Anais do VIII Seminário de Iniciação Científica e V Jornada de Pesquisa e Pós-Graduação
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIÁS
10 a 12 de novembro de 2010
Avaliação Citotóxica em três linhagens de células tumorais
das frações Obtidos da Casca do Caule de Salacia crassifolia
(MART. ex. Schult.) G. Dom. (Celastraceae)
Clayton Rodrigues de Oliveira1, Adriana Gomes Pereira1, 2, Letícia de Melo Viera1 ,2,
Rosa Silva Lima 2,3; Mirley Luciane dos Santos2,4 ,Antônio Carlos Severo Menezes5.
1. Bolsista PIBIC /UEG; 2. Colaboradores (as); 3. Mestranda em Ciências
Moleculares / UEG; 4.Curso de Ciências Biológicas, Unidade Universitária de
Ciências Exatas e Tecnológicas / UEG; 5. Orientador.
Universidade Estadual de Goiás, 75132-903, Brasil.
[email protected]; [email protected] ; [email protected];
[email protected].
Palavras-chave: Salacia crassifolia, MDA-MB-435 (melanoma), HCT-8 (cólon-humano) e SF295 (sistema nervoso central)
1
INTRODUÇÃO
1.1. A Família Celastraceae
Encontradas principalmente em regiões tropicais, as plantas da família
Celastraceae estão representadas em 98 gêneros e aproximadamente e 1264
espécies (FONSECA, 2007). São representadas em seus habitats naturais como
árvores, arbustos, trepadeiras e cipós (LIÃO, 1997). Atualmente, plantas da família
da
Hippocrateaceae
vêem
sendo
classificadas
como
plantas
da
família
Celastraceae, devido à ocorrência de substâncias químicas comuns entre as duas
espécies, além da filogenia revelarem
de Hippocrateaceae em Celastraceae
tornarem um grupo parafilético(LIÃO, 1997; SOUSA e LORENZI, p. 279, 2005).
Além disso, são conhecidas como “Bacupari”, “Bacupari-do-Cerrado”, “Saputá”,
“Seputá” e outros nomes populares (RODRIGUES, 2006). No Brasil, os gêneros
mais
representativos
da
família
Celastraceae
são:
Maytenus
e
Salacia,
respectivamente (LIÃO, 1994).
Segundo Simmons (et al., 2001 apud SOUSA e LORENZI, p. 279, 2005)
um dos gêneros mais representativos da família, Maytenus, não formam um grupo
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monofiléticos, desta forma precisaria ser recircunscrito. No entanto, o gênero Goupia
em Celastraceae, não encontrou sustentação nos trabalhos de filogenia, com isto o
gênero tem sido tratado como uma família a parte, Goupiaceae. Muita atenção tem
sido dada às espécies desta família, devido ao seu amplo leque de atividades
biológicas
que
vem
sendo
descritos
na
literatura
como:
antireumáticas,
antibacterianas, antitumorais (no tratamento de câncer de pele), ações curativas de
feridas
de
pele,
ações
antiulcerogênicas,
antiinflamatórias,
cicatrizantes,,
imunossupressoras, antimicrobianas, antimalariais, tripanomicidas, no tratamento de
diabéticos e outras (LIÃO, 1997; FONSECA, 2007; RODRIGUES, 2006).
1.2
O Gênero Salacia
O gênero da Salacia está formado por aproximadamente 200 espécies.
Com baixo percentual, apenas 15,5% das espécies do gênero foram estudas, o que
corresponde a 31 espécies, considerando que muitos desses estudos precisariam
de uma nova abordagem (LIÃO, 1997).
Estudos fitoquímicos das diversas espécies de Salacia resultaram no
isolamento de triterpenos (fridelanos, maiteninos, oleananos, ursanos e lupanos),
flavonóides,
esteróides,
alcalóides
(sesquiterpênicos,
macrocíclicos
ou
maitansinóides), e outras substâncias, além dos triterpenos quinonametídios os mais
representativos, os quais são considerados marcadores quimiotaxonômicos em
Salacia (LIÃO, 1997; RODRIGUES, 2006; FONSECA, 2007).
Segundo Oe e Ozaki (2008), estudos com Kothala-himbutu (Salacia
reticulata) têm recebido muita atenção no tratamento de diabetes, por apresentar
atividade inibidora em α-glicosidase, uma enzima especifica no tratamento antidiabete.
No entanto, na literatura não há relatos de estudos fitoquímicos e
atividades farmacológicas de Salacia crassifolia, conhecida popularmente como
“Bacupari-do-Cerrado”. Na medicina popular, S. crassifolia é utilizada no tratamento
de problemas renais, tosse crônica, dores de cabeça, cicatrizantes, ulcerogênicas e
na terapia da malaria.
Esta planta foi selecionada para estudo, tendo por base os argumentos
até então apresentados, bem como pela grande disponibilidade nos cerrados
brasileiros.
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Além disso, a facilidade de coleta foi um fator determinante, visto que esta
espécie foi coletada dentro dos limites do Campus Henrique Santillo da Universidade
Estadual de Goiás.
1.3
Câncer: definições e estatísticas
Uma das doenças que causam maior medo a sociedade é o câncer, o
qual apresenta um elevado nível de mortalidade e dor. Do latim, a palavra câncer
significa “caranguejo”, tal qual é empregada de maneira análoga ao crescimento
infiltrante e similar às pernas do crustáceo quando introduzida na lama ou areia, que
causa grande dificuldade de sua remoção (ALMEIDA et al., 2005).
Hoje o termo neoplasia, ou mais especificamente aos tumores malignos, é
apresentado como definição de câncer, este apresenta um crescimento caótico de
células transformadas. As células cancerosas passam a substituir as células
normais, promovendo insuficiências das funções dos tecidos, já que essas células
cancerosas são menos especializadas em suas funções do que as células normais
(ALMEIDA et al., 2005).
Segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA), em 2005, o câncer foi
responsável por 13% das mortes ocorridas no mundo, este percentual representa 7,
6 milhões, de um total de 58 milhões de mortes incididas no mundo. Cânceres como:
pulmão (1,3 milhão); estômago (1 milhão); fígado (662 mil); cólon (655 mil); e, mama
(502 mil), foram os tipos mais freqüentes. Estima-se um valor na ordem de
15milhões de novos casos de câncer para o ano de 2020, dos quais 60% destes
novos casos ocorrerão em países desenvolvidos. Sabe-se que, um terço destes
novos casos de cânceres que ocorrem anualmente no mundo poderiam ser
prevenidos.
1.4
Câncer: Classificação
O câncer é classificado pelo tipo de célula normal que o originou, e não
pelo tipo de tecidos que ele disseminou isto é conhecido como classificação primária
do câncer, além da velocidade de multiplicação das células e capacidade de invasão
de tecidos e órgãos (BRASIL, 2009). Quase todos os tipos de classificações
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primárias do câncer, podem ser colocados em um único grupo, onde o “sufixo –
oma” significa tumor.
Os principais tipos de câncer podem ser classificados em:
a) Carcinomas: originam-se a partir de células que revestem o corpo,
incluindo um extenso grupo de revestimentos internos (endodermais), tais como os
da boca, brônquios, garganta, intestino, esôfago, bexiga, estômago, útero e ovários,
e também aquelas que compreendem a pele (ectodermais), além daqueles de
revestimentos dos ductos mamários, pâncreas e próstata, são os tipos de câncer
mais comuns (MURAD e KATZ, 1996).
b) Sarcomas: desenvolvem-se nos tecidos de suporte, tais como ossos,
tecido gorduroso, músculos e tecidos de fibroso de reforço, localizados na maior
parte do corpo (ALMEIDA et al., 2005).
c) Linfomas: estes tipos de células são encontrados em todo organismo,
especificamente em glândulas linfáticas e no sangue, conhecidas como linfócitos. No
alcance em que os tipos de células do linfoma são afetados, estas são divididas em
Hodgkin e não – Hodgkin (ALMEIDA et al., 2005).
d) Leucemia: este tipo de câncer desenvolve-se a partir de células da
medula óssea, que produzem as células brancas. Um elevado nível na concentração
de glóbulos brancos (cerca de 7,5.103/mm3 para 105–106/mm3) (MACHADO,
2000),provocando danos no funcionamento adequado das células, além de
reduzirem o espaço da medula óssea para a promoção de novas células.
e) Mielomas: a malignidade nas células plasmáticas da medula óssea
que produzem os anticorpos. Dividindo-se rapidamente, estes tipos de células
possuem tendência de serem muito agressivas e incontroláveis, ocasionando a
formação de tumores, são características de neoplasias malignas (BRASIL, 2009).
f) Tumores das células germinativas: originam-se nas células
provenientes dos testículos e/ou ovários, as quais são responsáveis pela produção
de óvulos e espermas (ALMEIDA et al., 2005).
g) Melanomas: desenvolvem-se nos melanócitos, células da pele que
são responsáveis pelos pigmentos (ALMEIDA et al., 2005).
h) Gliomas: desenvolve-se em células do tecido de suporte cerebral ou
da medula espinhal, porém dificilmente ocorre metástase (ALMEIDA et al., 2005).
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i) Neuroblastomas: tumores geralmente pediátricos (8 milhões de
crianças até 15 anos de idade por ano; 80% dos casos com até 4 anos de idade)
derivados de células malignas embrionárias provenientes de células neuronais
primordiais, desde gânglios páticos até medula adrenal e outros pontos (SPENCE e
JONHSTON, 1996).
1.5
Tipos de tratamento contra o câncer
De acordo com o tipo e a gravidade do câncer, é que determina como a
doença será tratada. Os principais tipos de tratamento para o câncer consistem na,
radioterapia e a quimioterapia, ou ainda na combinação destas técnicas (SOUZA,
2004).
A técnica cirúrgica pode levar a remoção de tumores com eficácia, desde
que não ocorra metástase, como no caso da leucemia em que costuma ser
necessário o uso de outros tipos de terapias, incluindo o transplante de medula
(MURAD e KATZ, 1996).
A radioterapia é usada comumente em conjunto com a cirurgia, para
obter- se uma maior eficácia do tratamento (MURAD e KATZ, 1996). É um
tratamento no qual se utilizam radiações para destruir um tumor ou impedir que suas
células aumentem. No período em que o paciente está em contato com a radiação
ele não sente nada e estas radiações não podem ser vistas. A radioterapia também
pode ser usada em combinação com a quimioterapia ou outros recursos usados no
tratamento dos tumores (BRASIL, 2009).
A quimioterapia, ao contrário da cirurgia e da radioterapia, é empregada
em tratamento sistêmico, ou melhor, que atua em todo corpo, à base de fármacos
que impedem a reprodução celular e, conseqüentemente, levam as células malignas
à morte. O manuseio destes fármacos pode ser empregado isoladamente
(monoquimioterapia) ou combinados (poliquimioterapia), sendo que a última
apresenta resultado mais eficaz ao conseguir maiores resposta a, diminuindo o risco
de resistência aos fármacos e conseguindo atingir as células em diferentes fases do
seu ciclo (SOUZA, 2004).
O objetivo primário da quimioterapia é erradicar as células neoplásicas e
manter as células normais. No entanto, grande parte dos agentes quimioterápicos
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não atua especificamente, afetando células malignas quanto normais, ou melhor,
células de crescimento rápido, tais como as gastrointestinais, capilares e as do
sistema imunológico (ALMEIDA et al., 2005).
Várias substâncias citotóxicas mais potentes operam em etapas
especificas do ciclo celular, consequentemente atuam apenas contra células em
processo de reprodução. Atualmente, as neoplasias malignas humanas que são
suscetíveis a esta técnica quimioterápica frequentemente são curadas, para isso, as
células devem apresentar uma elevada porcentagem em seu processo de divisão
(OLIVEIRA e ALVES, 2002).
Para obter êxito no tratamento quimioterápico, um fato relevante é o
diagnóstico precoce do tumor, entre 109 e 1012 células tumorais, ou seja, tumor
com tamanho menor que 1 cm (SPENCE e JONHSTON, 1996).
Existem outras técnicas para o tratamento de cânceres como a de
fotorradiação, a qual permite a localização e a destruição com maior seletividade a
da emissão de radiação especifica com fluorescência (λ de 620-640 nm) pelo uso de
fibras óticas (MACHADO, 2000). E a imunoterapia, que atualmente é usada para o
estímulo das próprias defesas do corpo, mas apesar de promissora, a imunoterapia
é uma técnica adjuvante, pois é empregada especificamente para destruir as células
cancerosas residuais após a intervenção cirúrgica ou outro tratamento (ALMEIDA et
al., 2005).
2
2.1
MATERIAIS E MÉTODOS
Coleta do Material Botânico
As cascas do caule da planta S. crassifolia (Celastraceae) foram
coletadas no Campus da Universidade Estadual de Goiás (UEG), em Anápolis,
Goiás, Brasil, no mês de janeiro de 2008, em período matutino. A identificação do
material vegetal foi feita pela professora Dra. Mirley Luciene dos Santos, e as
exsicatas foram depositadas no herbário do departamento de Ciências Biológicas da
UEG com número de registro equivalente a 5910.
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2.2
Obtenção das Frações
Após a coleta do material vegetal, o mesmo foi colocado à estufa com
circulação de ar a 45oC (MA035 – Marconi), em seguida pulverizado em moinho de
facas (Modelo MA-580) e colocado em erlenmeyer de 2 Litros, posteriormente foi
extraído com metanol exaustivamente, exposto na Figura 1 abaixo.
Figura 1: Esquema para obtenção do extrato bruto metanólico.
Fonte: OLIVEIRA, C. R.. UEG, 2008. Produção do próprio autor
O solvente orgânico foi evaporado à pressão reduzida em um evaporador
rotativo resultando em um resíduo, denominado extrato bruto metanólico. O extrato
bruto metanólico foi ressuspendido em metanol: água (1:3), e particionado com
solventes por ordem de polaridade: hexano, diclorometano e acetato de etila. Então,
obtiveram-se as frações: hexânica (SCCcM-H), diclorometânica (SCCcM-D),
acetatode etila (SCCcM-A) e hidroalcoólica (SCCcM-W), conforme indica a Figura 2:
Extração exaustiva com MeOH
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Fracionamento líquido-líquido
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casca do caule
2143,74 g
Extrato
Bruto
Metananólico
(SCCcM) 390,0 g
Resíduo
Fração hexânica
(SCCcMH)
4,65g
Fração
diclorometano
(SCCcMD) 0,41 g
Fração Acetato de
Etila (SCCcMA)
26,84 g
Fração
Hidroalcoólica
(SCCcMW)
256,15 g
Figura 2: Obtenção das Frações a partir da casca do caule de S. crassifolia.
Fonte: OLIVEIRA, C. R.. UEG, 2008. Produção do próprio autor.
2.3
Teste de Verificação de Alcalóides
Foi realizado teste para a verificação da possível presença de alcalóides
nas frações obtidas da casca do caule de S. crassifolia, através de cromatografia em
camada delgada (CCD), utilizando como fase móvel diclorometano:metanol
(5%)para as frações SCCcM-H, SCCcM-D e SCCcM-A, e diclorometano:metanol
(10%)para a fração SCCcM-W, e como revelador o reagente Dragendorff.
2.4
Linhagem de Células Tumorais
As linhagens de células utilizadas no experimento foram cedidas pelo
Instituto
Nacional
do
Câncer
(USA),
correspondentes
as
seguintes
células:melanoma (MDA-MB-435), cólon – humano (HCT-8) e sistema nervoso
central (SF-295).
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2.5 Preparação das Frações Vegetais e das Células para Teste de
Citotoxicidade in vitro
As frações SCCcM-H, SCCcM-D, SCCcM-A e SCCcM-W, foram diluídas
em dimetilsulfóxido (DMSO) na concentração estoque de 5mg/mL.
As células foram cultivadas em meio de RPMI 1640, suplementos com
10% de soro fetal bovino e 1% de antibióticos, mantidas em estufa a 37°C e
atmosfera contendo 5% de CO2.
2.6
Ensaio da Citotoxicidade in vitro
Os ensaios de Citotoxicidade foram realizados no Laboratório de
Oncologia Experimental da Universidade Federal do Ceará com as frações de S.
crassifolia. Os ensaios foram baseados em uma analise colorimétrica na conversão
do sal 3-(4,5-dimetil-2-tiazol)-2,5-difenil-2-H-brometo de tetrazolium (MTT) em azul
de formazam, a partir de enzimas mitocondriais presentes somente nas células
metabolicamente ativas. Este método foi descrito primeiramente por Mosman (1983)
e modificado por Alley (1996).
As células foram plaqueadas na concentração de 0,1 x 10 6 céls./100μL,
para células aderidas. As frações SCCcM-H, SCCcM-D, SCCcM-A e SCCcM-W
utilizadas no teste foram acrescidas em concentrações de 5μg/mL, em dose única.
Em seguida, foram incubadas por 72 horas em estufa a 5% de CO 2 a 37°C. Antes do
término do período de incubação, as placas foram centrifugadas e o sobre nadante
foi removido. Em seguida, foram adicionados 200μL da solução de MTT (sal de
tetrazolium), e as placas foram incubadas por 3 horas. A absorbância foi lida após
dissolução do precipitado com DMSO em espectrofotômetro de placa de 550nm.
2.7
Análise Estatística
Nos experimentos de MTT, os resultados foram analisados segundo suas
médias e respectivos desvios-padrão no programa Graph Pad Prism. Cada amostra
foi analisada a partir de dois experimentos realizados em duplicata. As frações são
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selecionadas de acordo com o percentual de inibição do crescimento tumoral maior
que 90% nas linhagens de celulares utilizadas em MTT.
3
RESULTADO E DISCUSSÃO
Alguns constituintes químicos são oriundos de metabólitos secundários,
metabólitos os quais podem ser provenientes do reino vegetal. A família
Celastraceae é apontada como fonte rica de triterpenos e alcalóides. No teste para
verificação de alcalóides, com o reagente de Dragendorff, ficou evidenciado a
presença destes constituintes químicos nas frações hexânica (SCCcM-H), acetato
de etila (SCCcM-A) e hidroalcoólica (SCCcM-W) obtidos da casca do caule de S.
crassifolia. Perante estes resultados, podem-se destacar os elevados níveis de
citotoxicidade apresentados nas frações hexânica (SCCcM-H) e acetato de etila
(SCCcM-A), podendo ser explicados por meio da presença destes metabólitos.
As frações obtidas da casca do caule de S. crassifolia tiveram suas
citotoxicidades testadas frente às linhagens MDA-MB-435 (melanoma), HCT-8
(cólon- humano) e SF-295 (sistema nervoso central) em concentração única de
5μg/mL.
As atividades citotóxicas das frações SCCcM-H, SCCcM-D, SCCcM-A e
SCCcM-W frente à linhagem MDA-MB-435 (melanoma) estão ilustradas no gráfico
na Figura 3 com suas respectivas porcentagens de inibição celular e desvio padrão
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Figura 3: Percentual de citotoxicidade in vitro das frações frente à célula tumoral MDA-MB435.
Fonte: OLIVEIRA, C. R.. UEG, 2008. Produção do próprio autor.
As atividades citotóxicas das frações obtidas da casca do caule de
S.crassifolia e que estão ilustradas no gráfico na Figura 7 destacam-se por seus
percentuais de inibição do crescimento tumoral maior que 90% frente à célula
MDAMB-435 (melanoma) utilizada em MTT. Com isso, a fração de SCCcMH(101,22%) demonstrou potencial citotóxico relevante, que corresponde a inibição
no crescimento celular. As frações SCCcM-A (81,46%) e SCCcM-D (20,75%) não
demonstraram potenciais citotóxicos relevantes, devido as considerações feitas
anteriormente, consequentemente, a fração SCCcM-W (-3,23% de inibição) ao
contrário, levou a proliferação celular.
Já Figura 4 ilustra o percentual de citotoxicidade e desvio padrão dessas
frações frente à linhagem HCT-8 (cólon humano).
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Figura 4: Percentual de citotoxicidade in vitro das frações frente à célula tumoral HCT-8.
Fonte: OLIVEIRA, C. R.. UEG, 2008. Produção do próprio autor.
As atividades citotóxicas das frações obtidas da casca do caule de
S.crassifolia e que estão ilustradas no gráfico da Figura 4 destacam-se por seus
percentuais de inibição do crescimento tumoral maior que 90% frente à célula HCT8(cólon - humano) em MTT. Com isso, as frações de SCCcM-H (95,45%) e SCCcMA(95,96%) demonstraram potenciais citotóxicos relevantes, que correspondem a
inibição no crescimento celular. As frações de SCCcM-D (56,37%) e SCCcMW(3,85%) não demonstraram potenciais citotóxicos satisfatórios, devido às
considerações feitas anteriormente.
A Figura 5 ilustra o percentual de citotoxicidade e desvio padrão dessas
frações frente à linhagem SF-295 (sistema nervoso central).
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Figura 5: Percentual de citotoxicidade in vitro das frações frente à célula tumoral SF-295.
Fonte: OLIVEIRA, C. R.. UEG, 2008. Produção do próprio autor
A fração de SCCcM-H (95,54%) demonstrou potencial citotóxico
relevante, que corresponde à inibição no crescimento celular. As frações de SCCcMA (75,95%), SCCcM-D (21,83%) e SCCcM-W (1,54%) não demonstraram potenciais
citotóxicos relevantes, devido às considerações feitas anteriormente.
Por meio dos testes de Citotoxicidade realizados in vitro, o qual faz parte
de um screening inicial para determinar o possível potencial antitumoral, além dos
registros dos conhecimentos da medicina do senso comum, observou-se resultados
expressivos de atividade citotóxica para as frações hexânica (SCCcM-H) e acetato
de etila (SCCcM-A) frente ao modelo utilizado.
O valor que deve ser dado ao screening (triagem) de frações vegetais
quanto às atividades biológicas, deve ser valorizado pelos pesquisadores de áreas
como a Biologia, a Farmácia e Química, caracterizadas como Trabalhos
Multidisciplinares como este. Estes trabalhos multidisciplinares possibilitam a
escolha de melhores métodos a serem utilizados na busca de novos compostos com
atividade biológica derivados de plantas, que em trabalhos póstumos possam
promover o isolamento e a identificação química.
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4
CONCLUSÕES
A partir dos resultados conseguidos pode-se concluir que:
- As frações de SCCcM-H e SCCcM-A foram as que demonstraram ter
maior atividade citotóxica frente ao modelo experimental utilizado;
- As frações de SCCcM-H e SCCcM-A foram as que apresentaram
atividade citotóxica superior a 90% frente à linhagem HCT-8 (cólon –
humano) em concentração única de 5μg/mL;
- A fração SCCcM-H foi a que apresentou atividade citotóxica superior a
90% frente às linhagens MDA-MB-435 (melanoma), HCT-8 (cólon humano) e SF-295 (sistema nervoso central) em concentração única de
5μg/mL;
- A fração SCCcM-D não apresentou atividade citotóxica relevante frente
às linhagens de celulares;
- A fração SCCcM-W não apresentou atividade citotóxica frente às
linhagens de celulares. Ao contrário, frente à linhagem MDA-MB-435
levou à proliferação celular.
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