Programa Evidência em Diabetes
Ciência em Educação Médica Continuada
Análise crítica das principais Guidelines em DM2
Dr. Marcos Tambascia (CRM-SP 18.198)
Realização:
Organização:
Dr. MArcos Tambascia
CRM-SP 18.198
• Chefe do Serviço de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da
Universidade Estadual de Campinas (Unicamp)
O Programa de Educação Continuada Evidência em Diabetes é um evento de educação médica a distância, dividido em quatro
módulos compostos cada um por uma aula apresentada via web e um fascículo impresso. O evento está cadastrado na Comissão
Nacional de Acreditação (CNA) sob o número 67.142 e oferece 08 créditos para obtenção do Certificado de Atualização Profissional
(CAP) nas especialidades de Endocrinologia, Cardiologia, Clínica Médica e Nefrologia. Cada módulo possui uma prova on-line com
questões de múltipla escolha. Para acessá-la, será necessário entrar no site www.evidenciaemdiabetes.com.br e cadastrar-se.
Lembrando: para a obtenção da pontuação total, o participante deve acertar 70% ou mais nos testes apresentados, somando-se
todos os fascículos do Programa de Educação Médica Continuada Evidência em Diabetes.
Análise crítica das principais Guidelines em DM2
Objetivos de Aprendizagem
Permitir uma reciclagem no conceito moderno de um guideline para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
e identificar os princípios que norteiam a escolha da meta glicêmica a ser atingida e qual o esquema de terapia
individualizada para o paciente.
Racional
Diabetes mellitus é uma condição clínica caracterizada pela manutenção de um estado hiperglicêmico. Esse estado
pode ocorrer por várias razões, desde a deficiência absoluta de insulina, como no diabetes tipo 1, até a resistência e
uma deficiência relativa e progressiva da secreção de insulina, como ocorre basicamente no diabetes tipo 2.
O diabetes tipo 1 ocorre principalmente na infância e no início da vida adulta e é responsável por menos de 10% dos
casos de diabetes mellitus. Nessa doença ocorre uma destruição imunológica das células beta pancreáticas produtoras
de insulina. O diabetes tipo 2, que ocorre geralmente na vida adulta, é a forma mais comum da doença e está associado
à obesidade, concomitante em cerca de 80% dos casos.
Além de ser considerado a principal causa de doença não comunicável no mundo, está claro hoje que o diabetes
mellitus será transformado em um dos mais importantes problemas médicos e de saúde pública do século XXI, com
grande impacto nos países em desenvolvimento e nas minorias raciais dos países industrializados.
Enquanto o número de casos de diabetes tipo 1 tem aumentado lentamente, a forma mais prevalente, o diabetes
tipo 2, tem aumentado em proporções epidêmicas. Atualmente o número de pacientes com diabetes tipo 2 no
mundo é estimado em 165 milhões, e a previsão é que este se elevará para mais de 300 milhões no ano 2025.
Globalmente, isso representa um aumento de 42% no número de indivíduos com diabetes, incremento muito maior
que o aumento da população nesse mesmo período, estimado em 11%.
A razão para essa explosão de casos está relacionada a mudanças do estilo de vida, alterações demográficas,
fenômeno de urbanização e industrialização, maior expectativa de vida e, em certos países como os Estados Unidos da
América, ao rápido crescimento de certas populações com características raciais e étnicas mais propensas ao diabetes,
como os indivíduos negros e os de origem hispânica.
A manutenção de um estado hiperglicêmico é a causa das principais complicações microvasculares do diabetes, como
a retinopatia e a nefropatia, e contribui com os outros fatores de risco para as complicações macrovasculares. Diversos
estudos têm comprovado os benefícios do controle glicêmico para a prevenção e para o retardo do aparecimento das
complicações. No entanto, o diabetes continua sendo uma das principais causas de doença cardiovascular, cegueira,
insuficiência renal terminal, amputações e hospitalizações.
Por outro lado, o controle da hiperglicemia tem-se tornado cada vez mais complexo, com um arsenal crescente de
agentes farmacológicos1,2. Ao mesmo tempo que surgem novas opções terapêuticas, aumentam as preocupações com
os efeitos adversos dos medicamentos e com a incerteza das metas a serem atingidas em cada indivíduo em particular.
Inúmeras recomendações foram desenvolvidas por várias sociedades e federações de diabetes.
Além de ser considerado a principal causa de doença não comunicável no mundo, está
claro hoje que o diabetes mellitus será transformado em um dos mais importantes
problemas médicos e de saúde pública do século XXI, com grande impacto nos países
em desenvolvimento e nas minorias raciais dos países industrializados.
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ciência em educação médica continuada
Pontos-chave
• As metas glicêmicas e as
drogas a serem utilizadas
devem ser individualizadas.
• Dieta e mudança do estilo
de vida continuam sendo a
base da terapia.
• Se não houver contraindicação ou intolerância, a droga de escolha inicial deve
ser a metformina.
• Após a metformina, a
combinação com o segundo
ou o terceiro agente deve ser
baseada em características
do paciente.
Com o desenvolvimento de novas drogas e o melhor conhecimento da
fisiopatologia do diabetes, é de se esperar que essas recomendações sofram
atualizações constantes, principalmente ao se aplicar o conceito de medicina
baseada em evidências e os princípios da relação de risco e benefício.
As recomendações de como instituir um plano terapêutico referem-se ao
controle da glicemia3, embora a terapia deva ser centrada no amplo espectro
de múltiplos fatores de riscos envolvidos na gênese da doença macrovascular
e na causa de morte dos pacientes.
O controle agressivo dos fatores de risco, como pressão arterial e dislipidemia,
o uso de antiplaquetários, a cessação do tabagismo, etc. têm impacto positivo
nos desfechos clínicos. Estudos randomizados e prospectivos têm documentado
redução da taxa de complicações microvasculares em pacientes com diabetes
recém-diagnosticados quando tratados para meta glicêmica mais baixa.
No UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), pacientes
com diabetes recém-diagnosticado foram randomizados para duas abordagens terapêuticas. Uma abordagem-padrão, que consistia de intervenção no estilo de vida e uso de medicamentos apenas se a hiperglicemia
se tornasse grave. No braço mais intensivo, os pacientes foram randomizados ao acaso para sulfonilureia, metformina ou insulina NPH. Ao final,
uma diminuição da hemoglobina glicada de 0,9% no braço intensivo foi
responsável por uma redução das complicações microvasculares e por
uma tendência, embora não estatisticamente significativa, da redução de
desfechos macrovasculares, como infarto do miocárdio4-7. O seguimento
de mais dez anos dos pacientes do UKPDS, agora tratando ambos os
braços iniciais com o mesmo esquema de abordagem, observou que no
braço originalmente intensivo ocorria benefícios de redução de desfechos
macrovasculares.
Em 2008, três estudos [ACCORD (The Action to Control Cardiovascular
Risk in Diabetes), ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular Disease:
Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) e VADT
(Veterans Affairs Diabetes Trial)], visando comparar metas glicêmicas mais
baixas que a meta vigente de 7% da hemoglobina glicada, não demonstraram
benefícios adicionais e, ainda, no estudo ACCORD, o controle mais estrito
aumentou a mortalidade cardiovascular8-10. Essa aparente discordância
pode ser explicada por várias razões. A mais provável diz respeito à
incidência aumentada de eventos hipoglicêmicos nos grupos de controle
mais rigoroso, pois esse evento adverso pode aumentar o risco de arritmias
e isquemia miocárdica11.
Além disso, no UKPDS os pacientes eram recém-diagnosticados, mais
jovens, sem doença cardiovascular instalada e com níveis de HbA1c mais baixos.
Já os pacientes do ACCORD, do ADVANCE e do VADT eram mais idosos, já
com doença cardiovascular, tinham em média dez anos de duração de diabetes,
e os níveis de HbA1c eram mais elevados.
A última recomendação das sociedades americana e europeia
[American Diabestes Association (ADA) e European Association
for the Study of Diabetes (EASD)], publicada na edição de junho
de 2012 no periódico Diabetes Care, já explicita que a meta
glicêmica deve ser individualizada.
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Esses estudos analisados em conjunto parecem indicar que o controle glicêmico rigoroso pode, aliado ao controle dos
outros fatores de risco, prevenir a ocorrência de eventos cardiovasculares, porém, para pacientes com doença já instalada,
o controle intensivo pode, induzido pelos episódios de hipoglicemia, ocasionar aumento da mortalidade12-15. Assim, os níveis
de hemoglobina glicada como alvo terapêutico devem ser individualizados16.
A última recomendação das sociedades americana e europeia [American Diabestes Association (ADA) e European
Association for the Study of Diabetes (EASD)], publicada na edição de junho de 2012 no periódico Diabetes Care, já
explicita que a meta glicêmica deve ser individualizada17. A abordagem médica deve ser, então, dependente de vários
fatores. Pacientes mais motivados, aderentes à terapia, com excelente capacidade de autocontrole e com acesso
a recursos tecnológicos de suporte, pacientes com baixo risco de hipoglicemia, pacientes com curta duração de
doença ou recém-diagnosticados, pacientes com longa expetativa de vida, sem comorbidades importantes e sem
diagnóstico de complicações vasculares devem ter a meta de controle glicêmico mais rigorosa do que aquela dos
pacientes que não têm essas características.
A recomendação da Sociedade Brasileira de Diabetes, apresentada em 2011, já estratificava a meta de HbA1c em diversos
grupos de pacientes com características semelhantes a essa recomendação da ADA e da EASD deste ano.
Opções terapêuticas não medicamentosas
Qualquer iniciativa que implique mudança do estilo de vida e perda de peso terá impacto importante no controle do
diabetes, e todos os pacientes devem receber orientações nesse sentido18. A redução de peso, obtida somente com dieta
ou com medidas farmacológicas ou cirúrgicas, melhora o controle glicêmico e reduz o risco cardiovascular. Mesmo perda de
peso modesta, como redução de 5% a 10% do peso, se acompanha desses benefícios.
A orientação dietética deve ser individualizada, e os pacientes devem ser estimulados a mudanças para o consumo
de alimentos mais saudáveis, com redução de gorduras e alimentos de alto teor energético. O estímulo à atividade
física deve ser incentivado a uma prática de no mínimo 150 minutos por semana em intensidade moderada, incluindo
exercícios aeróbicos e resistidos.
Agentes orais e injetáveis não insulina
As características de cada medicamento antidiabético devem ser consideradas com relação a seu mecanismo
de ação, seu potencial de interação medicamentosa, suas contraindicações, seu custo e seus efeitos colaterais, e
só então deverão ser escolhidos para um paciente em particular. A metformina continua sendo a terapia de primeira
linha mais prescrita no mundo19,20. Seu mecanismo de ação baseia-se predominantemente na redução da produção
hepática de glicose e é geralmente considerada com ação neutra sobre o peso do paciente, sem aumento do risco
de hipoglicemia. Os efeitos adversos incluem basicamente intolerância gastrointestinal e deve-se ter cautela quando
usada em pacientes com risco de acidose lática, como insuficiência renal, insuficiência cardíaca, alcoolismo e uso
concomitante com contrastes iodados.
A classe de medicamentos mais antiga é a da sulfonilureia, composta por secretagogos de insulina21. Após a ligação
em receptores específicos, ocorre fechamento dos canais de potássio ATP-dependentes, despolarização da membrana,
entrada de íons Ca++, mudança do meio elétrico intracelular e secreção dos grânulos de insulina estocados. Embora
potentes em secretar insulina e controlar a glicemia, seu uso está associado com ganho de peso, risco de hipoglicemia
e há alta taxa de falência secundária.
As características de cada medicamento antidiabético devem ser consideradas
com relação a seu mecanismo de ação, seu potencial de interação medicamentosa,
suas contraindicações, seu custo e seus efeitos colaterais, e só então deverão
ser escolhidos para um paciente em particular.
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Outros secretagogos, como as meglitinidas, têm ação mais rápida e estão associados com menor taxa de
hipoglicemia, mas devem ser utilizados em várias doses ao dia, o que dificulta a adesão. As tiazolidinedionas estimulam
os receptores ativados do proliferador do peroxissoma-gama, que melhoram a sensibilidade à insulina no músculo e
também diminuem a produção hepática de glicose22. Não aumentam o risco de hipoglicemia e têm sua eficácia mantida
por mais tempo que as sulfonilureias e a metformina. Os efeitos adversos incluem retenção hídrica, levando a edema
e insuficiência cardíaca em indivíduos predispostos. Aumenta também o risco de fraturas e recentemente têm sido
associadas com maior risco de neoplasia de bexiga.
Os medicamentos com ação baseada no sistema da incretina foram introduzidos há menos tempo. Os agonistas
do receptor do GLP-1 têm ação secretagoga de insulina com padrão glicose-dependente, ou seja, são destituídos de
ação quando o paciente não está hiperglicêmico23, também inibem a secreção de glucagon, diminuem o esvaziamento
gástrico e suprimem o apetite. Sua principal vantagem é a perda de peso, porém seus efeitos adversos mais importantes
são náusea e vômitos, particularmente no início do uso.
As drogas orais dessa classe são os inibidores da DPP-4, que induzem um aumento dos níveis de GLP-1 e GIP
com efeito secretor de insulina, também glicose-dependente, e são neutros em relação ao peso. Quatro drogas dessa
classe (linagliptina, sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina) têm ação semelhante sobre a hiperglicemia, mas devido a
características diferentes das drogas, têm metabolização e excreção diferentes entre si, o que pode obrigar a redução da
dose em casos de insuficiências renal e hepática. A linagliptina, que não é metabolizada e é eliminada inalterada através
da bile, não necessita de redução de dose não necessita de redução de dose, independente da função renal ou hepática.
Insulinas
Devido à progressiva perda de função da célula-beta, característica do diabetes mellitus tipo 2, frequentemente é
necessária a introdução de insulina exógena24. Os esquemas complexos de insulinização intensiva utilizados para os
pacientes com diabetes tipo 1, em geral, não são necessários para os pacientes com diabetes tipo 2. Geralmente,
procura-se atingir valores de glicemia mais próximos do normal sem ganho de peso e hipoglicemia.
A forma mais comum de insulina a ser empregada é a basal, utilizando-se insulina NPH ou os análogos de ação
prolongada glargina e detemir25,26. Seu emprego visa diminuir a produção hepática de glicose no período noturno e no
intervalo entre as refeições.
Os análogos têm a vantagem de proporcionar menor ganho de peso e menor taxa de hipoglicemia, mas têm o
custo mais elevado. Nesse esquema, em geral, mantêm-se a metformina e os secretagogos de insulina. Entretanto, em
virtude da falência progressiva da célula-beta, em alguns casos é necessária também a utilização de insulinas prandiais,
como a regular, ou os análogos de ação rápida, como lispro, asparte e glulisina. Sempre que se utilizar insulina, os
pacientes precisam ser treinados em relação a manuseio, técnica de injeção, autoajuste de dose em algumas situações,
defesa da hipoglicemia e monitorização domiciliar.
Estratégias de tratamento
Em todas as recomendações das diversas entidades, a droga de primeira escolha, salvo em presença de
contraindicação ou intolerância, é a metformina. É o agente mais custo-efetivo e é geralmente introduzido ao diagnóstico
juntamente às medidas não farmacológicas. Geralmente, inicia-se com doses mais baixas, devido aos efeitos adversos
gastrointestinais, e a dose é ajustada progressivamente.
Para pacientes obesos, deve-se optar por agentes com efeito neutro no
peso, como os inibidores da DPP-4, ou por aqueles que podem ajudar em sua
diminuição, como os agonistas de GLP-1.
6
Para pacientes com HbA1c inicial mais elevada, em torno de 9% ou mais, é provável que apenas uma droga não
induza controle adequado. Nesses casos, pode-se iniciar o tratamento farmacológico com terapia dupla ou mesmo
com insulina, se o grau de descontrole for importante.
Se a metformina não puder ser utilizada, pode-se escolher outro agente, como sulfonilureia ou glinida, pioglitazona,
um inibidor da DPP-4 ou agonista do GLP-1. A seleção da droga dependerá da vários fatores como preferência do
paciente, custo, suscetibilidade para eventos adversos, potencial para ganho de peso e hipoglicemia.
Quando a monoterapia não for suficiente para o alcance da meta de HbA1c estabelecida para o paciente, o próximo passo
é a associação com um segundo agente, e a escolha deverá obedecer os mesmos princípios já citados anteriormente.
Alguns agentes antidiabéticos têm o potencial de induzir ganho de peso. Assim, para pacientes obesos poderá
ocorrer piora dos marcadores de resistência à insulina e risco cardiovascular. Nesses casos, deve-se optar por agentes
com efeito neutro no peso, como os inibidores da DPP-4, ou por aqueles que podem ajudar em sua diminuição,
como os agonistas de GLP-1.
Nos casos tratados com terapia dupla e controle glicêmico inadequado, deve-se instituir terapia tripla, podendo ser
um terceiro agente oral ou a associação com insulina. Quando se inicia a insulinização, o esquema mais empregado é
a insulina basal com manutenção dos agentes orais.
A progressão para insulinoterapia plena prevê a introdução de uma insulina prandial na maior refeição ou naquela que
induzir maior hiperglicemia pós-prandial. Esse esquema em geral precede a insulinoterapia com esquema basal-bolus,
com uso de várias aplicações ao dia.
A principal mudança com a publicação das novas recomendações da ADA e da EASD é a individualização das metas
glicêmicas, dependendo das características de cada paciente. Muda também a recomendação de qual medicamento
deva ser introduzido e sua combinação com outros fármacos. Nessa nova abordagem, a escolha do medicamento está
mais centrada na posição mais ativa do paciente, que passa a contribuir mais efetivamente na tomada de decisão.
Individualização das metas de controle no DM2
Abordagem no manejo
da hiperglicemia:
Menos
rigorosa
Mais
rigorosa
Atitude do paciente e
expectativas de esforços
de tratamento
Altamente motivados, que
Menos motivados, não aderentes
aderem ao tratamento, excelentes ao tratamento, baixa capacidade de
capacidades de autocuidado
autocuidado
Riscos potencialmente
associados à hipoglicemia,
outros eventos advesos
Baixos
Duração da doença
Diagnosticada recentemente
Expectativa de vida
Longa
Comorbidades importantes
Ausentes
Poucas/moderadas
Graves
Complicações vasculares
estabelecidas
Ausentes
Poucas/moderadas
Graves
Recursos, sistema de apoio
Prontamente disponíveis
Altos
Longa data
Curta
Limitados
O último guideline da ADA deixa explícito que a meta glicêmica a ser atingida deve ser centrada no paciente.
Assim, o clínico deve analisar aspectos gerais antes de decidir qual meta glicêmica deve ser atingida por cada
paciente. Essa análise deve incluir dados como idade, tempo de doença, risco de hipoglicemia, expectativa de
vida, doenças concomitantes, alterações cognitivas, dentre outros.
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referências
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Anotações
9
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Anotações
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2012 © AC Farmacêutica® LTDA. Todos os direitos reservados.
Uma evolução no
tratamento do DM24, 5
Eficácia significativa com redução
de até 1% em monoterapia e até
3,7% em associação com metformina1, 2
Eficácia sustentada por 2 anos3
Perfil de segurança e tolerabilidade favoráveis4
Praticidade e conveniência: único inibidor da DPP-4
SEM AJUSTE DE DOSE para uma ampla gama de
pacientes com DM24, 5
Referências Bibliográficas:
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controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2011;13(3):258-67. 2. Haak T, Meinicke T, Jones R, Weber S, von Eynatten M, Woerle
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Diabetes Obes Metab. 2010;12:648-658.
Contraindicação: TRAYENTATM é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade à
linagliptina ou aos excipientes da fórmula.
Interações medicamentosas: TRAYENTATM não teve efeito clinicamente relevante sobre
a farmacocinética de metformina, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina,
digoxina ou contraceptivos orais.
BULA RESUMIDA - TRAYENTATM Comprimidos revestidos de 5mg - Linagliptina - Uso adulto - Indicações: tratamento de diabetes mellitus tipo 2 para
melhorar o controle glicêmico em conjunto com dieta e exercícios, como monoterapia ou como associação a metformina, sulfonilureias, tiazolidinedionas
ou metformina mais sulfonilureias. Dosagem e Administração: Um comprimido de 5mg uma vez ao dia, a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos.
Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal, com insuficiência hepática ou idosos. Contra-indicações: Pacientes com
hipersensibilidade à linagliptina ou aos excipientes da fórmula. Precauções: TRAYENTATM não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus
tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética. Cautela com uso de TRAYENTATM em combinação com agentes que são conhecidos por causar
hipoglicemia, como sulfonilureias; uma redução na dose da sulfonilureia pode ser considerada. O uso de TRAYENTATM em combinação com insulina não
foi adequadamente estudado. Interações Medicamentosas: TRAYENTATM não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de metformina,
glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais. Eficácia de TRAYENTATM pode ser reduzida quando administrada
em combinação com fortes indutores da glicoproteína P, como rifampicina. Gravidez e Lactação: Categoria B de risco na gravidez. Não deve ser utilizado
por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Reações Adversas: Na análise agrupada dos estudos controlados por placebo,
a incidência global de eventos adversos nos pacientes tratados com placebo foi similar à da linagliptina 5 mg (53,8% versus 55,0%). Reação incomum(>
1/1.000 e < 1/100): tosse, nasofaringite. Reações com frequência desconhecida: hipersensibilidade, pancreatite. Nº de registro: 10 comp MS 1.0367.0167.0017 30 comp: MS 0367.0167.002-5. Se persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado. Venda sob prescrição médica.
Este material é destinado exclusivamente a profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos.
BILLY - 505547 – SEPARATA PEC TRAYENTA VOL1 2012 - JUNHO/2012