DIABETES MELLITUS TIPO 1 Leyna Leite Santos E2 DM tipo 1 INTRODUÇÃO O diabetes é um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia resultante de defeitos da secreção de insulina, da ação da insulina, ou ambos. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 2010; 33 (1): S62-9. DM tipo 1 INTRODUÇÃO DM tipo 1A (auto-imune) Herança monogênica Isolada + SPA 1 + SIPEX DM tipo 1B (não auto-imune / idiopático) Herança poligênica Genes ligados ao HLA ? Mutações no gene da insulina - DM1B - Do adulto com tendência à cetose - Fulminante ________________________________________________________________________________________________________________________ - Chacra AR, et al. DM tipo 1 – patogênese e tratamento. In: Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009. DM tipo 1 INTRODUÇÃO Diabetes Duplo (DD): Jovens com fenótipo DM2 + auto-imunidade pancreática; Diabetes auto-imune latente do adulto (LADA): Latente, Lentamente progressivo, Tipo 1,5; Adultos + auto-anticorpos + sem necessidade de insulina inicial + progressão rápida para insulinodependência. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Libman IM, Pediatr Diabetes. 2003;4:110-3. DM tipo 1 EPIDEMIOLOGIA 5-10% dos casos de DM; ± 10 a 20 milhões casos; ± 40%: < 20 anos; Pode ocorrer em qualquer faixa etária; ♀ = ♂; Mais comum na raça branca; Incidência: ↑ 2-5%/ano (mundo). Prevalência ∼ 0,2% (Br). ________________________________________________________________________________________________________________________ - Atualização Brasileira sobre Diabetes/Sociedade Brasileira de Diabetes. Diabetes na infância. Diagraphic 2005: 61-9. DM tipo 1 DIAMOND - Incidence of childhood type 1 diabetes worldwide - Período: 1990 a 1994; - 100 centros em 50 países; - DM 1 < 15 anos; - Total: 19.164 casos. BRASIL: - SP: 8/100 mil hab/ano; - Londrina: 5,8/100 mil hab/ano; - Campina Grande: 4,6/100 mil/ano. Diabetes Care, 2000. DM tipo 1 PATOGÊNESE - genética Polimorfismo do gene da insulina Fosfatase específica dos linfócitos ________________________________________________________________________________________________________________________ - Todd JA et al.Nat Genet. 2007;39(7):857-64. DM tipo 1 PATOGÊNESE - HLA DR3/DR4: 95%; - HLA DQ8: 90%; - HLA DR2: proteção. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Arq Bras Endocrinol Metab 2008; 52(2): 166-80. DM tipo 1 PATOGÊNESE – fatores ambientais Vírus: Enterovirus, Coxsackie B3 e B4, Retrovírus, CMV, VEB, Rubéola congênita; Bactérias: Streptomyces; Nitrosaminas; Proteína do leite; Proteínas do trigo; Deficiência de vitamina D; Deficiência de Zn; Estresse. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Chacra AR, et al. DM tipo 1 – patogênese e tratamento. In: Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009. DM tipo 1 HISTÓRIA NATURAL ________________________________________________________________________________________________________________________ DM tipo 1 AUTO-ANTICORPOS Ac antiinsulina (IAA): Melhor marcador em < 5 anos; Ac contra descarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD): + frequente em adultos; Ac contra células das ilhotas (ICA); Ac contra tirosinafosfatase IA-2 e IA2β: Principalmente em < 15 anos; Rápida progressão; Ac contra Znt8A: ↑ especificidade. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 2010; 33 (1): S62-9. DM tipo 1 AUTO-ANTICORPOS ________________________________________________________________________________________________________________________ - Silva MER et al. Arq Bras Endocrinol Metab. 2008; 52(2). DM tipo 1 QUADRO CLÍNICO Geralmente em crianças e adolescentes; Início abrupto; Adultos: evolução insidiosa; Poliúria, polidipsia, polifagia, perda de peso, alteração visual, astenia, letargia; Cetoacidose diabética: 25% - 40%; Infância: retardo na velocidade de crescimento; Obesidade não exclui o diagnóstico! ________________________________________________________________________________________________________________________ - Tratamento e acompanhamento do DM. Diretrizes da SBD, 2006. DM tipo 1 COMORBIDADES Doenças auto-imune: Doença de Graves; Tireodite de Hashimoto; Doença de Addison; Vitiligo; Doença celíaca; Hepatite auto-imune; Miastenia gravis; Anemia perniciosa. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 2010; 33 (1): S62-9. DM tipo 1 DIAGNÓSTICO Glicemia jejum ≥ 126 mg/dl (2x); TOTG 2h após ingesta 75g glicose ≥ 200 mg/dL; Glicemia ao acaso > 200 mg/dL + MC; Anticorpos: ⊕ em 85 a 90% ao diagnóstico. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 2010; 33 (1): S62-9. DM tipo 1 TRATAMENTO Insulinoterapia Educação alimentar Atividade física ________________________________________________________________________________________________________________________ - Chacra AR, et al. DM tipo 1 – patogênese e tratamento. In: Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009. DM tipo 1 TRATAMENTO Alvos terapêuticos: ADA IDF Hb A1c (%) < 7,0 < 6,5 GJ (mg/dL) 90 – 130 100 – 110 GPP (2h) < 180 < 135 ________________________________________________________________________________________________________________________ - Tratamento e acompanhamento do DM. Diretrizes da SBD, 2006. DM tipo 1 TRATAMENTO Alvos terapêuticos: ________________________________________________________________________________________________________________________ - Tratamento e acompanhamento do DM. Diretrizes da SBD, 2006. DM tipo 1 TRATAMENTO Origem das insulinas: ANIMAL: - Suína; - Mista (suína + bovina). HUMANA: - Regular; - NPH. ANÁLOGOS: - Lispro, - Aspart, - Glulisina, - Glargina, - Detemir. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Cypryk K, et al. Drugs. 2007;67(3):407-34. Hirsch IB. N Engl J Med. 2005;352:174-83. DM tipo 1 TRATAMENTO Farmacocinética das insulinas: Rápida (Regular) Ultra-Rápida (Lispro/Aspart/Glulisina) Aplicar 30 min antes das refeições; Mais fisiológica; Controle das glicemias pósprandiais; Aplicar logo antes/após refeições; Mais hipoglicemia. Melhor controle das glicemias pós-prandiais; Menos hipoglicemia. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Cypryk K, et al. Drugs. 2007;67(3):407-34. Hirsch IB. N Engl J Med. 2005;352:174-83. DM tipo 1 TRATAMENTO Farmacocinética das insulinas: Intermediária (NPH / Lenta) Lenta (Glargina/Detemir) Ausência de picos; Presença de pico; Mais fisiológica; Menos hipoglicemia (noturna); Mais hipoglicemia; Glargina: DU e afinidade pelo receptor de IGF-1 (6-8 X); Detemir: + barata; ↓ ganho de peso; 2x/d. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Lepore G, et al. Diabetes Care. 2003;26(4):1321-2. / - Lepore M, et al. Diabetes. 2000;49(12):2142-8. - Robertson KJ, et al. Diabet Med. 2007;24:27-34. / - Pieber TR, et al. Diabetes Care. 2005;28(5):1107-12. DM tipo 1 TRATAMENTO Tipos de insulinas e análogos: Lenta -> Tipo Início Pico Duração Via Indicação Glargina 2 – 4h - 20 – 30 h SC Basal 4 - 6h - 12 – 20 h SC Basal NPH 2 – 4h 4 – 8h 12 – 16 h SC Interprandial Regular 30 min-1h 1 – 2h 4-6h SC / IM / EV Pós-prandial e hiperglicemias (bolus) Lispro 15 min 1 – 2h 3–4h SC / IM / EV Pós-prandial 15 min 1 – 2h 3–4h SC / IM / EV Pós-prandial 5-15min 0,5 -1,5h 4-6h SC / IM / EV Pós-prandial (LANTUS) Detemir (LEVEMIR) Intermediária -> Rápida -> (HUMALOG) Ultra-> rápida Aspart (NOVORAPID) Glusina (APIDRA) ________________________________________________________________________________________________________________________ - Gabbay MAL. Avanços da insulinoterapia no DM tipo 1. In: Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009. DM tipo 1 TRATAMENTO ________________________________________________________________________________________________________________________ DM tipo 1 DCCT: convencional X intensivo Retinopatia HbA1c 1441 pacientes Neuropatia Nefropatia ________________________________________________________________________________________________________________________ - The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-986 DM tipo 1 DCCT / EDIC: convencional X intensivo 9% 7,94% 7,2% 7,98% Terapia intensiva: RR 0,64 de complicações micro e macroangiopáticas; Memória metabólica. ________________________________________________________________________________________________________________________ - DCCT/EDIC Study Group. N Engl J Med. 2005;353:2643-53. DM tipo 1 TRATAMENTO - insulinoterapia CONVENCIONAL INTENSIVO Uma aplicação diária: - NPH ou Glargina; Duas aplicações diárias: - NPH/Regular antes do café; + - NPH/Regular antes do jantar. Reserva endógena; Período lua-de-mel. Múltiplas aplicações diárias (esquema basal-bolus): X - IRegular/ultra-rápida antes das refeições; + - NPH/Detemir 2x ou Glargina 1x/d; Infusão contínua subcutânea; Contra-indicações: DM instável, hipoglicemias, déficit visual. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Gabbay MAL. Avanços da insulinoterapia no DM tipo 1. In: Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009. DM tipo 1 TRATAMENTO Bomba de Infusão de insulina SC contínua: Indicações: -Pacientes em MDI com hipoglicemia recorrentes e assintomáticas, instabilidade glicêmica, fenômeno alvorecer, gestação, controle inadequado pós-transplante; Vantagens: - Melhor controle glicêmico; - Menos hipoglicemia; - Menor dose de insulina; - Menos ganho de peso; Desvantagens: - Mais CAD; - Risco de infecções; - Alto custo e complexidade do uso. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Gabbay MAL. Avanços da insulinoterapia no DM tipo 1. In: Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009. DM tipo 1 A infusão contínua de insulina em adultos e adolescentes com DM tipo 1 resultou em melhor controle da HbA1c, sem aumento da hipoglicemia. ________________________________________________________________________________________________________________________ DM tipo 1 TRATAMENTO Dose de insulina: Dose inicial: O,3 a 0,5U/Kg; Dose diária: 0,5 a 1U/kg → 0,4 a 0,6U/kg → 1,2 a 1,5U/kg; Fase de lua-de-mel; Correção: ↑: infeccção, puberdade, hipertireoidismo, S. Cushing, uso CD; ↓: IRn, Hipotireoidismo, Síndrome da má-absorção, Insuf adrenal; Esquema: 2/3 pela manhã = 2/3 NPH + 1/3 Rápida 1/3 à noite = ½ NPH + ½ Rápida. Glargina: iniciar com 10U → ↑ 2U a cada 48h; Troca de NPH → glargina/levemir = iniciar com 2/3 da dose de NPH. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Gabbay MAL. Avanços da insulinoterapia no DM tipo 1. In: Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009. DM tipo 1 TRATAMENTO Locais de aplicação de insulina: 2 1 4 3 ________________________________________________________________________________________________________________________ - Tratamento e acompanhamento do DM. Diretrizes da SBD, 2006. DM tipo 1 TRATAMENTO Efeitos colaterais da insulina: Hipoglicemia: omissão da refeição, erro na dose, exercício em excesso e álcool; Ganho de peso: ± 3 a 9%; Reações alérgicas: eritema, endurecimento, prurido, queimor, urticária, edema glote, choque anafilático; Reações cutâneas: lipodistrofia. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Shalet SM. Partial growth hormone deficiency in adults; should we be looking for it? Clinical Endocrinology 2010; 73: 432-35. DM tipo 1 TRATAMENTO Monitorização Glicêmica: Glicemias laboratoriais: GJ e GPP; ↑: anemia por carência de Fe, vitamina B12 ou folato; uremia, ↑ TGL, alcoolismo, salicilato, opiáceos. HbA1c: padrão ouro; reflete 2 a 3 meses; correlação com complicações; ↓: anemia hemolítica, hemorragias, excesso Vit C e E. Frutosamina: reflete 14 dias; gravidez; Automonitorização glicêmica: jejum, pré e pós-prandiais; ↑ custo; punções; Monitorização glicêmica contínua: sensor SC; glicose no interstício; Contagem de carboidratos. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Gabbay MAL. Avanços da insulinoterapia no DM tipo 1. In: Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009. DM tipo 1 TRATAMENTO Insulina Inalável (Exubera): Desenvolvimento em 15 anos; Insulina humana disponível em pó; Controle da glicemia pós-prandial; Quando comparada a insulina SC: Controle glicêmico similar; Menos hipoglicemia; Menor ganho de peso; Aprovada em 2006 pelo FDA e Anvisa; Retirada do mercado em 2007: baixa aceitação, ↓ VEF1 e ↑ risco CA pulmão. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Quattrin T, et al. Diabetes Care. 2004;27:2622-7. DM tipo 1 A incidência de câncer com glargina foi maior que o esperado em comparação com insulina humana. Os resultados foram baseados em dados observacionais de apoio em matéria de segurança em torno das propriedades mitogênicas da insulina glargina em pacientes diabéticos. Estudos prospectivos a longo prazo são necessários para melhor avaliar a segurança dos análogos da insulina, especialmente glargina. ________________________________________________________________________________________________________________________ DM tipo 1 RESULTADOS: Dos 299 artigos potencialmente relevantes identificados após uma pesquisa inicial, 20 estudos preencheram os critérios de seleção. Meta-análise de 20 estudos clínicos (n=1187 pacientes) encontraram uma pequena melhora na função da célula beta com imunoterapia [vs placebo, 0,37, intervalo de confiança de 95% (CI) 0,14-0,6], mas havia inconsistência nos resultados moderada entre os ensaios (I (2) 65%, 95% CI 39-77%). Análise de subgrupo, sugeriu um maior efeito da ciclosporina e agentes antiproliferativos sobre a função das células beta, quando utilizada para ≥ 6 meses (tamanho efeito combinado 0,77 vs -0,11, respectivamente, P= 0,002). CONCLUSÃO: A imunoterapia a longo prazo pode preservar a função das células beta em pacientes recém-diagnosticados com diabetes tipo 1. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Gandhi GY, et al. Clin Endocrinol, 2008. 69(2):244-52. DM tipo 1 Um curso de 4 doses de rituximab preserva parcialmente a função das células beta durante um período de 1 ano em pacientes com DM1. A descoberta de que linfócitos B contribuem para a patogênese do DM1 pode abrir um novo caminho para a exploração no tratamento de pacientes com esta condição. ________________________________________________________________________________________________________________________ DM tipo 1 OBJETIVO: Examinar o resultado do tratamento por 6 dias com o anticorpo humanizado-CD3, ChAglyCD3, em pacientes diabéticos tipo 1 de início recente após 48 meses. CONCLUSÃO: Seis dias de tratamento com ChAglyCD3 pode suprimir o aumento das necessidades de insulina no DM 1 de início recente em 48 meses, dependendo de sua idade e função das células beta residual inicial. Em pacientes mais jovens este efeito está associado à deterioração reduzida de variáveis metabólicas. Estas observações ajudam a definir os critérios de inclusão para os ensaios de prevenção. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Diabetologia 2010; 53: 614-23. DM tipo 1 OBJETIVO: Reunir dados preliminares sobre a viabilidade e a eficácia da terapia com etanercept para prolongar a produção endógena de insulina em pacientes pediátricos com diagnóstico recente de DM 1. CONCLUSÃO: Neste pequeno estudo piloto, o tratamento com etanercept de pacientes pediátricos recém diagnosticados com DM 1 resultou em menor HbA1c e aumento da produção da insulina endógena, sugerindo a preservação da função celular. Um estudo maior é necessário para continuar explorar segurança e eficácia ________________________________________________________________________________________________________________________ DM tipo 1 Terapia adjuvante exenatida reduz a hiperglicemia pós-prandial em adolescentes com DM tipo 1. Esta redução na excursão da glicose ocorre apesar da redução da dose de insulina. Sugerimos que a exenatida tem potencial terapêutico, como terapia adjuvante em pacientes com DM tipo 1. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Diabetes Care, 2010. DM tipo 1 TRATAMENTO - transplante Pâncreas + rim simultaneamente: DM1 ou insulinodependente com IRn dialítica ou na sua iminência; Pâncreas após rim: DM1 submetidos a Tx renal, com sucesso (>6 meses), com Clcr >55 a 60ml/min, com dificuldade no controle glicêmico, ou hipoglicemias assintomáticas; Isolado de pâncreas: DM1, ou insulinodependentes, com descompensações frequentes em hipo/hiperglicemias. Ou se houver problemas clínicos e emocionais com a terapia exógena de insulina (e Clcr > 70ml/min); lhotas: terapia experimental. Para DM1, hiperlábeis, ou com quadros de hipoglicemia assintomática. Células tronco. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Tratamento e acompanhamento do DM. Diretrizes da SBD, 2006. DM tipo 1 Conclusões: Terapia celular regenerativa de ilhotas pode oferecer um dia um melhor tratamento do diabetes e, potencialmente, uma cura. No entanto, as diversas abordagens estão em um estágio inicial de desenvolvimento pré-clínico e não deve ser oferecido aos pacientes até que demonstre ser segura, bem como mais eficaz que a terapêutica existente. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Halban PA, German MS, Kahn SE, Weir GC. J Clin Endocrinol Metab. 2010 March; 95(3): 1034–1043. DM tipo 1 OBJETIVO: Determinar os níveis de peptídeo-C após o transplante autólogo nãomieloablativo de células tronco hematopoiéticas em pacientes com DM 1 recémdiagnosticados durante um seguimento longo. RESULTADOS: Entre os 23, 10 interromperam uso de insulina; 10 não conseguiram abandonar o uso, mas reduziram a dose diária. Neste grupo, 2 pacientes recuperaram a independência de insulina após o tratamento com sitagliptina (↑ peptídeo-C). Em 3, a doença não regrediu. CONCLUSÃO: Após um seguimento médio de 29,8 meses após o transplante, os níveis de peptídeo C aumentaram significativamente e a maioria dos pacientes alcançaram independência da insulina, com bom controle glicêmico. ________________________________________________________________________________________________________________________ - JAMA. 2009; 301(15): 1573-1579. DM tipo 1 COMPLICAÇÕES AGUDAS: Cetoacidose diabética: hiperglicemia + cetonemia + acidemia; Hipoglicemia; CRÔNICAS: Retinopatia; Nefropatia → IRn; Neuropatia periférica → úlceras nos pés, amputações, Charcot; Neuropatia autonômica: GI, geniturinário, CV e disfunção sexual; ↑ risco de doença aterosclerótica, DCV, arterial periférica e cerebrovascular. ________________________________________________________________________________________________________________________ - Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 2010; 33 (1): S62-9. DM tipo 1 Insulina regular e glulisina são igualmente eficazes no tratamento agudo da CAD. Transição para glargina e glulisina na sequência da resolução da CAD resultou em semelhante controle glicêmico, mas em uma menor taxa de hipoglicemia do que a insulina NPH e regular. Assim, uma regime de bolus basal com insulina glargina e glulisina é mais seguro e deve ser preferido em relação à NPH e regular após a resolução da CAD. ________________________________________________________________________________________________________________________ DM tipo 1 Diabetes sem medo, controlar é o segredo! 14 novembro: dia mundial do Diabetes. ________________________________________________________________________________________________________________________ Lagoa Mundaú / AL OBRIGADA!
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