MARCADORES INFLAMATÓRIOS - NO DIABETES MELLITUS
O paciente com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tem um risco elevado de complicações
macrovasculares, em particular de doença arterial coronariana e de infarto agudo do
miocárdio (IAM). Estudos já demonstraram um risco de IAM duas e quatro vezes maior
em homens e mulheres diabéticos, respectivamente. Diabéticos sem coronariopatia
apresentaram o mesmo risco de eventos coronários que coronariopatas não-diabéticos,
o que sugere que o diabetes mellitus tipo 2, por si só, representa um fator de risco
cardiovascular.
No diabetes tipo 2, as principais alterações são a resistência insulínica e a deficiência
de secreção compensatória de insulina. A resistência à insulina é considerada um fator
de risco independente para doença cardiovascular, estando presente em mais de 80%
dos pacientes com DM2. A ação da insulina nas células-alvo é parcialmente bloqueada,
levando ao aumento da síntese dos triglicerídeos, à redução do HDL-colesterol e ao
aumento da fração LDL-colesterol aterogênica. Em nível renal, a ação moduladora da
insulina na excreção de uratos, potássio e sódio é alterada, com maior efeito poupador
de sódio, mantendo-se ou agravando-se a hipertensão arterial.
A resistência insulínica está associada a uma série de anormalidades metabólicas,
coletivamente chamadas de síndrome da resistência à insulina ou síndrome
metabólica. Muitas dessas anormalidades são consideradas fatores de risco
cardiovascular, podendo estar presentes em estágios precoces do desenvolvimento do
DM2. As anormalidades relacionadas são: hipertensão, dislipidemia, obesidade central,
hiperglicemia, hiperinsulinemia, disfunção endotelial, microal-buminúria e, mais
recentemente, inflamação e hipercoagulação (fibrinólise reduzida).
O tecido adiposo tem um papel importante na etiopatogenia do diabetes tipo 2 e em
outras formas de resistência insulínica, pelo fato de ser uma glândula endócrina, com
produção de diversos hormônios, como leptina, resistina e adiponectina e, também,
pela produção de citocinas, como IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-alfa.
Evidências crescentes sustentam a hipótese de que a inflamação desempenhe um
papel no desenvolvimento e na progressão da aterosclerose, havendo um aumento dos
marcadores de inflamação anos antes de ocorrer um episódio coronariano. A proteína
C reativa, PCR, é uma proteína de fase aguda, produzida principalmente no fígado. O
tecido adiposo secreta IL-6, a qual regula a produção da PCR, podendo induzir a
inflamação sistêmica crônica em pessoas com excesso de gordura corporal. Estudos de
Clamp em pessoas normais mostraram que a insulina exerce efeitos seletivos na
síntese de proteínas hepáticas, e a resistência a esses efeitos levaria à síntese
aumentada de proteínas de fase aguda, como o fibrinogênio e a PCR.
A PCR tem sido considerada um potente estimulador da produção de fator tecidual por
macrófagos, ativadora do sistema de complemento, moduladora da ativação
plaquetária, além de se ligar a lipoproteínas, tais como LDL e VLDL, induzindo a
agregação destas.
O PAI-1 (inibidor tipo 1 do ativador do plasminogênio) é o inibidor primário da
fibrinólise, apresentando níveis elevados em pacientes resistentes à insulina. O
comprometimento da função fibrinolítica está relacionado com a gravidade da doença
vascular e constitui um fator de risco para o infarto do miocárdio. Foi relatado
aumento dos níveis de PAI-1 durante a progressão da tolerância normal à glicose até o
DM2.
Vários estudos epidemiológicos prospectivos avaliaram o papel dos marcadores
inflamatórios, PCR, IL-6 e fibrinogênio, no desenvolvimento do diabetes mellitus tipo
2. No Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS), inicialmente, foi avaliada a
relação da PCR, do fibrinogênio e da contagem de leucócitos com componentes da
síndrome de resistência insulínica em população não-diabética, sem doença arterial
coronariana. Correlações mais fortes foram encontradas entre a PCR e medidas de
gordura corporal, diminuição da sensibilidade à insulina e insulina e pró-insulina de
jejum. Houve um aumento linear dos níveis de PCR com o aumento do número de
desordens metabólicas. Posteriormente, nesse mesmo estudo, foram analisados os
níveis de PCR, fibrinogênio e PAI-1 em pacientes que desenvolveram diabetes em cinco
anos de acompanhamento. Tais pacientes apresentavam valores basais
significativamente mais elevados de fibrinogênio e, principalmente, PCR e PAI-1,
quando comparados aos que não desenvolveram diabetes. Ao contrário do PAI-1, a
associação de PCR e fibrinogênio foi significativamente atenuada após o ajuste de
outras variáveis, como gordura corporal e sensibilidade à insulina, demonstrando que
os níveis de PAI-1 predizem diabetes tipo 2 independentemente de outros fatores de
risco conhecidos para diabetes.
No Women’s Health Study, após acompanhamento de 27.628 mulheres durante quatro
anos, 188 desenvolveram diabetes mellitus. Nestas, os níveis basais de IL-6 e PCR
foram significativamente mais elevados quando comparados aos controles. Associações
positivas persistiram após o ajuste para índice de massa corpórea, história familiar de
diabetes, fumo, exercício, uso de álcool e terapia de reposição hormonal. Os riscos
relativos para os mais altos versus os mais baixos quartis dos marcadores foram 2,3
para IL-6 (p = 0,07) e 4,2 para PCR (p = 0,001).
The Cardiovascular Health Study, estudo prospectivo de fatores de risco para doença
cardiovascular em adultos com idade igual ou superior a 65 anos, avaliou 5.888 pessoas
que tinham glicemia de jejum normal. Foram comparados os níveis basais de seis
marcadores inflamatórios naqueles que desenvolveram alterações glicêmicas durante o
acompanhamento de três a quatro anos com os participantes que mantiveram a
glicemia de jejum normal. Os marcadores foram: contagem de leucócitos e plaquetas,
albumina, fibrinogênio, PCR e fator VIII. Os pacientes que desenvolveram diabetes
apresentaram níveis basais mais elevados de PCR do que aqueles que se mantiveram
normoglicêmicos. Pacientes com níveis elevados de PCR tiveram 2,03 vezes mais
chance de desenvolver diabetes durante o acompanhamento. A comparação com os
outros marcadores não foi importante.
Portanto, vários estudos têm demonstrado que a inflamação crônica precede o
desenvolvimento do diabetes tipo 2. Valores elevados dos marcadores inflamatórios,
principalmente PCR, e também de PAI-1 podem ajudar a identificar uma população de
alto risco entre pessoas com tolerância normal à glicose, com o potencial de prevenir
doença aterosclerótica e diabetes tipo 2, causas principais de mortalidade e
morbidade prematuras.
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