem a urina depositada
na vasilha sanitária.
SCHAER (2001) recomenda que caso haja um grande aumento da glicosúria (1% a
2%), a dose de insulina deve ser aumentada em uma unidade. Este protocolo pode ser
aplicado para a insulina NPH, lenta, ultralenta e PZI. A leitura de glicose negativa na urina
requer uma imediata redução na dosagem de insulina em duas unidades. O ideal para
SCHAER (2001) é que se colete a urina de manhã e no fim da tarde, mas esta
disponibilidade depende do hábito individual do gato.
Glicemia domiciliar
Segundo SIMÕES (2003), a monitoração da glicemia domiciliar não deve
ser rotineira, devido à inabilidade dos proprietários em colher uma amostra de sangue. Os
novos glicosímetros, que utilizam quantidades pequenas de sangue e dispositivos para
colheita de sangue capilar de locais alternativos (além da "ponta do dedo"), podem tornar
essa tarefa mais fácil. A amostra de sangue pode ser colhida com o uso de lancetas
convencionais, da região de calos de apoio ou coxins plantares e também da gengiva,
embora muitos animais não tolerem a manipulação da face. O uso de uma lanceta especial
(“Microlet Vaculance Device - Bayer®”) vem aumentando recentemente, pois ela é dotada
de um dispositivo capaz de realizar pressão negativa, o que facilita a obtenção da gota de
sangue capilar de regiões como a face interna das orelhas ou o abdômen ventral.
Este procedimento não deve ser feito para o cliente evitar o retorno à clínica,
pois segundo a experiência da autora, os pacientes que utilizam deste método apresentaram
episódios de hipoglicemia grave devido à falta de retorno ao veterinário (SIMÕES, 2003).
Curva glicêmica
A realização da curva glicêmica é indicada para (CRYSTAL e NORSWORTHY,
2004, FELDMAN e NELSON, 1996):
Regular inicialmente o paciente diabético;
A monitoração do Diabetes Mellitus;
Verificar periodicamente o estado glicêmico do animal;
Restabelecer o controle glicêmico no paciente no qual se desenvolveram as
manifestações clínicas de hiper ou hipoglicêmica;
A exclusão ou confirmação de hiperglicemia de rebote.
Os objetivos da realização da curva glicêmica incluem:
Determinar o tempo de efeito do pico de insulina;
Fixar o pico de insulina (nadir da glicemia);
Demarcar a duração da insulina.
Antes do teste, é importante que se estabelecida a dose de insulina e o tipo e
freqüência de alimentação durante um período de 5 a 7 dias (CRYSTAL e
NORSWORTHY, 2004).
SIMÕES (2003) atualmente adota a realização de curvas glicêmicas em
casa, onde os proprietários são instruídos em como colher sangue, utilizar o glicosímetro e
realizar a curva. Com esse procedimento, ela procura minimizar a interferência dos efeitos
do estresse nos resultados da curva.
O teste deve começar logo pela manhã. Colhem-se amostras de sangue por
venopunção da veia marginal da orelha (em caso de pequenas amostras) ou sugere-se a
colocação de um cateter venoso central (para as curvas prolongadas ou amostras mais
volumosas) (NORSWORTHY, 1998, CRYSTAL e NORSWORTHY, 2004). A coleta de
sangue através da veia marginal da orelha tem algumas vantagens pois miniza o
desconforto do paciente, preserva a integridade das veias periféricas e ainda diminui a
necessidade de contenção do animal (Figura19).
A primeira leitura da concentração de glicose sanguínea é feita em jejum e
deverá ser de 400mg/dL ou menor. Em seguida, a insulina é administrada e o gato
alimentado normalmente. As leituras da glicose sanguínea subsequentes são feitas a cada
duas horas, durante 24 horas (curva completa, que é mais indicada) ou durante 12 a 14
horas (curva abreviada), até que os seguintes dados possam ser determinados
(NORSWORTHY, 1998, CRYSTAL e NORSWORTHY, 2004):
Tempo necessário para o pico de ação da insulina.
O nadir, ou seja, a menor concentração da glicemia.
Duração da ação da insulina.
Figura 19: Técnica de venopunção para a monitoração do paciente diabético. A - Técnica
de venopunção da veia marginal da orelha. Aplica-se leve pressão à base e extremidade da
borda cranial da orelha, para identificar a veia marginal. B - Utiliza-se uma agulha calibre
25 para a punção da veia. C - Em seguida, aplica-se leve pressão a ambos os lados da
punção, para obter uma gota de sangue. D - Utilização da gota se sangue para e
determinação da glicose com o auxílio de um glicômetro.
Fonte: CRYSTAL e NORSWORTHY, 2004.
A curva glicêmica deve sempre ser interpretada junto com os sinais clínicos, pois os
resultados variam de um dia para o outro e o estresse pode alterar significativamente os
seus resultados (Figura 20) (CRYSTAL e NORSWORTHY, 2004).
Figura 20: Curva glicêmica ideal. O ideal é que a glicemia seja mantida entre 100 e 300
mg/dL durante um período de 24 horas, com o tempo de pico de ação da insulina de 6
horas.
Fonte: GRECO, 2003a.
A dose de insulina deve ser ajustada de acordo com o nadir, que deve ser de
80 a 250mg/dl (NORSWORTHY, 1998, LURYE e BEHREND 2004). A determinação do
tempo decorrido entre a administração da insulina até o pico de sua atividade possibilita a
escolha do tipo apropriado de insulina, bem como a frequência de sua administração
(NORSWORTHY, 1998).
Caso o nadir estiver acima destes valores, é necessário o aumento da
dosagem de insulina em 0,5 a 1 unidade. O estresse do animal e a presença de doenças
concomitantes devem ser considerados antes de se realizar este ajuste (LURYE e
BEHREND 2004). Caso o nadir esteja abaixo de 80mg/dL, deve-se diminuir a dose de
insulina.
Já a frequencia de administração da insulina deve ser ajustada de acordo
com o tempo de pico, que deve ser de 6 horas. Caso este seja menor do que 5 horas, devese aumentar a frequencia da insulina pra três vezes ao dia, ou mudar pra uma insulina de
ação mais longa. Caso o pico esteja entre 5 e 8 horas, o insulina deve ser administrada
duas vezes ao dia, e se estiver maior do que 8 horas, o tratamento deve ser continuado
apenas uma vez ao dia (LURYE e BEHREND 2004).
Também é indicada a diminuição da dose de insulina caso seja identificada a
hipoglicemia seguida por hiperglicemia de rebote (efeito Somogyi) (NORSWORTHY,
2004b). Segundo SIMÕES (2003) um bom controle glicêmico é obtido quando se alcança
os seguintes valores de referência:
Glicemia pontual: 100 a 300mg/dL
Hemoglobina glicosilada: <2,5µmol/l
Frutosamina: 249 a 406µmol/L (LUTZ et alii, 1995).
O Efeito Somogyi resulta da administração de insulina excessiva, para
compensar a grave hipoglicemia. A overdose faz com que a concentração de glicose
sanguínea diminua para menos de 65mg/dL, o que estimula a liberação de hormônios
diabetogênicos, especialmente a epinefrina e o glucagon. Dessa maneira, há um incremento
da gliconeogênese e da glicogenólise, bem como a redução da utilização de glicose pelos
tecidos periféricos. Como resultado, a concentração de glicose sanguínea aumenta, e ainda
é potencializada pela liberação de cortisol e de hormônio de crescimento, que possuem
como objetivo a convulsão hipoglicêmica. Dentro de 12 horas, a concentração de glicose
sanguínea pode estar extremamente elevada (400 a 800mg/dL), e há um aumento da
glicosúria matutina (NORSWORTHY, 1993, FELDMAN e NELSON, 1996, ROSS,
1999).
Determinação de corpos cetônicos no sangue
Na rotina da clínica veterinária, o grau de cetonemia é normalmente estimado por
meio da detecção de corpos cetônicos na urina, utilizando-se tiras reagentes que
proporcionam uma estimativa semi-quantitativa dos corpos cetônicos. Esse método é capaz
de detectar apenas a presença do acetoacetato (AA), mas não o beta-hidroxibutirato (betaHOB), que é o ânion cetônico predominante na cetoacidose diabética (sua concentração é
aproximadamente três vezes maior do que a do AA). Com a instituição da terapia e
melhora do quadro, ocorre à conversão do beta-HOB em AA e, desse modo pode parecer
ao clínico que, apesar da melhora clínica do paciente, a cetonúria esteja aumentando.
Portanto, a monitoração da cetonúria como método de avaliação do progresso clínico
durante o tratamento da cetoacidose não é clinicamente útil. A mensuração do beta-HOB
no sangue pode ser uma alternativa à da cetonúria. Em cães com cetoacidose diabética, a
concentração do beta-HOB é geralmente superior a 2mmol/L (frequentemente > 4mmo/L)
(DUARTE et alii, 2002).
10.6 Hipoglicemia
Uma das complicações mais comuns ligadas à terapia insulínica é a
hipoglicemia (glicemia <80mg/dL). Ela pode ser sintomática ou assintomática
(FELDMAN e NELSON, 1996, ROSS, 1999). Os sinais clínicos de hipoglicemia incluem
fraqueza, letargia, tremor, ataxia, cegueira aparente, convulsões, e coma (ROSS, 1999). A
ausência de glicosúria, baixos valores de frutosamina e glicemia diminuída confirmam o
estado hipoglicêmico (BENNETT, 2002).
A hipoglicemia pode ser causada por overdose de insulina, uso incorreto da
seringa de insulina, insulina diluída incorretamente, duração de ação da insulina exagerada,
má-digestão devido à insuficiência pancreática exócrina ou crescimento bacteriano e máabsorção devido à doença infamatória intestinal, linfangectasia ou linfoma (LURYE e
BEHREND, 2001).
O tratamento consiste em fornecer alimento, friccionar xarope de milho ou
água com açúcar na mucosa oral, ou administrar dextrose por via endovenosa (FELDMAN
e NELSON, 1996, ROSS, 1999).
10.7 Tratamento da Cetoacidose Diabética
O objetivo da terapia é corrigir a desidratação, os desequilíbrios hidroeletrolíticos e
ácido-básicos, cessar a produção de corpos cetônicos e corrigir a hiperglicemia.
Fluidoterapia
Tem o principal objetivo de corrigir a desidratação e reduzir a glicemia através da
filtração glomerular. NORSWORTHY (2004a) e GRECO (2003b) recomendam o uso de
Solução Fisiológica NaCl a 0,9% ou Solução de Ringer’s Lactato. Geralmente, a terapia
com bicarbonato de sódio não é necessária, exceto quando a acidose metabólica for grave
(pH sanguíneo inferior a 7,1) (LURYE e BEHREND, 2001).
Devido ao fato de a insulinoterapia e a correção da acidose deslocarem o potássio
do espaço extra para o intracelular, a sua suplementação é indicada. Os níveis de fósforo
também podem cair durante o tratamento inicial, sendo indicada a sua suplementação na
presença de valores inferiores a 2,0mg/dL (LURYE e BEHREND, 2001).
Insulinoterapia
A insulina regular deve ser utilizada por via intramuscular
ou endovenosa. A dosagem inicial deve ser de 0,2U/kg, com aplicações subseqüentes de
0,1U/kg a cada hora, conforme a necessidade. Nas primeiras 4 a 6 horas, a glicemia deve
ser mantida acima de 250mg/dL, porque uma rápida diminuição da glicose sanguínea pode
causar edema cerebral. Caso ocorra uma queda brusca da glicemia, deve-se adicionada a
dextrose 2,5% ou 5% à fluidoterapia. Após este controle, o intervalo de administração de
insulina deve ser de 4 a 6 horas (LURYE e BEHREND, 2001).
Uma outra opção é a administração de insulina por via
endovenosa, através de infusão contínua na dosagem de 1,1 U/kg, e monitoramento da
insulina de hora em hora (GRECO, 2003b).
10.8 Tratamento da Síndrome Hiperosmolar
O tratamento consiste na reposição de fluidos, redução da hiperglicemia, e correção
dos distúrbios eletrolítico e ácido-básico. No entanto, há um risco pronunciado de edema
cerebral, pois as substâncias osmóticas acumuladas no tecido nervoso não se dissipam caso
a glicemia caia bruscamente. Assim, a administração de fluidos deve ser feita lentamente, e
a dosagem de insulina deve ser menor do que a utilizada na cetoacidose diabética.
11. DIABETES MAL CONTROLADO
Para muitos gatos, quando há persistência dos sinais clínicos ou desenvolvimento
de complicações, o controle mais rigoroso da curva glicêmica poderá trazer benefício
clínico adicional, havendo também a necessidade de uma pesquisa mais abrangente na
procura de doenças concomitantes e ou outras alterações. O monitoramento da frutosamina
pode ser útil para confirmar que o Diabetes está mal controlado (CANNON, 2003).
Há diversas razões para que a terapia com insulina pareça ter falhado, mas é mais
provável que problemas de manejo sejam os responsáveis e, por isso, a rotina do
proprietário deve ser reavaliada (CANNON, 2003).
Em um primeiro momento, deve-se reavaliar o exame físico, as glicemias e o
desempenho de uma curva glicêmica para identificar se a insulina está sendo eficiente em
reduzir a glicemia e se a duração da ação da insulina é adequada. Com base nas
informações obtidas com a curva glicêmica, podem ser introduzidas alterações na dose,
freqüência e preparação da insulina usada (CANNON, 2003).
Os problemas que podem ser identificados pela curva glicêmica incluem
(CANNON,2003):
Nenhuma resposta ou resposta inadequada à aplicação de insulina
Isto pode acontecer devido a uma dose inadequada de insulina, redução da
atividade da mesma, condições de armazenamento inadequadas, ou devido a um aumento
da necessidade de insulina pelo gato (CANNON, 2003, NORSWORTHY, 2004a). Outras
possíveis causas incluem a resistência ou antagonismo à insulina (CANNON, 2003),
problemas no local da injeção (Quadro 9), como a utilização de técnicas inadequadas
(injeção intradérmica), provocando um comprometimento na absorção de insulina
(CANNON, 2003, NORSWORTHY, 2004a).
A produção de
anticorpos contra a insulina exógena
constitui também uma importante causa, além da presença de doenças concomitantes
(Quadro 9), como infecções bacterianas orais (NORSWORTHY, 2004a).
Ação com duração inadequada
Uma redução inicial na glicemia que não é mantida durante 24 horas pode indicar
que a duração da preparação de insulina utilizada é inadequada. Os gatos mostram uma
variação considerável na taxa de metabolização da insulina. Na maioria dos casos, uma
injeção de insulina lenta permanece ativa por cerca de 8 a 10 horas e uma injeção de
insulina PZI permanece ativa durante 18 a 20 horas (CANNON, 2003).
Contudo, alguns gatos irão metabolizar a insulina muito mais rapidamente e,
ocasionalmente, a insulina permanece ativa por mais tempo do que o previsto (CANNON,
2003). A dose de insulina, também pode estar elevada demais, induzindo ao efeito de
Somogyi, ainda que este seja um fenômeno raro na prática (CANNON, 2003).
Quadro 9: Etapas para diagnóstico das causas de resistência à insulina, procedimento e
tratamento.
ETAPAS
Etapa 1
Etapa 2
CAUSA DA
PROCEDIMENTO OU
RESISTÊNCIA A
TESTE
INSULINA
Glicocorticoides
ou
administração acetato de Histórico
megestrol
Obesidade
Exame físico, peso
Avaliação
da
resposta
TRATAMENTO
Interromper o uso
Mudança na dieta (baixa
em caloria e rica em
fibra)
à Mudança de insulina de
Etapa 3
Etapa 4
Etapa 5
Etapa 6
Etapa 7
Etapa 8
Etapa 9
mudança no tipo de insulina;
Pobre
absorção Avaliação da glicose sérica em
subcutânea da insulina resposta à insulina regular
de longa ação
administrada IV ou IM
Análise bioquímica sérica;
Infecção, cetoacidose ou urinálise; cultura de urina;
doença concomitante
radiografias, US abdominal,
Concentração de T4 sérico
longa ação para insulina
de curta ação; utilizar
misturas
insulínicas
(NPH/ regular).
Administração
de
antibióticos,
corrigir
cetoacidose, tratamento
da doença concomitante
Fármacos para tratar o
Hipertireoidismo
Concentração de T4 sérico
hipertireoidismo;
tireoidectomia
Avaliação clínica e exame Adrenalectomia, radiação
Síndrome de Cushing
físico, estimulação ACTH e (cobalto) na pituitária
teste
de
supressão
de
dexametasona; CT
Avaliação clínica e exame
físico, mensuração sérica de Terapia
de
radiação
Acromegalia
insulina
como
fator
de (cobalto) na Pituitária
crescimento; CT
Mensurar a concentração de Mudar para insulina
insulina sérica de 24 horas humana (ou bovina se
Anticorpos insulínicos
depois da ultima injeção de disponível)
insulina
Fracionar a dose de
Causa de resistência à Todos os procedimentos e insulina: mudar a insulina
insulina
indefinida testes acima
para a de curta duração,
clinicamente
mista NPH/ regular.
Fonte: Modificado de PETERSON, 1995.
12. PROGNÓSTICO
O prognóstico para gatos diabético depende em primeiro lugar da execução do
tratamento pelo proprietário. A orientação do proprietário é o ponto principal para um
tratamento bem sucedido. A uniformidade das injeções de insulina e o horário das
aplicações das mesmas são essenciais, assim como a manutenção e execução do programa
dietético recomendado. Além disso, o prognóstico também pode ser influenciado pelo
surgimento de doenças concomitantes e pela estabilidade do controle glicêmico. (SOUZA,
2003, LURYE e BEHREND, 2004). Em geral, propõe-se um prognóstico reservado em
longo prazo (LURYE e BEHREND, 2004).
13. CONCLUSÕES
Apesar da alta freqüência do Diabetes Mellitus felino, mais pesquisas são
necessárias para o esclarecimento da sua etiologia. Sendo imprescindível o diagnóstico o
mais cedo possível, pois o prognóstico depende do estado de equilíbrio entre a doença e o
paciente.
Dentre as peculiaridades da espécie, a mais evidente é o desenvolvimento da
hiperglicemia de estresse. Ela deve ser levada em consideração durante o diagnóstico e
também na monitoração do Diabetes. Muitas vezes, a realização de exames
complementares, como por exemplo, a mensuração da frutosamina sérica, é necessária.
Para o tratamento, atualmente vêm sendo testados inúmeros medicamentos de uso
humano, porém, a insulinoterapia de modo geral é o tratamento mais preconizado para o
paciente felino.
A terapia dietética é de extrema importância, já que deve ser combinada à
administração da insulina para pacientes insulino-dependentes, e poder ser formulada com
ingredientes que ajudam no controle da glicemia.
A monitoração do paciente diabético é essencial, uma vez que o paciente pode
desenvolver o Diabetes transitório, assim como também necessitar de ajustes na terapia
insulínica por diminuição ou aumento de peso, ou por desenvolvimento de complicações
da própria terapia, como por exemplo, a hipoglicemia.
Contudo, o sucesso da estabilização do paciente felino diabético depende
exclusivamente da dedicação do proprietário ao tratamento, da capacidade do médico
veterinário e da resposta individual à terapia.
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